Syndrom af immundysregulering, polyendocrinopati, enteropati (IPEX)

X-bundet immundysreguleringssygdom syndrom, malabsorption og poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy, og enteropati, X-Linked - IPEX) er en sjælden alvorlig sygdom. For første gang blev det beskrevet mere end 20 år siden i en stor familie, hvor kønsbunden arv blev afsløret.

Pathogenese af X-linked syndrom af immundysregulering, polyendocrinopati og enteropati

Det blev vist, IPEX udvikles som følge af dysregulering af CD4 + -celler fungerer som forøgelse af aktiviteten af T-celler og overproduktionen tsitokinon. IPEX-modellen er "Scurfy" -musen (sf). Sygdom i dem er X-bundet og er kendetegnet ved hudlæsioner, forsinket udvikling, progressiv anæmi, thrombocytopeni, leukocytose, lymfadenopati, hypogonadisme, infektioner, diarré, gastrointestinal blødning, kakeksi og tidlig død. Når immunologiske undersøgelser afslørede forøget aktivitet af CD4 + -celler, at overproduktion af cytokiner (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y og TNF-a). I 2001 blev musene af genet f0x3 detekteret i mus. Dette gen koder for et protein - scurfin, der er involveret i reguleringen af gentranskription.

F0xp3 genet ansvarlig for udviklingen af IPEX er kortlagt til Xp11.23-Xq13.3 nær WASP genet. Det udtrykkes specifikt af CD4 + CD25 + regulatoriske T-celler. Hos patienter med IPEX er mutationer af dette gen blevet identificeret.

Normalt gennemgår autoreaktive T- og B-celler rippeleliminering under modning. Sammen med passive selv-tolerance mekanismer er involveret i denne proces, regulatoriske CD4 + T-celler (Tn-celler), der understøtter den perifere selvtolerance undertrykker aktiveringen og udvidelse af autoreaktive T-lymfocytter. De fleste CD4 + Tr-celler formelt udtrykker CD25.

F0xp3 genet kodende for et scurfinprotein, der inhiberer transkription, udtrykkes specifikt på CD25 + CD4 + -celler i tymus og periferi. CD25 + CD4 + Tr-celler er en population af funktionelt modne lymfocytter, som genkender en bred vifte af "egne" og "fremmede" antigener. Fraværet af Tr i thymus fører til udvikling af autoimmune sygdomme. Det er vist, at CD25 + CD4 + perifert blod T-celler udtrykker f0xp3 og er i stand til at undertrykke aktiveringen og udvidelsen af andre T-celler. Aktivering af CD25-CD4 + T-celler gennem TCR-stimulering inducerer ekspression f0xp3, en f0xp3 + CD25- CD4 + T-celler har en samme-suppressive aktivitet som CD25 + CD4 + TrCD25-Tr-celler kan blive CD25 + efter stimulering med antigen.

Symptomer på X-linked syndrom af immundysregulering, polyendocrinopati og enteropati

De vigtigste symptomer på syndrom X-bundet immundysregulering og poliendokrinopatii er edokrinopatii enteropati cøliaki-negative enteropati, eksem, autoimmun hæmolytisk anæmi. Kliniske manifestationer udvikler som regel i perinatalperioden eller i de første måneder af livet. Enkeltstående tilfælde af "forsinkelse" af IPEX (efter det første år af livet og endda hos voksne) er beskrevet.

Typisk indeholdt de første symptomer på syndrom X-bundet immundysreguleringssygdom, poliendokrinopatii og malabsorption er diabetes type 1 og enteropati billede sekretorisk diarré eller ileus. Hos patienter med diabetes, på trods af insulin, er det svært at opnå euglykæmi. Årsagen til diabetes i IPEX er ødelæggelsen af ølceller på grund af betændelse, og ikke deres agenese som tidligere antaget. Diarré udvikler undertiden før foderstart, og øges altid mod fodringens baggrund, hvilket ofte fører til manglende evne til at anvende enteral ernæring. Anvendelsen af aglyadindiet er i de fleste tilfælde ineffektive. Diarré er ofte ledsaget af intestinal blødning.

Andre kliniske symptomer på X-linked syndrom af immundysregulering, polyendocrinopati og enteropati manifesteres primært hos patienter ældre end tre år. Som allerede angivet ovenfor, de omfatter eksem (atopisk dermatitis exfoliativ eller), trombocytopeni, Coombs-positive hæmolytisk anæmi, autoimmun neutropeni, lymfadenopati, hypothyroidisme. I patienter, der ikke lider af diabetes udvikler ofte arthritis, astma, colitis ulcerosa, membranoenaya glomerulonefropatiya og interstitiel nephritis, sarkoidoe, perifer polyneuropati.

Infektiøse manifestationer (sepsis, herunder kateterassocieret, peritonitis, lungebetændelse, septisk arthritis) er ikke altid en komplikation af immunosuppressiv terapi. De vigtigste patogener af infektioner er Enterococcus og Staphylococcus aureus. Årsagerne til øget tilbøjelighed til infektioner kan være immundysregulering og / eller neutropeni. Tilstedeværelsen af enteropati og hudlæsioner bidrager til infektion.

Vækstretardation kan begynde antatalt, og cachexia er et almindeligt symptom på IPEX syndrom. Oka udvikler sig på grund af flere årsager: enteropati, dårligt kontrolleret diabetes, øget frigivelse af cytokiner.

De mest almindelige årsager til døden hos patienter er blødning, sepsis, ukontrolleret diarré og komplikationer af diabetes. Fatal udfald er ofte forbundet med vaccination, virusinfektioner og andre eksogene immunostimulerende effekter.

Laboratorieindeks for X-linked syndrom af immundysregulering, polyendocrinopati og enteropati

Forholdet af CD4 + / CD8 + subpopulationer af T-lymfocytter i perifert blod fra normale i de fleste patienter. Mængden af HLA-DR + og CD25 + T-celler øges. Proliferativ respons af lymfocytter til mitogener er lidt reduceret eller normalt. Stimulering af lymfocytter ved mitogener in vitro fører til forøget ekspression af IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 og reduceret ekspression af INF-y. Hos de fleste patienter er koncentrationen af serum immunoglobulin IgA, IgG og IgM-normal, kun i sjældne tilfælde afslørede hypogammaglobulinæmi, nedsat produktion af specifikke antistoffer efter vaccination, og reducerede den proliferative aktivitet af T-celler. Koncentrationen af IgE øges. Eoeinofili registreres ofte. Autoantistoffer findes i de fleste patienter, dette antistof til ø-cellerne i pancreas, insulin dekarboksilzze glutaminsyre (glutaminsyre decarboxylase - GAD), glat muskulatur, erythrocytter, tarmepitelet, gliadin, antigener nyre, thyroid hormon, keratinocytter.

Histologisk undersøgelse afslører atrofi i tarmslimhinden, infiltrering af sin egen plade og submukosal lag med inflammatoriske celler. Inflammatorisk infiltration er til stede i mange organer. I bugspytkirtlen - foki for inflammation og et fald i antallet eller fraværet af ølceller; i leveren - kolestase og fedtdegeneration i huden - infiltrering af immunceller og ændrer karakteristisk for psoriasis dysplasi; i nyrerne - tubulointerstitial nefritis, fokal tubulær aplasi, membranøs glomerulopati og granulære immunforekomster i de basale membraner af glomeruli og tubuli.

Behandling af X-bundet syndrom af immundysregulering, polyendocrinopati og enteropati

Konstant immunsuppressiv terapi, herunder cyclosporin A, takrolimus, kortikosteroider, infliximab og rituximab, har en positiv virkning hos nogle patienter. Langvarig brug af tacrolimus er begrænset på grund af toksicitet. I de fleste tilfælde fortsætter sygdommen til stadighed stadigt, på trods af behandling.

Stamcelletransplantation er blevet udført hos kun få patienter, og de tilgængelige resultater tillader ikke at bedømme dets effektivitet i IREH syndromet.