Cytomegalovirus-hepatitis

Cytomegalovirus-hepatitis er en uafhængig form for CMV-infektion, hvor leverskade opstår isoleret, hvis cytomegalovirussen har en tropisme ikke for galdevejenes epitel, men direkte for hepatocytter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

CMV-infektion er udbredt. 70-80% af voksne har virusneutraliserende antistoffer i blodet. Virusset udskilles i urin hos 4-5% af gravide kvinder, ved halsafskrabninger påvises det hos 10% af kvinderne, i mælk hos 5-15% af ammende mødre. Blandt nyfødte, der døde af forskellige årsager, påvises tegn på generaliseret CMV-infektion hos 5-15%. Cytomegalovirus hepatitis tegner sig for 1% af den ætiologiske struktur af akut ikterisk hepatitis af viral ætiologi. Imidlertid er prævalensen af cytomegalovirus hepatitis som helhed ikke blevet undersøgt hidtil.

Kilden til CMV-infektion er kun en person, en syg person eller en virusbærer. Smitte sker ved kontakt, sjældnere - via luftbårne dråber og enteralt. Derudover kan infektion forekomme parenteralt, herunder under blodtransfusioner. Denne smittevej er tilsyneladende mere almindelig end almindeligt antaget, hvilket bekræftes af den hyppige påvisning af cytomegalovirus hos donorer (op til 60%). Den transplacentale smittevej er pålideligt bevist. Infektion af fosteret sker fra moderen - en bærer af virussen. Infektionen overføres direkte gennem moderkagen eller under fødslen under barnets passage gennem fødselskanalen. Nyfødte kan blive smittet gennem modermælken.

Ved cytomegalovirushepatitis er de dominerende infektionsveje tilsyneladende parenterale og perinatale, hvor cytomegalovirus kommer direkte ind i blodet og omgår patientens lymfoide apparat.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Årsager cytomegalovirus hepatitis

Cytomegalovirus, et medlem af Herpesviridae-familien, blev isoleret i 1956 af M. Smith. Ifølge moderne klassificering kaldes den human herpesvirus type 5 (HHV5). I øjeblikket kendes to serotyper af cytomegalovirus. Morfologisk ligner den herpes simplex-virus. Virionet indeholder DNA og har en diameter på 120-140 nm og er veldyrket i humane embryofibroblastkulturer. Virusset er velbevaret ved stuetemperatur, er følsomt over for æter og desinfektionsmidler. Det har en svag interferonogen effekt. Cytomegalovirus forårsager udelukkende sygdom hos mennesker. Fosteret og nyfødte er særligt følsomme over for virussen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Patogenese

Patogenesen af cytomegalovirus-hepatitis er stadig uklar. Traditionelt menes CMV primært at påvirke galdegangene med udviklingen af kolestatisk hepatitis. Imidlertid antages en direkte cytopatisk effekt af CMV direkte på leverparenkym. Nogle anser cytomegalovirus for at være et utvivlsomt hepatotropisk agens. I dette tilfælde kan leverskade observeres både ved medfødt og erhvervet CMV-infektion.

I dannelsen af isolerede skader på hepatocytter ved cytomegalovirushepatitis kan patogenets direkte indtrængen i blodet (parenteral infektionsmekanisme) spille en vigtig rolle. I dette tilfælde trænger virussen ikke ind i lymfesystemet og derfor ind i de regionale lymfeknuder, og formerer sig endnu mere ikke i dem. Patogenet optræder straks i den generelle blodbane, hvorfra det kommer ind i leverparenkym. Denne fase af den patogenetiske kæde kan traditionelt kaldes parenkymatøs diffusion. I dette tilfælde kan virussen straks trænge ind i hepatocytter, hvor den finder betingelser for reproduktion.

I patogenesen af isoleret cytomegalovirushepatitis kan rollen af forskellige cytomegalovirusgenotyper, såvel som polymorfi af kandidatgener fra det store histokompatibilitetskompleks (HLA-systemet) på kromosom 6 hos et modtageligt individ, ikke udelukkes.

Patomorfologi

Morfologiske ændringer i akut cytomegalovirushepatitis hos raske voksne er karakteriseret ved en kombination af intralobulære granulomer med sinusformet infiltration af mononukleære celler, såvel som periportal inflammation. Hepatocytnekrose kan være mild.

Hos immunkompromitterede voksne (som har gennemgået en nyretransplantation) med kronisk cytomegalovirushepatitis observeres periportal og perisinusoidal fibrose, blandet celleinfiltration, hepatocytballondannelse og tegn på kolestase. I de tidligste stadier af sygdommen påvises cytomegalovirusantigener i leveren i sinusformede celler som følge af hæmatogen spredning af virussen. Nekrotiske, dystrofiske forandringer i hepatocytter, lymfocytisk infiltration og aktivering af Kupffer-celler observeres, mens specifik celletransformation er sjælden. Cytomegalovirushepatitis hos disse patienter ledsages af kolestatisk syndrom og galdegangsforsvindensyndrom. I dette tilfælde påvises pp65-antigenæmi og CMV-DNA i hepatocytter, og tegn på levercirrose kan observeres.

Ud over de klassiske forandringer, der er karakteristiske for viral hepatitis, kan patienter med leverskade forårsaget af cytomegalovirus have små aggregater af neutrofile polymorfonukleære leukocytter, ofte placeret omkring den inficerede hepatocyt med intranukleære CMV-inklusioner. Immunhistokemiske metoder har vist, at basofil granularitet af cytoplasmaet i celler uden klassiske intranukleære CMV-inklusioner skyldes tilstedeværelsen af cytomegalovirusmateriale. Således er ikke kun intranukleære inklusioner af virus, men også basofil granularitet af cytoplasmaet et karakteristisk tegn på CMV-hepatitis.

Generelt har CMV-infektion hos immunkompromitterede patienter en mere udtalt cytopatogen effekt og forårsager mere omfattende lyse af hepatocytter end hos immunkompetente patienter med CMV-hepatitis.

Morfologiske ændringer i levervæv hos børn med medfødt CMV-hepatitis er karakteriseret ved kæmpecelletransformation af hepatocytter, kolestase, portalfibrose, proliferation af galdegangsepitelet og i tilfælde af fulminante former massiv levernekrose.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Symptomer cytomegalovirus hepatitis

Cytomegalovirus hepatitis kan have både akut og kronisk forløb.

[ 23 ]

Akut erhvervet cytomegalovirushepatitis

Erhvervet akut CMV-hepatitis hos børn, unge og unge voksne kan diagnosticeres inden for symptomkomplekset ved infektiøs mononukleose. I nogle tilfælde observeres dog isoleret leverskade. I dette tilfælde forekommer sygdommen i en anicterisk, mild, moderat eller svær form. I isolerede tilfælde kan fulminant hepatitis udvikles.

Inkubationstiden for CMV-hepatitis er ikke præcist fastlagt. Den er formodentlig 2-3 måneder.

Prækterisk periode. Kliniske manifestationer og laboratorieparametre ved akut CMV-hepatitis er ikke fundamentalt forskellige fra dem ved viral hepatitis af andre ætiologier. Sygdommen begynder gradvist. Patienter oplever nedsat appetit, svaghed, hovedpine og mavesmerter. I nogle tilfælde stiger kropstemperaturen til 38 °C.

Varigheden af den præikteriske periode ved akut CMV-hepatitis A varierer normalt fra 3 til 7 dage.

Kliniske manifestationer af den præikteriske periode kan være fraværende. I sådanne tilfælde debuterer den manifeste initiale form for cytomegalovirushepatitis med forekomsten af gulsot.

Gulsotperiode. Hos patienter efter gulsots opståen fortsætter eller forværres symptomerne på forgiftning, der observeres i perioden før gulsot.

Kliniske og laboratoriemæssige manifestationer af akut cytomegalovirushepatitis er ikke fundamentalt forskellige fra manifestationer af viral hepatitis af andre ætiologier.

Varigheden af den ikteriske periode ved akut cytomegalovirushepatitis varierer fra 13 til 28 dage.

Den post-ikteriske periode af sygdommen er karakteriseret ved normalisering af patientens velbefindende, et fald i leverens og miltens størrelse og et signifikant fald i enzymaktiviteten.

[ 24 ], [ 25 ]

Kronisk cytomegalovirushepatitis

Kronisk cytomegalovirushepatitis udvikles oftest hos immunkompromitterede patienter (inficeret med HIV, i immunsuppressiv behandling, efter at have gennemgået levertransplantation osv.). Således observeres cytomegalovirus-transplantatskader hos 11-28,5% af patienter, der har gennemgået levertransplantation af forskellige årsager (autoimmune leversygdomme, viral hepatitis osv.). CMV-DNA påvises i hepatocytterne hos 20% af levertransplantationspatienter med et klinisk, biokemisk og histologisk billede af hepatitis.

Udvikling af kronisk cytomegalovirushepatitis er dog også mulig hos immunkompetente børn og voksne. I dette tilfælde kan kronisk hepatitis udvikle sig som en primær kronisk proces eller som et resultat af initial manifest cytomegalovirushepatitis.

Kliniske og laboratorieparametre hos patienter med erhvervet kronisk CMV-hepatitis adskiller sig ikke fundamentalt fra dem, der observeres ved kronisk viral hepatitis af andre ætiologier.

Hos patienter med erhvervet kronisk CMV-hepatitis dominerer processens lav og moderate aktivitet. I næsten 3/4 af tilfældene diagnosticeres moderat og svær leverfibrose.

I remissionsperioden er forgiftningssymptomer hos patienter med erhvervet kronisk CMV-hepatitis praktisk talt fraværende. Ekstrahepatiske manifestationer forsvinder hos de fleste patienter. Lever og milt krymper i størrelse, men deres fulde normalisering observeres ikke. Normalt stikker leverens kant højst 1-2 cm ud under ribbuen. Milten palperes mindre end 1 cm under ribbuens kant. Enzymaktiviteten i blodserumet overstiger ikke normale værdier.

Kliniske manifestationer af erhvervet cytomegalovirushepatitis svarer til dem ved akut og kronisk viral hepatitis af varierende sværhedsgrad. I 3/4 tilfælde af erhvervet kronisk cytomegalovirushepatitis diagnosticeres moderat og svær leverfibrose.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Medfødt cytomegalovirushepatitis

Medfødt CMV-infektion kan forekomme både i en generaliseret form med skade på mange organer og systemer, og i lokaliserede former, herunder leveren. Leverskade er typisk for medfødt CMV-infektion og forekommer hos 40-63,3% af patienterne. Forandringer i leveren omfatter kronisk hepatitis, cirrose, cholangitis, intralobulær kolestase. Skader på den ekstrahepatiske galdevej, fra inflammation til atresi, er registreret. Til dato er cytomegalovirus' rolle i dannelsen af skader på den ekstrahepatiske galdevej (atresi, cyster) fortsat uklar.

Medfødt cytomegalovirushepatitis registreres hovedsageligt hos børn i de første levemåneder og forløber enten i anicterisk form med hepato-splenomegali og biokemisk aktivitet, eller i ikterisk form med ikterus, mørk urin, hepatosplenomegali, hypertransaminasæmi, forhøjede niveauer af alkalisk fosfatase og GGT, dannelse af levercirrose hos halvdelen af patienterne. Samtidig kan medfødt cytomegalovirushepatitis forløbe i form af akutte og langvarige former med en- eller tobølget gulsot, milde manifestationer af forgiftning, 2-3 gange forøget aktivitet af hepatocellulære enzymer, kolestatisk syndrom (hos 1/3 af patienterne), sjældent kronisk, som i disse tilfælde udvikler sig som en primær kronisk proces, der forekommer uden gulsot og med moderat eller høj patologisk aktivitet.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Medfødt primær kronisk cytomegalovirushepatitis

Blandt børn med medfødt kronisk CMV-hepatitis diagnosticeres minimal aktivitet af den patologiske proces i leveren i 1/4 af tilfældene, lav aktivitet i 1/3 af tilfældene og moderat aktivitet hos 1/3 af patienterne.

Processen har en udtalt fibrosefremkaldende retning. Hos 1/3 af patienterne diagnosticeres udtalt fibrose, hos 1/3 - tegn på levercirrose.

Kliniske manifestationer og laboratorieparametre ved medfødt kronisk CMV-hepatitis har ingen grundlæggende forskelle fra viral hepatitis af andre ætiologier.

I remissionsperioden er forgiftningssymptomer hos patienter med medfødt kronisk CMV-hepatitis praktisk talt fraværende. Ekstrahepatiske manifestationer forsvinder hos de fleste børn. Lever og milt krymper i størrelse, men deres fulde normalisering observeres ikke. Normalt stikker leverens kant højst 1-2 cm ud under ribbuen. Milten palperes mindre end 1 cm under ribbuens kant hos de fleste patienter med splenomegali. Enzymaktiviteten i blodserumet overstiger ikke normale værdier.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Cytomegalovirushepatitis hos levertransplantationspatienter

Cytomegalovirushepatitis er den mest almindelige manifestation af CMV-infektion under immunsuppressiv behandling. I sådanne tilfælde stilles diagnosen cytomegalovirushepatitis på baggrund af resultaterne af leverbiopsi og bekræftes ved hjælp af virusdyrkning, ppb5-antigen, PCR og immunhistokemi. De fleste patienter med CMV-hepatitis udvikler isoleret leverskade, og kun få patienter udvikler generaliseret CMV-infektion. Patienter får ordineret intravenøs ganciclovir. Ved AIDS observeres cytomegalovirushepatitis hos 3-5% af patienterne.

Hos patienter, der har gennemgået ortotopisk levertransplantation, og hos patienter med AIDS, er det muligt at udvikle strikturer af de ekstrahepatiske galdeveje af cytomegalovirus-ætiologi, hvilket bekræftes ved påvisning af virus B i galdevejenes epitel. Infektion af donor og modtager af leveren med cytomegalovirus før transplantation betragtes som en faktor, der bidrager til transplantatafstødning.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Forløbet af cytomegalovirus hepatitis

Sygdomsforløbet kan være akut (35%) og ende med helbredelse med fuldstændig genoprettelse af leverens funktionelle tilstand inden for 1 til 3 måneder. Hos 65% af patienterne bliver sygdommen kronisk som følge af manifest cytomegalovirushepatitis.

Diagnosticering cytomegalovirus hepatitis

Cytomegalovirus hepatitis diagnosticeres baseret på en kombination af kliniske, biokemiske og serologiske data. Sygdommen begynder normalt med asteno-dyspeptiske manifestationer: utilpashed, svaghed, appetitløshed, ledsaget af en forøgelse af leverens størrelse og hyperfermentæmi. Patientens sygehistorie kan indikere parenterale manipulationer 2-3 måneder før den aktuelle sygdom, der er ingen markører for hepatitisvirus A, B, C, U, G osv. i blodserum.

Det er vigtigt at bemærke, at cytomegalovirushepatitis er karakteriseret ved et udtalt cytolysesyndrom. Til indikation anvendes bestemmelse af aminotransferaseaktivitet (ALAT, AST) og LDH-fraktioner (LDH-4, LDH-5) i vid udstrækning. Øget aktivitet af levercelleenzymer er karakteristisk for akut hepatitis og forværringsstadiet af kronisk cytomegalovirushepatitis. Graden af stigning i aktiviteten af levercelleenzymer i forskellige former for cytomegalovirushepatitis svarer til graden af forøgelse af levercelleenzymer i forskellige former for cytomegalovirushepatitis.

I tilfælde af gulsot er det vigtigt at bestemme niveauet af total bilirubin og forholdet mellem konjugerede og ukonjugerede fraktioner.

Aktiviteten af den inflammatoriske proces i leveren afspejles i et vist omfang af blodserumets proteinspektrum. I de fleste tilfælde opretholder patienter med kronisk CMV-hepatitis et normalt niveau af totalt protein i blodserum - 65-80 g/l. Hos patienter med kronisk CMV-hepatitis med høj aktivitet dannes dysproteinæmi på grund af et fald i albuminniveauet og en stigning i andelen af y-globuler og novae. Dysproteinæmiens natur er moderat og når kun signifikant udtryk hos nogle patienter, når albuminniveauet falder til under 45%, og y-globulinniveauet overstiger 25%.

Under forværring af kronisk cytomegalovirushepatitis er faldet i proteinsyntetisk funktion mere signifikant, jo mere alvorlig den inflammatoriske proces i leveren er. Forstyrrelser i blodkoagulationssystemet (hypokoagulation) i varierende grad udvikles hos patienter med kronisk hepatitis, hovedsageligt på grund af et fald i leverens syntetiske funktion.

Ultralydsbilledet i leveren ved akut og kronisk CMV-hepatitis adskiller sig ikke fra billedet ved viral hepatitis af andre ætiologier.

Doppler-ultralydsmetoden bruges til at bestemme blodgennemstrømningen i portalvenesystemet og tilstedeværelsen af portokavale anastomoser, hvilket muliggør diagnosen portal hypertension, herunder hos patienter med levercirrose af cytomegalovirusætiologi.

Morfologiske undersøgelser muliggør en objektiv vurdering af arten af den patologiske proces i leveren, dens retning og tjener også som et af de obligatoriske kriterier for behandlingens effektivitet.

Resultaterne af en punkteringsbiopsi kan have en afgørende differentialdiagnostisk værdi. Ved en tilstrækkelig størrelse af leverpunkturen er den opnåede morfologiske information af afgørende betydning for vurderingen af aktiviteten, graden af fibrose ved kronisk hepatitis og for valg af terapeutisk taktik.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Behandling cytomegalovirus hepatitis

Ganciclovir og rekombinant interferon A-præparater anvendes til behandling af cytomegalovirushepatitis.

Nedenfor er resultaterne af et klinisk studie, der behandlede 85 børn, der fik Viferon-behandling for kronisk cytomegalovirushepatitis. Blandt dem havde 31 børn erhvervet og 54 medfødt CMV-hepatitis. Hos 49 børn var medfødt cytomegalovirushepatitis kombineret med skader på galdesystemet (hos 44 - atresi og hos 5 - cyster i galdegangene), og hos fem - med skader på centralnervesystemet.

Blandt de observerede patienter var der 47 drenge og 38 piger. 55 børn var under 1 år, 23 var i alderen 1 til 3 år, og 7 var over 3 år gamle.

I forbindelse med kronisk viral hepatitis fik 45 børn monoterapi med Viferon i rektale suppositorier, 31 Viferon i kombination med intravenøse immunglobuliner, og 9 børn kombinationsbehandling bestående af Viferon og ganciclovir. Interferondosis er 5 millioner/m2 3 ^gange om ugen.

Behandlingsforløbet varede 6 måneder hos 67 patienter, 9 måneder hos 11 og 12 måneder hos 7 børn. Kriterierne for interferonbehandlingens effektivitet blev fastsat i overensstemmelse med EUROHEP-konsensus.

Kontrolgruppen bestod af 43 børn. Den omfattede 29 patienter med medfødt og 14 med kronisk hepatitis af cytomegalovirus-ætiologi. Disse børn modtog basalbehandling, bestående udelukkende af koleretika, vitaminpræparater og hepatoprotektorer.

Ud over klinisk og biokemisk monitorering blev cytomegaloviruss replikative aktivitet verificeret under sygdomsforløbet.

Andelen af børn med kronisk CMV-hepatitis, der opnåede fuldstændig remission på baggrund af viferon-behandling, var lav og nåede ikke op på 20 %. Den samlede gruppe af børn, der havde en vis remission, udgjorde dog 78,8 % af det samlede antal behandlede børn. Samtidig var remission fraværende hos næsten 1/4 af patienterne. Det skal også bemærkes, at spontan remission ikke udviklede sig hos noget barn fra kontrolgruppen inden for samme tidsramme.

En sammenlignende analyse af effektiviteten af viferonbehandling hos børn med medfødt og erhvervet CMV-hepatitis viste, at der ikke blev fundet pålidelige forskelle i procentdelen af remissionsdannelse på baggrund af viferonbehandling. P-værdierne varierede fra p>0,05 til p>0,2.

For at besvare spørgsmålet om afhængigheden af hyppigheden af opnåelse af remission ved cytomegalovirushepatitis under behandling af behandlingsregimet, blev der identificeret 3 grupper. Den første omfattede patienter, der fik monoterapi med Viferon, den anden - børn, der fik Viferon i kombination med intravenøse immunglobuliner, og den tredje - dem, der fik kombineret behandling med Viferon og ganciclovir.

Der blev ikke fundet signifikante forskelle i behandlingsresultaterne hos patienter fra forskellige grupper. Kun en tendens til lavere cytolysesværhedsgrad blev observeret hos børn med kombineret behandling med Viferon og intravenøse immunglobuliner. P-værdierne varierede fra p>0,05 til p>0,1.

Et lignende mønster observeres også ved vurdering af CMV's replikative aktivitet ved kronisk cytomegalovirushepatitis hos børn, der modtog forskellige behandlingsregimer. Hyppigheden af CMV-DNA-detektion under dynamisk observation var stort set identisk hos børn fra alle tre grupper. Kun en smule lavere replikativ aktivitet af CMV blev observeret hos patienter behandlet med Viferon i kombination med intravenøse immunoglobuliner. P-værdierne varierede fra p>0,05 til p>0,2.

Forebyggelse

Der er ikke udviklet en specifik forebyggelse af CMV-infektion. Der er eksperimentelt arbejde i gang med at skabe en vaccine.

Antiepidemiske foranstaltninger udføres ikke i infektionsfokus. I betragtning af den potentielle rolle, som den parenterale infektionsmekanisme spiller i dannelsen af cytomegalovirushepatitis, synes foranstaltninger til at undertrykke alle muligheder for parenteral infektion, herunder transfusionsinfektion, at være særligt vigtige. Brug af engangsnåle og overholdelse af reglerne for sterilisering af kirurgiske instrumenter kan fuldstændigt forhindre infektion under parenterale manipulationer.

For at forhindre infektion med cytomegalovirus under transfusioner af blod og dets komponenter er det nødvendigt at beslutte at teste donorblod for CMV-DNA.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]