Medfødte neutropenier

Neutropeni defineres som et fald i antallet af cirkulerende neutrofiler i perifert blod til under 1500/mcl (hos børn i alderen 2 uger til 1 år er den nedre grænse for normen 1000/mcl). Et fald i neutrofiler til under 1000/mcl betragtes som mild neutropeni, 500-1.000/ml - moderat, under 500 - svær neutropeni (agranulocytose).

Der skelnes mellem medfødt og erhvervet neutropeni.

De vigtigste former for medfødt neutropeni omfatter to sjældne sygdomme forbundet med en primær defekt i neutrofilproduktionen - svær medfødt neutropeni (SCN) og cyklisk neutropeni (CN). Resultaterne af molekylærgenetiske undersøgelser i løbet af det seneste årti indikerer en fælles genetisk defekt, der ligger til grund for begge sygdomme.

Svær medfødt neutropeni

Patogenese

Svær medfødt neutropeni er et genetisk heterogent syndrom med et autosomalt dominant arvemønster. Repræsentanter for begge køn rammes med lige stor hyppighed. Den mest almindelige genetiske defekt hos patienter med svær neutrofil neutropeni er en mutation i ELA2-genet (lokaliseret på kromosom 19 p13.3), der koder for neutrofil elastase ELA-2. Mutationer i dette gen påvises også ved cyklisk neutropeni. Ved svær neutrofil neutropeni forekommer mutationer langs hele BLA2-genets længde. Molekylær screening af ELA2-genet hos patienter har afsløret omkring 30 forskellige mutationer. Neutrofil elastase, en xerinprotease, findes i neutrofilernes primære granuler og syntetiseres i promyelocytstadiet. Den nøjagtige rolle af dette enzym er fortsat uklar, men det antydes, at promyelocytter med mutant neutrofil elastase undergår accelereret apoptose i knoglemarven.

Derudover påvises der i sjældne tilfælde af SCN mutationer i GFII-generne (neutrofil elastase-aktiverende faktor) og 6-CSFR-generne, der koder for G-CSF-receptoren. Kostmann syndrom

Kostmann syndrom er en variant af SCN, der nedarves autosomal recessivt.

I 1956 var R. Kostmann en af de første til at beskrive et tilfælde af medfødt agranulocytose hos seks børn fra et blodsbeslægtet ægteskab i en svensk familie med sporbar autosomal recessiv arv af sygdommen. Hos alle patienter var neutropeni forbundet med en blokering af myelopoiese i promyelocytstadiet. I 1975 blev en beskrivelse af yderligere 10 tilfælde i Sverige offentliggjort. Til dato kendes kun én overlevende repræsentant for "Kostmann-familien", hvoraf yderligere 5 børn blev født efter 1975.

X-bundet neutropeni (XLN)

Adskillige tilfælde af X-bundet neutropeni er blevet beskrevet i litteraturen. To af disse patienter havde en mutation i WASP-genet, et gen der påvirkes hos patienter med Wiskott-Aldrich syndrom. Interessant nok har patienter med XLN, på trods af mutationer i det samme gen, ikke trombocytopeni eller andre træk ved Wiskott-Aldrich syndrom. Det antages, at mutationen i XLIM fører til permanent aktivering af WASP-proteinet. Imidlertid er patogenesen af neutropeni i sig selv ukendt.

Symptomer på X-bundet neutropeni

De første tegn på alvorlig medfødt neutropeni optræder i de første måneder af livet. I den nyfødte periode kan der observeres episoder med umotiveret feber, lokale foci af bakteriel infektion i huden, subkutant væv, forlænget heling af navlestrengen og purulent omphalitis. Lymfadenitis og hepatosplenomegali observeres. En typisk manifestation af sygdommen er tilbagevendende alvorlig ulcerøs stomatitis og gingivitis. Patienter lider af purulent otitis, alvorlige luftvejsinfektioner, tilbagevendende lungebetændelse, lungeabscesser, urinvejsinfektioner og mave-tarminfektioner. Uden tilstrækkelig behandling udvikles alvorlige septiske processer, sepsis, leverabscesser og peritonitis. Typiske patogener omfatter forskellige stammer af Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli og Clostridia. Ud over infektiøse manifestationer er væksthæmning og fysisk udvikling mulig.

Blodprøver fra de første levemåneder viser udtalt neutronepi, i de fleste tilfælde overstiger neutrofiltallet ikke 200/ml, selv i tilfælde af alvorlig infektion. Monocytose, forhøjet blodpladetal og mild anæmi observeres normalt. Det samlede leukocyttal er ofte normalt på grund af monocytose. Proteinogrammet viser hypergammaglobulinæmi, komplementniveauet er normalt i de fleste tilfælde. Antineutrofile antistoffer detekteres ikke. Ved undersøgelse af neutrofilernes fagocytiske funktion er superoxidmetabolismeindekserne tæt på normale, absorptions- og fordøjelseskapaciteten er ikke forringet. I modsætning til raske donorer udtrykker patienters neutrofiler CD64+ (FcyR1-receptor), ekspressionen af CD16+ FcyIII-receptoren er reduceret. Responsen på IL-8 er også reduceret.

Ved undersøgelse af knoglemarven på baggrund af myeloid hyperplasi detekteres et øget antal myeloblaster, en modningsafbrydelse på promyelocytniveau, eosinofili ses ofte. Cytogenetisk undersøgelse afslører en normal karyotype af knoglemarvsceller.

Alle patienter med svær neutropeni (SCN) har høj risiko for at udvikle myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi, men sammenhængen mellem disse komplikationer og G-CSF-behandling er fortsat uklar. Ifølge det franske register, som omfatter mere end 350 patienter med medfødt svær neutropeni, er transformationsraten til akut myeloid leukæmi cirka 2 % om året. I denne patientgruppe blev der ikke observeret nogen sammenhæng mellem malign transformation af sygdommen og alder, køn, behandlingsvarighed eller G-CSF-dosis.

Disse data indikerer behovet for kontinuerlig overvågning af patienter, herunder regelmæssig klinisk undersøgelse, overvågning af laboratorieparametre og myelogrammer mindst én gang om året.

Behandling af X-bundet neutropeni

Resultater af kliniske forsøg med glukokortikosteroider, androgener, lithiumpræparater og intravenøs immunoglobulin har vist deres ineffektivitet. Granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF)-præparater, der har været anvendt siden slutningen af 80'erne, har forbedret sygdomsforløbet betydeligt hos de fleste patienter. Den indledende daglige dosis er normalt 3-5 mcg/kg, derefter vælges en effektiv dosis og administrationshyppighed. I nogle tilfælde er en betydelig dosisøgning nødvendig, der når 100 mcg/kg pr. dag eller mere. Langtidsobservationer af patienter, der modtager G-CSF-behandling, viser, at de ikke oplever et fald i behandlingens effektivitet forbundet med dannelse af antistoffer eller knoglemarvsudtømning. Blandt bivirkningerne er den mest almindelige influenzalignende syndrom, hvor omkring 5% af patienterne udvikler mild eller moderat trombocytopeni. I nogle tilfælde er G-CSF-behandling dog ineffektiv. Sådanne tilfælde er en indikation for knoglemarvs- og perifer stamcelletransplantation.

En vigtig del af patientbehandlingen er tilstrækkelig antibakteriel behandling, der blandt andet ordineres profylaktisk.

Vejrudsigt

Sygdomsforløbet er alvorligt; uden tilstrækkelig behandling dør de fleste patienter i en ung alder, og dødeligheden når 70%.

Cyklisk neutropeni

Cyklisk neutropeni er også en sjælden sygdom og er karakteriseret ved et signifikant (mindre end 200/ml) fald i antallet af neutrofiler i det perifere blod, der forekommer med en periodicitet på omkring 3 uger. Hyppigheden i befolkningen er cirka 1-2 tilfælde pr. 1 million. Repræsentanter for begge køn rammes med lige stor hyppighed.

Patogenese af cyklisk neutropeni

Sygdommen forekommer sporadisk eller har et autosomalt dominant arvemønster. Som nævnt ovenfor er den baseret på en mutation af ELA2-genet. I sporadiske tilfælde af cyklisk neutropeni er mutationerne normalt lokaliseret i intron 4 af genet. Accelereret apoptose af neutrofilforløbere, mere udtalt ved svær neutropeni (SCN), er et almindeligt træk ved disse sygdomme.

Mange aspekter af patofysiologien af disse sygdomme forbliver uklare, især er der ingen præcis forklaring på neutropeniens cyklicitet. Det er muligt, at cyklicitet kan observeres i tilfælde af moderat acceleration af apoptose, hvor der ikke er tab af et betydeligt antal forstadier, som det observeres ved svær niacin (SCN). Således kan de forskellige fænotyper af sygdommene afhænge af specifikke mutationer, der bestemmer hastigheden af apoptose af myeloide forstadier.

Det er ikke helt klart, hvorfor transformation til AML kun forekommer ved svær medfødt neutropeni. Måske er der som reaktion på det betydelige tab af myelocytter i knoglemarven hos patienter med svær neutropeni (SCN) en mere intens frigivelse af stamceller, som er mere modtagelige for leukæmisk transformation.

Symptomer på cyklisk neutropeni

Sammenlignet med svær medfødt neutropeni har cyklisk neutropeni et mere gunstigt forløb. De første tegn på sygdommen optræder i løbet af det første leveår. Det kliniske billede er karakteriseret ved tilbagevendende bakterieinfektioner af forskellige lokalisationer med en vis periodicitet. Periodiciteten er fra 14 til 36 dage, hos 70% af patienterne - 21 dage. Episoder med neutropeni varer normalt fra 3 til 10 dage, hvorefter antallet af neutrofiler vender tilbage til normale eller subnormale værdier. Under neutropeni stiger antallet af monocytter. Infektiøse og inflammatoriske læsioner i huden, dybvævet, lymfadenitis og paraproctitis forekommer hos patienter med feber. Alvorlige ulcerøse læsioner i parodontiet, aftøs stomatitis, glossitis og gingivitis udvikler sig. Forskellige dele af luftvejene er også involveret, og otitis recidives. Blandt de ætiologisk signifikante er: pyogen flora, patogener af opportunistiske infektioner, svampe. Den største trussel mod livet er anaerob bakteriæmi forårsaget af Clostridium spp., som er årsagen til destruktiv enterokolitis og peritonitis.

Behandling af cyklisk neutropeni

De fleste tilfælde af cyklisk neutropeni reagerer på G-CSF-behandling, administreret i en dosis på 2-3 mcg/kg pr. dag, dagligt eller hver anden dag (hos nogle patienter - 2 gange om ugen). G-CSF-administration påvirker ikke sygdommens cyklicitet, men kan reducere varigheden af neutraliserende episoder og sværhedsgraden af neutropeni.

I modsætning til patienter med svær medfødt neutropeni blev der ikke observeret transformation af sygdommen til AML.

Ud over de beskrevne former for medfødt svær neutropeni er der et stort antal medfødte syndromer, hvoraf en af manifestationerne er neutropeni.

Udvalgte medfødte syndromer forbundet med neutropeni

Syndrom	Type arv	Gen	Klinisk billede
Giler IgM syndrom (HIGM1)	Højskole	Gr39	Kombineret immundefekt, neutropeni af varierende sværhedsgrad (cykliske former er kendte)
Retikulær DNA-genese		Ukendt	Kombineret immundefekt, neutropeni, anæmi
WHIM-syndrom	AR	CXCR4	Hypogammaglobupinæmi, neutropeni, vorter, tilbagevendende bakterieinfektioner
Chediak-Higashi syndrom	AR	LYST	Neutropeni, albinisme, kæmpe cytoplasmatiske granuler, lymfohistiocytisk infiltration, trombocytopagi, NK-celledysfunktion
Shwachman-Damond syndrom (Schwachmann - Diamant)	AR		Neutropeni, aplastisk anæmi, skeletabnormaliteter, væksthæmning, pankreasinsufficiens
Barth syndrom	Højskole	TAZ	Neutropeni, ofte cyklisk, kardiomyopati, ammoniaksyreuri
Cohen syndrom dysmorfi	AR	COH1	Neutropeni, mental retardering,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]