Interstitiel blærebetændelse

Interstitiel cystitis er et klinisk syndrom, hvis hovedsymptomer anses for at være kroniske bækkensmerter, hyppig smertefuld vandladning, imperative trang og nocturi (ved tilstedeværelse af steril urin). Hos de fleste patienter, i fravær af Hunners sår, som er karakteristisk for denne sygdom, er dette en udelukkelsesdiagnose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

I betragtning af kompleksiteten og tvetydigheden af de diagnostiske kriterier er epidemiologiske undersøgelser ekstremt vanskelige. Ifølge Oravisto var forekomsten af interstitiel cystitis hos kvinder i Finland i 1975 18,1 tilfælde pr. 100.000; den samlede forekomst af mænd og kvinder var 10,6 pr. 100.000. Alvorlig interstitiel cystitis blev diagnosticeret hos 10% af patienterne. I 1989 fandt en befolkningsundersøgelse i USA 43.500 patienter med en bekræftet diagnose af interstitiel cystitis. Lidt senere, i 1990, diagnosticerede Held 36,6 tilfælde af sygdommen pr. 100.000. I 1995 blev der i Holland fundet 8 til 16 tilfælde af interstitiel cystitis pr. 100.000 indbyggere. Der findes dog ingen data om dens prævalens i vores land.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Årsager interstitiel blærebetændelse

Risikofaktorer for udvikling af interstitiel cystitis omfatter kirurgiske indgreb i gynækologi, obstetrik, spastisk colitis, irritabel tarmsyndrom, leddegigt, bronkial astma, allergiske reaktioner på medicin, autoimmune og nogle andre sygdomme.

Trods de mange forskellige teorier om udvikling af interstitiel cystitis (nedsat urotelcellepermeabilitet, autoimmune mekanismer, genetisk prædisposition, neurogene og hormonelle faktorer eller eksponering for toksiske stoffer), er dens ætiologi og patogenese ukendt. I denne henseende er behandling af denne patientkategori en kompleks opgave, og af de mange lægemidler, der anvendes i behandlingen af sygdommen, er ingen 100% effektiv.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptomer interstitiel blærebetændelse

De vigtigste symptomer på interstitiel blærebetændelse er smerter i bækkenområdet og hyppig vandladning (op til hundrede gange om dagen uden inkontinens) og varer ved om natten, hvilket fører til social ubalance hos patienterne: 60% af patienterne undgår seksuelle forhold; antallet af selvmord blandt patienterne er dobbelt så højt som i befolkningen.

Interstitiel blærebetændelse er en af årsagerne til kroniske bækkensmerter hos kvinder og kronisk abakteriel prostatitis eller prostatodyni hos mænd.

En multifaktoriel teori om ændringer i blærevæggen hos patienter med interstitiel cystitis er blevet anvendt, som omfatter ændringer i overfladen af urotheliet og den ekstracellulære matrix, øget urothelpermeabilitet, indflydelsen af mastceller og ændringer i den afferente innervation af blærevæggen (neuroimmun mekanisme).

Forms

Sår er fissurer, ofte dækket af fibrin, der trænger ind i lamina propria, men ikke dybere end muskellaget. Et inflammatorisk infiltrat bestående af lymfocytter og plasmaceller opstår omkring såret. Ulcerative læsioner i blæren ved interstitiel cystitis skal differentieres fra stråleskader, tuberkulose og tumorer i blæren og bækkenorganerne.

Kun tilstedeværelsen af Hunners blæresår betragtes som indikation for endoskopisk behandling (TUR, koagulation, transuretral laserresektion).

Når blærens kapacitet falder, ledsaget af forstyrrelser i urodynamikken i de øvre urinveje, udføres forskellige typer tarmforstørrelse eller cystektomi med erstatningsplastikkirurgi af blæren.

Resultaterne af multicenterstudier har vist, at monoterapi ikke kan anvendes til behandling af interstitiel blærebetændelse (smertefuldt blæresyndrom). Kun kompleks terapi baseret på patientens individuelle karakteristika og brug af lægemidler med dokumenteret effektivitet, der påvirker de kendte forbindelser i sygdommens patogenese, kan være vellykket. På trods af de mange forskellige lægemidler, der anvendes til behandling af interstitiel blærebetændelse, kan ingen af dem betragtes som fuldt effektive.

Multicenter randomiserede placebokontrollerede studier er nødvendige for at afgøre, om den ene eller den anden behandlingsmetode er passende. Og som Hanash og Pool sagde om interstitiel cystitis tilbage i 1969: "... årsagen er ukendt, diagnosen er vanskelig, og behandlingen er palliativ, effekten er kortvarig."

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnosticering interstitiel blærebetændelse

De vigtigste stadier i diagnostikken af interstitiel cystitis: analyse af patientklager (herunder forskellige typer spørgeskemaer - Pelvic Pain and Urgency/Frequence Patient Symptom Scale), undersøgelsesdata, cystoskopi (tilstedeværelse af Hunners ulcus, glomeruleringer) og UDI; kaliumtest, udelukkelse af andre sygdomme i de nedre urinveje, der optræder med et lignende klinisk billede.

NIH/NIDDK-kriterier for diagnosen af interstitiel cystitis

Udelukkelseskriterier	Positive faktorer	Inklusionskriterier
Alder under 18 år; Blæretumor; Uretersten, blæresten; Tuberkuløs blærebetændelse; Bakteriel blærebetændelse; Blærebetændelse efter strålebehandling, Vaginitis; Kønssvulster; Genital herpes; Urinrørets divertikel; Vandladningshyppighed mindre end 5 gange i timen; Nykturi mindre end 2 gange; Sygdommens varighed er mindre end 12 måneder	Smerter i blæren, når den er fuld, som aftager under vandladning. Konstante smerter i bækkenområdet, over pubis, i perineum, vagina, urinrør. Blærens cystometriske kapacitet er mindre end 350 ml, ingen detrusorinstabilitet. Glomeruleringer ved cystoskopi	Tilstedeværelse af Hunners sår i blæren

Ifølge det cystoskopiske billede skelnes der mellem to former for interstitiel blærebetændelse: ulcerøs (udvikling af Hunners sår), observeret i 6-20% af tilfældene, ikke-ulcerøs, som opdages meget oftere.

Som nævnt ovenfor anses en af teorierne for udvikling af interstitiel blærebetændelse for at være skade på glycosaminoglycanlaget. Kaliumtesten, der anvendes til diagnose af denne sygdom, indikerer tilstedeværelsen af øget permeabilitet i urotelet for kalium, hvilket igen fører til forekomst af alvorlige smerter i blæren, når den injiceres. Det skal bemærkes, at denne test har lav specificitet, og et negativt resultat udelukker ikke tilstedeværelsen af interstitiel blærebetændelse hos patienten.

Metode til udførelse af kaliumtesten

• Løsning 1: 40 ml sterilt vand. Inden for 5 minutter vurderer patienten smerten og tilstedeværelsen af en bydende trang til at urinere ved hjælp af et 5-punktssystem.
• Løsning 2: 40 ml 10% kaliumklorid i 100 ml sterilt vand. Inden for 5 minutter vurderer patienten smerten og tilstedeværelsen af en bydende trang til at urinere ved hjælp af et 5-punktssystem.

Korrelation mellem en positiv kaliumtest og PUF-skalaen under kaliumtesten

PUF-skala scorer	Positivt testresultat, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

På grund af den intermitterende og progressive stigning i tegn på sygdommen, såvel som symptomernes manglende specificitet, som kan være forårsaget af andre gynækologiske og urologiske sygdomme, er det ret vanskeligt at diagnosticere interstitiel cystitis.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Behandling interstitiel blærebetændelse

Principper for behandling af interstitiel cystitis:

• genoprettelse af urotelets integritet;
• reduktion af neurogen aktivering;
• undertrykkelse af kaskaden af allergiske reaktioner.

Baseret på virkningsmekanismen er de vigtigste typer konservativ behandling af interstitiel cystitis opdelt i tre kategorier:

• lægemidler, der direkte eller indirekte ændrer nervefunktionen: narkotiske eller ikke-narkotiske smertestillende midler, antidepressiva, antihistaminer, antiinflammatoriske lægemidler, antikolinergika, antispasmodika;
• cytodestruktive metoder, der ødelægger blærens paraplyceller og fører til remission efter deres regenerering: hydrobougienage af blæren, inddrypning af dimethylsulfoxid, sølvnitrat;
• cytoprotektive metoder, der beskytter og genopretter mucinlaget i blæren. Disse lægemidler omfatter polysaccharider: natriumheparin, natriumpentosanpolysulfat og muligvis hyaluronsyre.

Den Europæiske Urologiske Forening har udviklet evidensniveauer og anbefalinger til behandling af interstitiel cystitis (smertefuldt blæresyndrom).

• Bevisniveauer:
  • 1a - data fra metaanalyser eller randomiserede forsøg;
  • 1c - data fra mindst ét randomiseret studie;
  • 2a - ét veldesignet kontrolleret studie uden randomisering;
  • 2c - et velorganiseret studie af en anden type;
  • 3 ikke-eksperimentel forskning (komparativ forskning, observationsrække);
  • 4 - ekspertudvalg, ekspertudtalelser.
• Anbefalingsniveau:
• A - Kliniske anbefalinger er baseret på forskning af høj kvalitet, herunder mindst ét randomiseret forsøg:
• B - kliniske anbefalinger er baseret på studier uden randomisering;
• C - mangel på relevante kliniske studier af tilstrækkelig kvalitet.

Behandling af interstitiel cystitis: brug af antihistaminer

Histamin er et stof, der frigives af mastceller og inducerer udvikling af smerte, vasodilatation og hyperæmi. Det er generelt accepteret, at mastcelleinfiltration og -aktivering er et af de mange led i patogenesen af interstitiel cystitis. Denne teori dannede grundlag for brugen af antihistaminer i behandlingen af interstitiel cystitis.

Hydroxyzin er en tricyklisk piperazin-histamin-1-receptorantagonist. TS Theoharides et al. var de første til at rapportere dets effekt ved en dosis på 25-75 mg dagligt hos 37 ud af 40 patienter med interstitiel cystitis.

Cimetidin er en H2-receptorblokker. Den kliniske effekt af cimetidin (400 mg to gange dagligt) blev bevist i et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret prospektivt studie med 34 patienter med ikke-ulcerativ interstitiel cystitis. Der blev observeret et signifikant fald i sværhedsgraden af det kliniske billede i den patientgruppe, der modtog behandling (fra 19,7 til 11,3) sammenlignet med placebo (19,4 til 18,7). Smerter over pubis og nokturi er de symptomer, der forsvandt hos de fleste patienter.

Det skal bemærkes, at der ikke blev påvist ændringer i blæreslimhinden under biopsi før og efter behandling med antihistaminer, så virkningsmekanismen for disse lægemidler forbliver uklar.

Behandling af interstitiel cystitis: brug af antidepressiva

Amitriptylin er et tricyklisk antidepressivum, der påvirker central og perifer antikolinerg aktivitet, har antihistamin, beroligende virkninger og hæmmer genoptagelsen af serotonin og noradrenalin.

I 1989 indikerede Nappo et al. for første gang effektiviteten af amitriptylin hos patienter med suprapubiske smerter og hyppig vandladning. Lægemidlets sikkerhed og effektivitet i 4 måneder ved en dosis på 25-100 mg blev bevist i et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret prospektivt studie. Smerter og vandladningstrang i behandlingsgruppen faldt signifikant, blærekapaciteten steg, men ubetydeligt.

Nitten måneder efter behandlingens afslutning blev der opretholdt et godt respons på lægemidlet. Amitriptylin har en udtalt smertestillende effekt ved den anbefalede dosis på 75 mg (25-100 mg). Den er lavere end den dosis, der anvendes til behandling af depression (150-300 mg). Regression af kliniske symptomer udvikler sig ret hurtigt - 1-7 dage efter påbegyndelse af lægemidlet. Brug af en dosis over 100 mg er forbundet med risikoen for pludselig koronar død.

Glykosaminoglykanlaget er en del af en sund urotelcelle, der forhindrer skade på sidstnævnte af forskellige agenser, herunder infektiøse. En af hypoteserne for udviklingen af interstitiel blærebetændelse er skade på glykosaminoglykanlaget og diffusion af skadelige stoffer ind i blærevæggen.

Pentosanpolysulfatnatrium er et syntetisk mukopolysaccharid, der produceres i form til oral administration. Dets virkning består i at korrigere defekter i glycosaminoglycanlaget. Det anvendes i en dosis på 150-200 mg to gange dagligt. I placebokontrollerede studier blev der observeret et fald i vandladningstrang og et fald i vandladningstrang, men ikke nokturi. Nickel et al., der brugte forskellige doser af lægemidlet, beviste, at deres stigning ikke fører til en mere signifikant forbedring af patientens livskvalitet. Varigheden af lægemidlets brug er af stor betydning. Udnævnelsen af pentosanpolysulfatnatrium er mere passende til ikke-ulcerative former for interstitiel blærebetændelse.

Bivirkninger af lægemidlet ved en dosis på 100 mg tre gange dagligt observeres ret sjældent (mindre end 4% af patienterne). Blandt dem er reversibel alopeci, diarré, kvalme og udslæt. Blødning forekommer meget sjældent. Da lægemidlet in vitro øger proliferationen af MCF-7 brystkræftceller, bør det ordineres med forsigtighed til patienter med høj risiko for at udvikle denne tumor og kvinder i præmenopausen.

Andre orale lægemidler, der nogensinde er blevet brugt til behandling af interstitiel blærebetændelse, omfatter nifedipin, misoprostol, methotrexat, montelukast, prednisolon og cyclosporin. Patientgrupperne, der tager medicinen, er dog relativt små (fra 9 til 37 patienter), og effektiviteten af disse lægemidler er ikke blevet statistisk bevist.

Ifølge L. Parsons (2003) kan behandling af interstitiel cystitis med følgende lægemidler være vellykket hos 90% af patienterne:

• pentosan-natriumpolysulfat (oralt) 300-900 mg/dag eller natriumheparin (intravesikalt) 40 tusind IE i 8 ml 1% lidokain og 3 ml isotonisk natriumchloridopløsning;
• hydroxyzin 25 mg om natten (50-100 mg om foråret og efteråret);
• amitriptylin 25 mg om natten (50 mg hver 4.-8. uge) eller fluoxetin 10-20 mg/dag.

Behandling af interstitiel blærebetændelse: natriumheparin

I betragtning af at skader på glycosaminoglycanlaget er en af faktorerne i udviklingen af interstitiel cystitis, anvendes natriumheparin som en analog til mukopolysaccharidlaget. Derudover har det en antiinflammatorisk effekt, hæmmer angiogenese og proliferation af fibroblaster og glat muskulatur. Parsons et al. angiver effektiviteten af at administrere 10.000 IE natriumheparin 3 gange om ugen i 3 måneder hos 56% af patienterne; remissionen varede i 6-12 måneder (hos 50% af patienterne).

Brugen af natriumheparin efter et forløb med intravesikal administration af dimethylsulfoxid betragtes som en effektiv behandlingsmetode.

Gode resultater blev opnået med intravesikal administration af natriumheparin med hydrocortison i kombination med oxybutynin og tolterodin. Metodens effektivitet var 73%.

Behandling af interstitiel cystitis: hyaluronsyre

Hyaluronsyre er en komponent i glycosaminoglycanlaget, som findes i høje koncentrationer i det subepiteliale lag af blærevæggen og er designet til at beskytte blærevæggen mod irriterende komponenter i urinen. Derudover binder hyaluronsyre frie radikaler og fungerer som en immunmodulator.

Morales et al. undersøgte effekten af intravesikal administration af hyaluronsyre (40 mg én gang om ugen i 4 uger). Forbedring blev defineret som en reduktion i symptomernes sværhedsgrad på mere end 50%. Effekten af brugen steg fra 56% efter administration i 4 uger til 71% efter brug i 12 uger. Effekten blev opretholdt i 20 uger. Der blev ikke observeret tegn på lægemidlets toksicitet.

Behandling af interstitiel cystitis: dimethylsulfoxid

Lægemidlets virkning er baseret på øget membranpermeabilitet, antiinflammatorisk og smertestillende virkning. Derudover fremmer det kollagenopløsning, muskelvæggeafslapning og frigivelse af histamin fra mastceller.

Tre studier er blevet udført, der viser en reduktion i symptomernes sværhedsgrad hos 50-70 % af patienterne, der bruger dimethylsulfoxid i en koncentration på 50 %. Perez Marrero et al. bekræftede i et placebokontrolleret studie med 33 patienter effektiviteten (i 93 % af tilfældene) af intravesikal administration af dimethylsulfoxid sammenlignet med placebo (35 %). Dataene blev bekræftet af UDI, spørgeskemaer og vandladningsdagbøger. Efter fire behandlingskure var recidivraten for sygdommen dog 59 %.

Behandling af interstitiel cystitis: brug af BCG-terapi

Den patogenetiske begrundelse for brugen af BCG-vaccinen til immunterapi mod blærekræft omfatter immunforstyrrelser med mulig udvikling af en ubalance mellem T2 og T2-hjælpere. Intravesikal administration af vaccinen er en metode til immunterapi mod overfladisk blærekræft.

Dataene om effektiviteten af BCG-behandling er meget modstridende - fra 21 til 60 %. ICCTG-undersøgelsen indikerer, at det er uhensigtsmæssigt at behandle interstitiel cystitis med brug af BCG-vaccinen til immunterapi mod blærekræft med moderate og svære kliniske symptomer.

En sammenlignende undersøgelse af brugen af dimethylsulfoxid og BCG-vacciner til immunterapi af blærekræft viste, at der ikke blev fundet nogen fordele ved BCG-behandling.

Dens virkning er baseret på iskæmisk nekrose af sensoriske nerveender i blærevæggen, en stigning i koncentrationen af heparinbundet vækstfaktor og en ændring i mikrovaskularisering, men på nuværende tidspunkt er evidensniveauet for denne behandlingsmetode 3C.

Det anbefales ikke at udføre sakral neuromodulation uden for specialiserede afdelinger (evidensniveau - 3B).