Hodgkins lymfom (Hodgkins sygdom)

Hodgkins lymfom (Hodgkins sygdom) er en lokaliseret eller dissemineret malign proliferation af celler i det lymforetikulære system, der primært påvirker vævet i lymfeknuderne, milten, leveren og knoglemarven.

Symptomerne omfatter smertefri lymfadenopati, undertiden med feber, nattesved, gradvist vægttab, kløe, splenomegali og hepatomegali. Diagnosen stilles på basis af lymfeknudebiopsi. Behandlingen er 75% helbredende og består af kemoterapi og/eller strålebehandling.

I USA diagnosticeres omkring 75.000 nye tilfælde af Hodgkins lymfom hvert år. Forholdet mellem mænd og kvinder er 1,4:1. Hodgkins lymfom er sjældent før 10-årsalderen og mest almindeligt mellem 15 og 40 år.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Årsager og patofysiologi af Hodgkins lymfom

Hodgkins lymfom er resultatet af klonal transformation af B-celler, hvilket fører til dannelsen af binukleære Reed-Sternberg-celler. Årsagen til sygdommen er ukendt, men der er en sammenhæng med arvelighed og miljømæssige faktorer (f.eks. erhverv som træbearbejdning; behandling med phenytoin, strålebehandling eller kemoterapi; infektion med Epstein-Barr-virus, Mycobacterium tuberculosis herpesvirus type 6, HIV). Risikoen for sygdommen er øget hos personer med en bestemt type immunsuppression (f.eks. patienter, der har gennemgået transplantation, som modtager immunsuppressiva), hos patienter med medfødte immundefekttilstande (f.eks. ataksi-telangiektasi, Klinefelter-, Chediak-Higashi-, Wiskott-Aldrich-syndromer), hos patienter med visse autoimmune sygdomme (leddegigt, ikke-tropisk sprue, Sjögrens syndrom, SLE).

De fleste patienter har en langsomt progressiv svækkelse af cellulær immunitet (T-cellefunktion), hvilket fremmer udviklingen af bakterielle, atypiske svampe-, virus- og protozoinfektioner. Humoral immunitet (antistofproduktion) er også nedsat hos patienter med progressiv sygdom. Sepsis er ofte dødsårsagen.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptomer på Hodgkins sygdom

De fleste patienter præsenterer med smertefri, forstørrede cervikale lymfeknuder. Der kan dog forekomme smerter i det berørte område efter indtagelse af alkohol, hvilket er et af de tidlige tegn på sygdommen, selvom smertemekanismen er uklar. En anden manifestation af sygdommen opstår, når tumoren spreder sig gennem det retikuloendoteliale system til tilstødende væv. Det er karakteriseret ved tidlig forekomst af intens kløe. Almindelige symptomer omfatter feber, nattesved, spontant vægttab (>10% af kropsvægten over 6 måneder) og tegn på skade på indre lymfeknuder (mediastinal eller retroperitoneal), viscerale organer (lever) eller knoglemarv. Splenomegali er ofte til stede, og hepatomegali kan udvikle sig. Nogle gange er Pel-Ebstein-feber til stede (skiftende forhøjet og normal kropstemperatur; høj kropstemperatur optræder i flere dage og ændrer sig derefter til normal eller lav temperatur i løbet af de næste par dage eller uger). Kakeksi opstår, efterhånden som sygdommen skrider frem.

Knoglepåvirkning er ofte asymptomatisk, men vertebrale osteoblastiske læsioner (elefantvirvler) og, mindre almindeligt, smerter på grund af osteolytiske læsioner og kompressionsfrakturer kan forekomme. Intrakranielle, gastriske og kutane læsioner er sjældne og tyder på HIV-associeret Hodgkins lymfom.

Lokale kompressioner fra tumormasser forårsager ofte symptomer som gulsot på grund af intrahepatisk eller ekstrahepatisk galdegangsobstruktion; benødem på grund af obstruktion af lymfekarrene i lyskeregionen eller bækkenet; dyspnø og hvæsen med trakeobronkial kompression; lungeabscesser eller hulrum på grund af infiltration af lungeparenkym, hvilket kan simulere lobær konsolidering eller bronkopneumoni. Epidural invasion kan resultere i rygmarvskompression og forårsage paraplegi. Horners syndrom og larynxparese kan være forårsaget af kompression af de sympatiske cervikale og tilbagevendende larynxnerver fra forstørrede lymfeknuder. Neuralgi kan skyldes kompression af nerveroden.

Stadieinddeling af Hodgkins sygdom

Når diagnosen er stillet, bestemmes valget af behandling ud fra sygdommens stadie. Det almindeligt anvendte stadiesystem er Ann Arbor-stadiesystemet, som er baseret på følgende data: ekstern lægeundersøgelse; resultater af instrumentelle undersøgelser, herunder CT af brystkassen, abdominale organer og bækken; knoglemarvsbiopsi. Laparotomi er ikke en forudsætning. Andre undersøgelser for at bestemme sygdommens stadie kan omfatte PET-scanning, funktionelle hjerte- og lungetests.

Cotswold-modifikation af NN RBOR-stadiesystemet for Hodgkin- og non-Hodgkin-lymfomer

Scene	Kriterier
Jeg	Læsion af en lymfoid zone
II	Læsion af 2 eller flere lymfoide zoner på den ene side af diafragmaet
III	Inddragelse af lymfeknuder, milt eller begge på hver side af mellemgulvet
IV.	Ekstranodale læsioner (knoglemarv, lunger, lever)

Underkategori E indikerer involvering af ekstranodale områder ved siden af de berørte lymfeknuder (f.eks. involvering af mediastinale lymfeknuder, pulmonal hilum med infiltration af tilstødende områder af lungevæv klassificeres som stadium HE). Kategorien klassificeret som "A" indikerer fravær af systemiske symptomer, "B" indikerer tilstedeværelsen af systemiske symptomer (vægttab, feber eller nattesved). Systemiske symptomer findes normalt i stadie III eller IV (20-30% af patienterne); "X" bruges til at angive læsionens størrelse, som er større end 10 cm i maksimal dimension eller større end 1/3. brystdiameter på røntgenbilledet.

Bogstavet A angiver på ethvert stadie fravær af systemiske kliniske manifestationer hos patienten. Bogstavet B angiver tilstedeværelsen af mindst ét systemisk symptom i patientens sygehistorie. Tilstedeværelsen af systemiske symptomer korrelerer med responsen på behandlingen.

Diagnose af Hodgkins lymfom

Hodgkins lymfom mistænkes hos patienter med smertefri lymfadenopati eller mediastinal adenopati påvist ved rutinemæssig røntgen af thorax. Sådan lymfadenopati kan skyldes infektiøs mononukleose, toxoplasmose, cytomegalovirusinfektion, non-Hodgkins lymfom eller leukæmi. Røntgenbilledet af thorax ligner lungekræft, sarkoidose eller tuberkulose.

Røntgen af thorax efterfølges normalt af lymfeknudebiopsi, hvis CT- eller PET-scanning bekræfter fundene. Hvis kun mediastinale lymfeknuder er forstørrede, udføres mediastinoskopi eller en Chamberlain-procedure (en begrænset øvre venstre thorakotomi, der muliggør biopsi af en mediastinal lymfeknude ved hjælp af et medianoskop). CT-vejledt biopsi kan også anbefales til at diagnosticere lymfom.

Der bør udføres en komplet blodtælling, ESR, alkalisk fosfatase, lever- og nyrefunktionstest. Andre tests bør udføres afhængigt af indikationerne (f.eks. MR for rygmarvssymptomer, knoglescanning for ossalgi).

Biopsi afslører Reed-Sternberg-celler (store binokulære celler) i et karakteristisk heterogent cellulært infiltrat bestående af histiocytter, lymfocytter, monocytter, plasmaceller og eosinofiler. Klassisk Hodgkin-lymfom har 4 histologiske undertyper; der er også en lymfocyt-dominerende type. Visse antigener på Reed-Sternberg-celler kan hjælpe med at differentiere Hodgkin-lymfom fra NHL og klassisk Hodgkin-lymfom med en lymfocyt-dominerende type.

Abnormiteter i andre tests kan opdages, men de har ringe diagnostisk værdi. En generel blodprøve kan vise en let polymorfonukleær leukocytose. Lymfopeni ses undertiden tidligt og bliver mere alvorlig, efterhånden som sygdommen skrider frem. Eosinofili og trombocytose kan være til stede hos 20% af patienterne. Anæmi, ofte mikrocytisk, udvikler sig normalt, efterhånden som sygdommen skrider frem. Anæmi er karakteriseret ved nedsat jerngenudnyttelse og lave serumjernniveauer, lav jernbindingskapacitet og forhøjet jern i knoglemarven. Pancytopeni udvikler sig med knoglemarvsinfiltration, hvilket er typisk for lymfoide depleteringstyper. Hypersplenisme kan forekomme hos patienter med markant splenomegali. Serum alkalisk fosfatase kan være forhøjet, men dette indikerer ikke altid lever- eller knoglemarvspåvirkning. Forhøjede niveauer af leukocyt alkalisk fosfatase, serumhaptoglobin, ESR og andre akutfaseindikatorer afspejler normalt sygdomsaktivitet.

Histologiske undertyper af Hodgkins lymfom (WHO-klassifikation)

Histologisk type	Morfologiske træk	Immunfænotype	Møde
Klassisk
Nodulær sklerose	Tæt fibrøst væv omkring Hodgkins knuder	CD15, CD30	67%
Blandet celle	Moderat antal Reed-Sternberg-celler med blandet infiltrat	CD30	25%
Lymfoid overvægt	Få Reed-Sternberg-celler, mange B-celler, retikulær sklerose	CD30
Lymfoid udtømning	Talrige Reed-Sternberg-celler og intens fibrose	CD30	Sjældent
Nodulær lymfoid dominanstype
	Få neoplastiske celler (L&H-celler), mange små B-celler, nodulære træk	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Behandling af Hodgkins lymfom

Behandling af patienter med stadie IA, IIA, IB eller IIB af sygdommen udføres normalt ved hjælp af kemoterapi i kombination med strålebehandling. En sådan behandling fører til helbredelse hos 80% af patienterne. Hos patienter med tilstedeværelsen af den primære tumormasse i mediastinum kan kemoterapiens varighed være længere, og forskellige kemoterapiregimer anvendes før påbegyndelse af strålebehandling.

Stadie IIIA behandles normalt med kombinationskemoterapi, med eller uden strålebehandling af den primære læsion. Helbredelse opnås i 75-80% af tilfældene.

Stadie IIIB kræver polykemoterapi, nogle gange i kombination med strålebehandling. Brug af strålebehandling alene fører ikke til helbredelse. Helbredelse opnås i 70-80% af tilfældene.

I stadie IVA eller IVB anvendes polykemoterapi i henhold til ABVD-regimet [doxorubicin (Adriamycin), bleomycin, vinblastin, dacarbazin], hvilket fører til fuldstændig remission hos 70-80% af patienterne, med en 10-15-års sygdomsfri overlevelse hos 50% af patienterne. MOPP-regimet [mechlorethamin, vincristin (Oncovin), procarbazin, prednisolon] anvendes ikke længere på grund af bivirkninger, herunder sekundær anæmi. Følgende lægemidler er også effektive: nitrosourea, ifosfamid, cisplatin eller carboplatin, etoposid. En lovende kombination af lægemidler er Stanford V, et 12-ugers kemoterapiregime. Patienter, der ikke opnår fuldstændig remission, eller som får et tilbagefald af sygdommen inden for 12 måneder, har en dårlig prognose. Hos patienter med tilbagefald eller refraktær sygdom, der har responderet på kemoterapi, kan autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation være effektiv.

Komplikationer ved behandling af Hodgkins sygdom

Kemoterapi med MORR-lignende behandlinger øger risikoen for sekundær leukæmi, som normalt udvikler sig efter 3 år. Kemoterapi og strålebehandling øger risikoen for maligne solide tumorer (f.eks. brystkræft, mave-tarmkanalen, lungekræft, bløddelssarkom). Mediastinal bestråling øger risikoen for koronar aterosklerose. Risikoen for brystkræft stiger hos kvinder 7 år efter afsluttet strålebehandling af nærliggende lymfeknuder.

Hodgkins lymfom. Opfølgning efter afsluttet behandling

Grad	Program
Lægeundersøgelse, komplet blodtælling, blodplader, ESR, blodkemi	De første 2 år - efter 3-4 måneder, 3-5 år - efter 6 måneder, > 5 år - efter 12 måneder
Røntgenbillede af thorax ved hvert besøg, hvis der ikke blev udført CT-scanning af thorax	Første 2 år - efter 3 måneder, 3-5 år - efter 6 måneder, > 5 år - efter 12 måneder
CT-scanning af brystorganerne	De første 2 år - efter 6-8 måneder, 3-5 år - efter 12 måneder, > 5 år hvis der opdages abnormiteter på røntgenbilledet
KG af bughulen og bækkenorganerne	Fase I og II: de første 5 år årligt, andre faser: de første 2 år hver 6. måned, fra 3 til 5 år - årligt
Niveauer af skjoldbruskkirtelhormoner	Hver 6. måned efter bestråling af halsen
Årlig mammografi 7 år efter behandling	Ved bestråling over diafragma hos patienter under 30 år
Årlig mammografi fra 37 år	Til bestråling over diafragma hos patienter over 30 år

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prognose for Hodgkins lymfom

Ved Hodgkins lymfom betragtes fravær af tilbagefald i 5 år som en helbredelse; tilbagefald efter 5 år er ekstremt sjældent. Kemoterapi med eller uden strålebehandling muliggør helbredelse hos mere end 75% af nydiagnosticerede patienter. Valget af behandling er ret komplekst og afhænger af sygdommens stadie.