Meningitis

Meningitis er en betændelse i hjernens eller rygmarvens membraner. Sygdommen er ofte infektiøs og en af de mest almindelige infektionssygdomme i centralnervesystemet.

Udover membranerne kan hjernesubstansen også være involveret i processen (meningoencephalitis). Det fulde kliniske billede af meningitis kan udvikle sig hurtigt - inden for få timer eller dage (akut meningitis) eller over en længere periode (subakut eller kronisk meningitis).

Akut aseptisk meningitis-syndrom er en moderat alvorlig, selvlimiterende virusinfektion, der forårsager betændelse i hjernehinderne. Encephalitis er betændelse i hjernevæv, normalt ledsaget af nedsat bevidsthed, kognitiv svækkelse eller fokale neurologiske symptomer.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi af meningitis

Virus er de mest almindelige patogener for akut aseptisk meningitis. I store lande (USA) registreres 8-12 tusinde tilfælde årligt. Indførelsen af moderne diagnostiske systemer baseret på molekylære typningsmetoder har gjort det muligt at identificere patogenet i 50-86% af tilfældene.

Enterovirusser anses for at være årsagen til 80-85% af alle tilfælde af meningitis af viral ætiologi. Nyfødte og børn er oftest ramt på grund af manglen på specifikke antistoffer. I Europa (Finland) når forekomsten af børn i det første leveår op på 219 pr. 100.000 mennesker om året, mens det for børn over et år er 19 pr. 100.000.

Arbovirusser er årsagen til meningitis, der overføres af insekter, og tegner sig for omkring 15% af alle tilfælde af sygdommen. Det er denne gruppe af patogener, der er ansvarlig for forekomsten af tilfælde af flåtbåren encephalitis.

Herpesvirus anses for at være årsagen til 0,5-3,0% af al aseptisk meningitis, som ofte opstår som en komplikation af primær genital herpes (HSV 1 - herpes simplex virus type 2) og meget sjældent - ved tilbagevendende. Hos patienter med immunforstyrrelser kan meningitis være forårsaget af cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, HSV type 1 og 6. Det mest alvorlige forløb af viral meningoencephalitis hos patienter uden immunologiske lidelser er forbundet med HSV type 2-infektion; hos patienter med immunforstyrrelser bliver enhver viral neuroinfektion livstruende.

Bakterier er et presserende problem på grund af den høje dødelighed af meningitis forårsaget af bakterier. Incidensen i verden varierer meget fra 3 til 46 pr. 100.000 mennesker, dødeligheden varierer betydeligt afhængigt af patogenet fra 3-6% (Haemophilus influenzae) til 19-26% (Streptococcus pneumoniae) og 22-29% (Listeria monocytogenes). Aerobe gramnegative bakterier (Klebsiella spp, Escherichia coli, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa) og stafylokokker (S. aureus, S. epidermidis) bliver stadig vigtigere patogener for meningitis hos patienter med traumatisk hjerneskade, neurokirurgi og immunsuppression. Dødeligheden for meningitis forårsaget af stafylokokker varierer fra 14 til 77%.

Svampe. Meningitis forårsaget af Candida forekommer hyppigst; omkring 15% af febrile patienter med dissemineret candidiasis har CNS-skade. Risikofaktorer omfatter onkologiske sygdomme, neutropeni, kroniske granulomatøse sygdomme, diabetes mellitus og fedme. Meningitis forårsaget af kryptokokker (Cryptococcus neoformans) udvikler sig også på baggrund af immunologiske lidelser. Omkring 6-13% af AIDS-patienter udvikler meningitis forårsaget af denne mikroflora.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Hvad forårsager meningitis?

Meningitis kan være forårsaget af virus, bakterier, spirokæter, svampe, nogle protozoer og helminter.

Virusser

Enterovirus, arbovirus, fåresygevirus, lymfocytisk choriomeningitisvirus, herpesvirus.

Bakterie

Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae, aerobe gramnegative bakterier - Klebsiella spp, E. coli, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., stafylokokker - S. aureus, S. epidermidis, andre bakterier - Nocardia meningitis, Enterococcus spp., anaerober, diftheroider, Mycobacterium tuberculosis.

Spirokætter

Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.

Svampe

Cryptococcus neoformans, Candida spp, Coccidioides immitis.

Patogenesen af meningitis

Patogener kan trænge ind i det subarachnoide rum på forskellige måder, hver med sine egne patogenetiske træk. I de fleste tilfælde er det umuligt at fastslå den nøjagtige mekanisme for bakteriel penetration i centralnervesystemet. Bakteriel meningitis opdeles traditionelt i primær (bakterier trænger ind i det subarachnoide rum fra slimhinderne) og sekundær (spredes ved kontakt fra nærliggende infektionssteder, såsom ØNH-organer, eller hæmatogent, såsom fra lungerne eller andre fjerne infektionssteder). Efter at patogener har trængt ind i det subarachnoide lag, trænger de ind i det subarachnoide rum med lymfe- eller blodstrømmen, hvilket er et ideelt miljø for deres udvikling på grund af stabil temperatur, fugtighed, tilstedeværelsen af næringsstoffer og fraværet af humorale og cellulære antiinfektionsforsvarssystemer på grund af tilstedeværelsen af BBB. Der er ingen grænse for spredning af bakterier i det subarachnoide rum, før de fagocyteres af mikrogliaceller, der fungerer som vævsmakrofager i CNS og udløser en inflammatorisk reaktion. Som følge af inflammation øges permeabiliteten af CNS-kapillærerne kraftigt, og der opstår udskillelse af proteiner og celler, hvis tilstedeværelse i CSF sammen med kliniske tegn bekræfter tilstedeværelsen af meningitis.

De vigtigste mekanismer for invasion af patogener i centralnervesystemet

• Kolonisering af slimhinderne i de øvre luftveje af patogen eller opportunistisk flora. Valget af invasionstidspunktet er forbundet med ugunstige forhold for mikroorganismen (hypotermi, overanstrengelse, maladaptation), når patogener bruger en ukendt mekanisme til at trænge ind i det submukøse lag. Med strømmen af lymfe og blod trænger patogener ind i det subarachnoide rum.
• Defekter i vævsintegriteten og lakræ som følge af medfødte (dural fistel) eller erhvervede (basal kraniebrud) lidelser (primært Streptococcus pneumoniae). Som regel forudgås sygdommen af øget lakræ i næse eller ører.
• Hæmatogen spredning forekommer normalt efter dannelsen af et primært infektionsfokus i forskellige organer og væv. Oftest forekommer det på baggrund af lungebetændelse forårsaget af pneumokokker, som har en genetisk affinitet for meninges strukturer. Derudover kan der ved massiv hæmatogen spredning opstå iskæmiske foci som følge af emboli med dannelse af mikroabscesser i de terminale sektioner af arterioler og kapillærer, hvilket medfører risiko for at involvere hjernevæv i den inflammatoriske proces og dannelsen af encefalitiske foci.
• Kontaktspredning. Opstår normalt som følge af spredning af ØNH-infektioner, efter neurokirurgiske operationer, som følge af vævsinfektion ved åben TBI.
• Neuronal spredning. Karakteristisk for nogle vira: HSV (herpes simplex virus) type 1 og 6, VZV (helvedesildsvirus).

Mekanisme for CNS-skade ved virusinfektioner

Virus trænger ind i centralnervesystemet hæmatogent (viræmi) og neuronalt. Virusset skal overvinde epitelet for at komme ind i blodet; virusset kommer også ind gennem bid fra blodsugende insekter. Fra blodet kommer det ind i de regionale lymfeknuder og andre organer, herunder centralnervesystemet. I de fleste tilfælde replikerer virusset sig aktivt i leveren og milten, hvilket skaber betingelser for massiv sekundær viræmi, hvilket normalt fører til centralnervesystemets infektion. CNS-skader ledsages af dysfunktion i de kortikale og stamstrukturer som følge af en kombination af viruss direkte cytopatiske virkning og kroppens immunrespons. Viral invasion betragtes dog som den vigtigste udløser for sygdommen. Neurofagi, tilstedeværelsen af virale antigener og nukleinsyrer, kan detekteres i hjernens parenkym. Efter encephalitis kan nogle symptomer forblive for evigt, selvom der ikke er nogen viral invasion. Mikroskopisk undersøgelse afslører demyelinisering og perivaskulær aggregering af immunceller, mens virus og virale antigener er fraværende. Meningitis og encephalitis er forskellige infektionssygdomme, men nogle gange er det meget vanskeligt at adskille dem. Alle neurotrope vira, med undtagelse af rabiesvirus, kan forårsage meningitis, encephalitis og en kombination af disse - meningoencephalitis. Ændringer i sygdommens kliniske billede afspejler involvering af forskellige dele af hjernen i den infektionsmæssige proces. Derfor er det i mange tilfælde i starten meget vanskeligt at bestemme formen, forløbet og omfanget af skaden på centralnervesystemet og at forudsige sygdommens udfald.

Mekanisme for CNS-skade ved bakterielle infektioner

Når bakterier trænger ind i det subarachnoide rum, formerer de sig hurtigt og forårsager betændelse. Lymfogen spredning fører normalt til betændelse, primært i det subarachnoide rum og det ventrikulære system. Ved hæmatogen spredning trænger bakterier også ind i hjernens hulrum, men de er også i stand til at danne små, diffust placerede inflammationsfokus i hjernen, nogle gange i form af store fokus, som hurtigt manifesterer sig som encefalitiske. I næsten alle tilfælde af bakteriel meningitis observeres intrakraniel hypertension af varierende sværhedsgrad, forbundet med hyperproduktion af CSF og forstyrrelse af dens rheologiske egenskaber (øget viskositet), ødem i interstitiet i hjernens substans og vaskulær overflod. En høj grad af intrakraniel hypertension og kompaktering af hjernens substans skaber betingelser for herniering og dislokation af hjernen i form af anteroposterior, lateral og spiralformede forskydninger, hvilket i væsentlig grad forstyrrer dens blodcirkulation. Således bliver mikroorganismer en udløser for udviklingen af betændelse, hvilket kompliceres af intrakraniel hypertension og vaskulære lidelser, der bestemmer sygdommens udfald.

Symptomer på meningitis

I de fleste tilfælde begynder infektiøs meningitis med vage advarselstegn på en virusinfektion. Den klassiske triade af meningitis - feber, hovedpine og stiv nakke - udvikler sig over timer til dage. Passiv fleksion af nakken er begrænset og smertefuld, men rotation og ekstension er ikke. I alvorlige tilfælde forårsager hurtig fleksion af nakken hos en patient i liggende stilling ufrivillig fleksion af hofter og knæ (Brudzinskis tegn), og et forsøg på at ekstendere knæet med bøjede hofter kan støde på stærk modstand (Kernigs tegn). Nakkestivhed, Brudzinskis tegn og Kernigs tegn kaldes meningeale tegn; de opstår, fordi spænding irriterer de motoriske nerverødder, der passerer gennem den betændte meningeale membran.

Selvom hjernevævet i sygdommens tidlige stadier endnu ikke er involveret i den inflammatoriske proces, kan patienten udvikle sløvhed, forvirring, anfald og fokale neurologiske defekter, især hvis de ikke behandles.

Viral meningitis: Symptomer

Patientens alder og immunstatus kombineret med virussens karakteristika bestemmer infektionens kliniske manifestationer. Ved enteroviral meningitis begynder sygdommen akut med feber (38-40 °C) i 3-5 dage, svaghed og hovedpine. Halvdelen af patienterne oplever kvalme og opkastning. De vigtigste tegn på sygdommen er stive nakkemuskler og fotofobi. Børn kan opleve anfald og elektrolytforstyrrelser. Ved meningitis forårsaget af HSV type 2 observeres, udover symptomerne på meningitis (nakkemuskelspænding, hovedpine, fotofobi), urinretention, sensoriske og motoriske forstyrrelser, muskelsvaghed og gentagne tonisk-kloniske anfald. Derudover kan faryngitis, lymfadenopati og splenomegali forekomme ved infektioner forårsaget af Epstein-Barr-virus.

Bakteriel meningitis: Symptomer

Karakteristiske tegn er akut debut, feber, hovedpine, meningealt syndrom, tegn på nedsat hjernefunktion (nedsat bevidsthedsniveau). Det skal bemærkes, at meningealt syndrom (stivhed i occipitalmusklerne, positive Kernig- og Brudzinski-symptomer) muligvis ikke forekommer hos alle patienter med meningitis. Parese af kranienerverne (III, IV, VI og VII) observeres hos 10-20% af patienterne, kramper - hos mere end 30%. Ødem i den optiske disk ved sygdommens debut observeres kun hos 1% af patienterne, dette indikerer kronisk intrakraniel hypertension og er ikke vigtig for diagnosen af meningitis. Koma, hypertension, bradykardi og parese af det tredje par kranienerver indikerer en høj grad af intrakraniel hypertension.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Svampehindebetændelse: Symptomer

De mest akutte kliniske symptomer udvikler sig ved meningitis forårsaget af Candida, ved meningitis af andre ætiologier (kryptokokker, coccidier) - gradvist. Som regel udvikler patienter feber, hovedpine, meningealt syndrom, evnen til at kontakte patienten forværres, undertiden observeres kranienerveparese og fokale neurologiske symptomer. Ved kryptokokmeningitis observeres invasion af synsnerven med et karakteristisk billede på fundus. Meningitis forårsaget af coccidier er karakteriseret ved et subakut eller kronisk forløb, meningealt syndrom er normalt fraværende.

Klassificering af meningitis

Følgende typer skelnes:

• Virusinfektioner i centralnervesystemet
• Akut aseptisk meningitis-syndrom
• Encefalitis
  • akut (forsvinder inden for kort tid - flere dage),
  • kronisk (sygdommen varer i flere uger eller måneder)
• Meningoencefalitis
• Bakterie- og svampeinfektioner i centralnervesystemet

De mest almindelige former for meningitis er bakterielle og aseptiske. Akut bakteriel meningitis er en alvorlig sygdom, der er karakteriseret ved tilstedeværelsen af pus i cerebrospinalvæsken. Bakteriel meningitis udvikler sig meget hurtigt og er dødelig uden behandling. Aseptisk meningitis er karakteriseret ved et mildere forløb, sygdommen forsvinder normalt af sig selv; aseptisk meningitis er normalt forårsaget af virus, men kan være forårsaget af bakterier, svampe, parasitter og en række ikke-infektiøse faktorer.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnose af meningitis

Akut meningitis er en alvorlig sygdom, der kræver akut diagnose og behandling. De første akutte diagnostiske foranstaltninger er blodprøvetagning for sterilitet samt lumbalpunktur efterfulgt af bakteriologisk undersøgelse af cerebrospinalvæsken (Gram-farvning og dyrkning), biokemisk analyse, herunder bestemmelse af protein- og glukoseniveauer, og cytologisk undersøgelse med differentialcelletal. Hvis patienten har symptomer på en intrakraniel rumoptagende proces (fokal neurologisk deficit, kongestivt synsnervehoved, nedsat bevidsthed, epileptiske anfald), er det nødvendigt at foretage en CT-scanning, før der udføres en lumbalpunktur, for at udelukke muligheden for kiling i nærvær af en absces eller anden rumoptagende formation.

Resultaterne af CSF-analysen kan hjælpe med at stille diagnosen meningitis. Tilstedeværelsen af bakterier i det farvede smear eller væksten af bakterier i kulturen er grundlaget for at formulere diagnosen "bakteriel meningitis". I cirka 80% af tilfældene findes bakterier i et Gram-farvet CSF-smear, som ofte identificeres allerede på dette stadie af undersøgelsen. Lymfocytose og fravær af patogener i CSF indikerer aseptisk meningitis, selvom de også kan forekomme ved behandlet bakteriel meningitis.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Analyse af cerebrospinalvæske ved meningitis

For at diagnosticere meningitis af enhver ætiologi er en lumbalpunktur med mikroskopi af en CSF-smear, en undersøgelse af protein- og sukkerkoncentration, dyrkning og andre diagnostiske metoder obligatorisk.

Viral meningitis

CSF-trykket overstiger normalt ikke 400 mm H2O. Viral meningitis er karakteriseret ved lymfocytisk pleocytose inden for 10-500 celler, i nogle tilfælde kan antallet af celler nå flere tusinde. Neutrofiler kan ved sygdommens debut (6-48 timer) udgøre mere end 50% af cellerne, i hvilket tilfælde nogle eksperter anbefaler at gentage lumbalpunkturen efter 5-8 timer for at sikre en ændring i cytosens natur. Proteinkoncentrationen er moderat forhøjet (mindre end 100 mmol/l). Glukoseniveauet er normalt omkring 40% af blodniveauet.

Bakteriel meningitis

CSF-trykket overstiger normalt 400-600 mm H2O. Neutrofil-overvægt med cytose på 1000-5000 celler pr. 1 μl, nogle gange over 10.000, er typisk. Hos cirka 10 % af patienterne kan cytose overvejende være lymfocytisk ved sygdommens debut. Dette forekommer oftest hos nyfødte med meningitis forårsaget af L. monocytogenes (op til 30 % af tilfældene), med lav cytose og et stort antal bakterier i CSF. CSF-cytose kan være fraværende hos cirka 4 % af patienter med bakteriel meningitis. Normalt er det nyfødte (op til 15 % af tilfældene) eller børn under 4 uger (17 % af tilfældene). Derfor bør alle CSF-prøver Gram-farves, selv i fravær af cytose. Cirka 60 % af patienterne har et fald i CSF-glukosekoncentrationen (<2,2 mmol/l) og et blod-CSF-glukoseforhold under 31 (70 % af patienterne). Proteinkoncentrationen i cerebrospinalvæsken stiger hos næsten alle patienter (>0,33 mmol/l), hvilket betragtes som et differentialdiagnostisk tegn ved ikke-bakteriel meningitis hos patienter, der ikke tidligere har fået antibiotika.

Gramfarvning af CSF-udstrygninger betragtes som en hurtig og præcis metode til at detektere patogener i 60-90% af tilfældene af bakteriel meningitis. Metodens specificitet når 100% og korrelerer med koncentrationen af specifikke bakterielle antigener og bakterier. Ved en bakteriekoncentration på 103 CFU/ml er sandsynligheden for at detektere bakterier ved hjælp af Gramfarvning 25%, ved en koncentration på 105 og derover - 97%. Koncentrationen af bakterier kan falde hos patienter, der allerede har fået antibiotika (op til 40-60% ved detektering ved hjælp af farvning og under 50% ved dyrkning). Det er blevet vist, at hos nyfødte og børn med bakteriel meningitis og isolering af bakterier fra en CSF-prøve opnået under en diagnostisk lumbalpunktur, forekom genoprettelse af CSF-sterilitet hos 90-100% inden for 24-36 timer efter påbegyndelse af tilstrækkelig antibakteriel behandling.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Svampehindebetændelse

Ved meningitis forårsaget af Candida er pleocytosen i gennemsnit 600 celler pr. 1 μl, og pleocytosens natur kan være både lymfocytisk og neutrofil. Mikroskopi afslører svampeceller i cirka 50% af tilfældene. I de fleste tilfælde er det muligt at opnå svampevækst fra cerebrospinalvæsken. Ved meningitis forårsaget af kryptokokker har cerebrospinalvæsken normalt lav pleocytose (20-500 celler), neutrofil pleocytose ses i 50%, og proteinkoncentrationen er øget til 1000 mg% eller mere, hvilket kan indikere en blokering af subarachnoidalrummet. For at identificere svampe anvendes speciel farvning, som giver mulighed for at opnå positive resultater i 50-75%. Ved meningitis forårsaget af coccidier ses eosinofil pleocytose, og patogenet isoleres i 25-50% af tilfældene.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Ætiologisk diagnose af meningitis

Viral meningitis

Med udviklingen af molekylærdiagnostiske metoder (PCR) er effektiviteten af diagnosticering af virusinfektioner i centralnervesystemet steget betydeligt. Denne metode identificerer konservative (karakteristiske for en given virus) sektioner af DNA eller RNA og har høj følsomhed og specificitet, når man studerer normalt sterile miljøer. Denne metode har praktisk talt erstattet virologiske og serologiske diagnostiske metoder på grund af dens høje effektivitet og hastighed (undersøgelsen varer <24 timer).

Bakteriel meningitis

Der er flere metoder til at bekræfte ætiologien for meningitis:

• Modimmunoforese (undersøgelsens varighed er ca. 24 timer) gør det muligt at detektere antigener af N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, gruppe B streptokokker, E. coli. Metodens følsomhed er 50-95%, specificiteten er mere end 75% - gør det muligt at detektere antigener af N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, gruppe B streptokokker, E. coli.
• Latexagglutination (testvarighed mindre end 15 minutter) muliggør detektion af antigener fra N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, gruppe B streptokokker, E. coli.
• PCR-diagnostik (testvarighed mindre end 24 timer) muliggør detektion af DNA fra N. meningitidis og L. monocytogenes. Metodens følsomhed er 97 %, og specificiteten er omkring 100 %.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Radiologisk diagnostik af meningitis

CT- og MR-undersøgelse af kraniet bruges ikke til at diagnosticere meningitis. Disse metoder anvendes dog i vid udstrækning til at diagnosticere komplikationer af denne sygdom. Indikationer for brug omfatter en usædvanlig lang feberperiode, kliniske tegn på høj ICP, forekomst af vedvarende lokale neurologiske symptomer eller anfald, en forøgelse af hovedstørrelse (nyfødte), tilstedeværelsen af neurologiske lidelser og en usædvanlig varighed af CSF-saneringsprocessen. Disse undersøgelser er mest effektive til at diagnosticere lakreas hos patienter med meningitis på grund af en basal kraniefraktur og til at detektere væskeophobninger i kraniet og bihulerne.

Behandling af meningitis

Hvis der er symptomer på meningitis, påbegyndes antibakteriel behandling af meningitis umiddelbart efter bloddyrkning. Hvis der er tvivl om diagnosen, og sygdomsforløbet ikke er alvorligt, kan ordinationen af antibiotika udskydes, indtil resultaterne af cerebrospinalvæskedyrkningen foreligger.

CSF-proteinniveauer <100 mg/dl ved første lumbalpunktur findes hos cirka 14% af patienterne.

BEMÆRK: Blodtryk, cytose og proteinniveauer er omtrentlige værdier; undtagelser er almindelige. PML kan også være fremherskende ved sygdomme karakteriseret ved lymfocytose, især i de tidlige stadier af virusinfektioner eller tuberkuløs meningitis. Glukoseændringer er mindre variable.