Immundysreguleringssyndrom, polyendokrinopatier, enteropatier (IPEX)

Immunodysregulering, polyendokrinopati og enteropati (X-bundet - IPEX) er en sjælden, alvorlig lidelse. Den blev først beskrevet for over 20 år siden i en stor familie, hvor kønsbundet arv blev identificeret.

Patogenese af X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati

Det er blevet vist, at IPEX udvikles som følge af forringet regulering af CD4+ cellefunktioner i form af øget T-celleaktivitet og cytokin-hyperproduktion. IPEX-modellen er "Scurfy"-mus (sf). Sygdommen hos dem er X-bundet og er karakteriseret ved hudlæsioner, udviklingsforsinkelse, progressiv anæmi, trombocytopeni, leukocytose, lymfadenopati, hypogonadisme, infektioner, diarré, tarmblødning, kakeksi og tidlig død. Immunologiske undersøgelser har afsløret øget CD4+ celleaktivitet, hyperproduktion af cytokiner (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y og TNF-a). I 2001 blev en mutation i f0xp3-genet påvist hos mus. Dette gen koder for scurfin-proteinet, som er involveret i reguleringen af gentranskription.

F0xp3-genet, der er ansvarligt for IPEX-udvikling, er kortlagt til Xp11.23-Xq13.3 nær WASP-genet. Det udtrykkes specifikt af CD4+CD25+ regulatoriske T-celler. Mutationer i dette gen er blevet identificeret hos patienter med IPEX.

Normalt gennemgår autoreaktive T- og B-celler hurtig eliminering under modning. Sammen med passive mekanismer for selvtolerance deltager regulatoriske CD4+ T-celler (T-celler) i denne proces og opretholder perifer selvtolerance ved at undertrykke aktiveringen og ekspansionen af autoreaktive T-lymfocytter. De fleste CD4+ T-celler udtrykker konstitutionelt CD25.

F0xp3-genet, der koder for scurfinproteinet, som hæmmer transkription, udtrykkes specifikt på CD25+ CD4+ T-celler i thymus og periferien. CD25+ CD4+ T-celler er en population af funktionelt modne lymfocytter, der genkender en bred vifte af "selv"- og "fremmede" antigener. Fraværet af T-celler i thymus fører til udvikling af autoimmune sygdomme. Det er blevet vist, at CD25+ CD4+ T-celler i perifert blod udtrykker f0xp3 og er i stand til at undertrykke aktiveringen og ekspansionen af andre T-celler. Aktivering af CD25-CD4+ T-celler gennem TCR-stimulering inducerer f0xp3-ekspression, og f0xp3+ CD25-CD4+ T-celler har den samme undertrykkende aktivitet som CD25+ CD4+ T-celler. CD25-Tr-celler kan blive til CD25+ ved antigenstimulering.

Symptomer på X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati

De vigtigste symptomer på X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati er endokrinopati, cøliaki-negativ enteropati, eksem, autoimmun hæmolytisk anæmi. Kliniske manifestationer udvikler sig normalt i den perinatale periode eller i de første levemåneder. Isolerede tilfælde af "sen debut" af IPEX (efter det første leveår og endda hos voksne) er blevet beskrevet.

Typisk er de første symptomer på X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati type 1-diabetes mellitus og enteropati, repræsenteret ved sekretorisk diarré eller ileus. Hos patienter med diabetes er det, på trods af brug af insulin, vanskeligt at opnå en tilstand af euglykæmi. Årsagen til diabetes ved IPEX er ødelæggelsen af øceller på grund af inflammation og ikke deres agenesi, som tidligere antaget. Diarré udvikler sig undertiden før starten af fodring og øges altid med fodring, hvilket ofte fører til umulighed af enteral ernæring. Brugen af en agliadin-diæt er i de fleste tilfælde ineffektiv. Diarré ledsages ofte af tarmblødning.

Andre kliniske symptomer på X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati, forekommer hovedsageligt hos patienter over tre år. Som nævnt ovenfor omfatter de eksem (eksfoliativ eller atopisk dermatitis), trombocytopeni, Coombs-positiv hæmolytisk anæmi, autoimmun neutropeni, lymfadenopati og hypothyroidisme. Hos patienter uden diabetes mellitus udvikles ofte polyarthritis, astma, colitis ulcerosa, membranøs glomerulonefropati og interstitiel nefritis, sarkoidose og perifer polyneuropati.

Infektiøse manifestationer (sepsis, herunder kateterassocieret sepsis, peritonitis, lungebetændelse, septisk arthritis) er ikke altid en komplikation ved immunsuppressiv behandling. De vigtigste patogener for infektioner er Enterococcus og Staphylococcus aureus. Årsagerne til øget modtagelighed for infektioner kan være immunforstyrrelser og/eller neutropeni. Tilstedeværelsen af enteropati og hudlæsioner bidrager til infektion.

Vækstforstyrrelser kan begynde før føtalt fødsel, og kakeksi er et almindeligt træk ved IPEX-syndrom. OCA udvikler sig af flere årsager: enteropati, dårligt kontrolleret diabetes mellitus, øget cytokinfrigivelse.

De mest almindelige dødsårsager hos patienter er blødning, sepsis, ukontrolleret diarré og komplikationer af diabetes. Dødelige udfald er ofte forbundet med vaccination, virusinfektioner og andre eksogene immunstimulerende effekter.

Laboratoriefund af X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati

CD4+/CD8+-forholdet i perifere blod-T-lymfocyt-subgrupper er normalt hos de fleste patienter. Antallet af HLA-DR+ og CD 25+ T-celler er forhøjet. Lymfocytternes proliferative respons på mitogener er let reduceret eller normalt. Stimulering af lymfocytter med mitogener in vitro fører til øget ekspression af IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 og nedsat ekspression af INF-y. Hos de fleste patienter er serumimmunoglobulinkoncentrationerne IgA, IgG og IgM normale, kun i isolerede tilfælde blev der påvist hypogammaglobulinæmi, nedsat produktion af specifikke antistoffer efter vaccination og nedsat proliferativ aktivitet af T-celler. IgE-koncentrationen er forhøjet. Eoinofili påvises ofte. Autoantistoffer findes hos de fleste patienter; disse er antistoffer mod bugspytkirteløceller, insulin, glutaminsyredecarboxylase (GAD), glat muskulatur, erytrocytter, tarmepitel, gliadin, nyreantigener, skjoldbruskkirtelhormoner og keratinocytter.

Histologisk undersøgelse afslører atrofi af tarmslimhinden, infiltration af lamina propria og submukøs lag af inflammatoriske celler. Inflammatorisk infiltration er til stede i mange organer. I bugspytkirtlen - inflammationsfokus og et fald i antallet eller fraværet af øceller; i leveren - kolestase og fedtdegeneration; i huden - infiltration af immunceller og ændringer karakteristiske for psoriasisdysplasi; i nyrerne - tubulointerstitiel nefritis, fokal tubulær aplasi, membranøs glomerulopati og granulære immunaflejringer i basalmembranerne i glomeruli og tubuli.

Behandling af X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati

Kronisk immunsuppressiv behandling, herunder cyclosporin A, tacrolimus, kortikosteroider, infliximab og rituximab, har en positiv effekt hos nogle patienter. Langvarig brug af tacrolimus er begrænset på grund af toksicitet. I de fleste tilfælde fortsætter sygdommen med at udvikle sig støt på trods af behandling.

Stamcelletransplantation er kun blevet udført på få patienter, og de tilgængelige resultater giver os ikke mulighed for at bedømme dens effektivitet ved IPEX syndrom.