Prionsygdomme: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Prionsygdomme er en gruppe af neurodegenerative sygdomme præget af progressiv hjerneskade og dødelig udfald.

ICD-10 kode

A81.9. Langsom virusinfektioner i centralnervesystemet, uspecificeret.

Hvad forårsager prionsygdomme?

Årsagen til prionsygdomme hos mennesker og dyr er et protein kaldet prion - en konformatorisk (konformationsform) af det normale cellulære protein fundet i kroppen af alle pattedyr og mennesker. I menneskekroppen betegnes genet, der koder for syntesen af cellulært prionprotein, som PRNP. Infektiøse, "cellulær" prion protein kan betegnes som PrP ^med (indeks "C" - det første bogstav i de engelske ord. Cell - celle). Det "cellulære" prionprotein deltager i transmissionen af fysiologiske signaler, der interagerer med komponenterne i synapserne, det vil sige, det deltager i funktionen af signalsystemerne for celler, især neuroner. Halveringstiden af PrP ^c er 4-6 timer.

For at betegne den konformationsform af det cellulære prionprotein, som har infektiøse egenskaber, betegnes betegnelsen PrP ^Sc. Prionproteins smitteevne er det første bogstav af den mest almindelige prionsygdom - scrapie - "Sc" (fra den engelske scrapie). Infektiøse former af prioner er proteinpartikler med lav molekylvægt (molekylvægt 27-30 kDa), undertiden omtalt som PrP27-30. Længden af deres polypeptidkæde er 253-254 aminosyrerester.

Akkumuleringen af det infektiøse prionprotein er forårsaget af kontakt af to molekyler - startende PrP-protein ^med og infektiøs prionprotein PrP ^Sc. I processen med interaktion med det normale cellulære protein PrP ^c inducerer ^det infektiøse protein strukturelle (konformationelle) ændringer i det og gør det til sig selv et lignende, irreversibelt infektiøst protein. Således ophobning af det infektiøse prionprotein er ikke et resultat af syntese i de inficerede organisme molekylerne PrP ^Sc, og som følge af konformationsændringer er allerede til stede i kroppen normale PrP molekyler ^med. Processen med ophobning af infektiøst prionprotein er lavine-lignende.

Hvis cellerne er inficeret med enkelt infektiøse molekyler, er antallet af PrP-molekyler ^Sc. Dannet i løbet af dagen, når 500-1000, i løbet af året - op til en halv million. Dette er umådeligt mindre end mængden af multiplikation af bakterier og vira (mange millioner af partikler i løbet af timer), hvilket forklarer den lange varighed af inkubationsperioden for prionsygdomme.

Prioner af forskellige dyrearter har alvorlige forskelle i den primære struktur. Da infektiøs prion kun initierer processen med omdannelse af en normal cellulær homolog i PrPS, forekommer prioner med den oprindelige struktur, der kun er i denne form som følge af den infektiøse proces. Der er opnået molekylært og biologisk bevis for prionovergang af interspecifikke barrierer og evne til at tilpasse sig til en ny vært, det vil sige, at muligheden for at transmittere et middel til prioninfektioner fra dyr til mennesker er blevet bevist.

Morfologi af prioner

Prøver i inficerede celler findes overvejende i den mikrosomale fraktion. Morfologisk repræsenteres prionerne i kroppens væv af en polymer form (aggregerede molekyler af prionproteinet PrP27-30) og ligner stavformede elementer (fibriller). Med hensyn til ultrastrukturelle og histokemiske egenskaber er de identiske med amyloid, men dette amyloidlignende materiale er ikke-smitsomt, da kun individuelle prionmolekyler har infektiøse egenskaber.

Fysisk-kemiske egenskaber af Prions

Prioner er kendetegnet ved et usædvanligt højt modstandsdygtigt over for kemiske og fysiske faktorer, atypiske selv for termostabile proteiner. Prionerne er stabile ved en temperatur på 90 ° C i 30 minutter og inaktiveres kun, når de autoklaveres i 30 minutter ved 135 ° C. Infektiøse prionmolekyler er hydrofobe og har en udtalt tendens til at aggregere med hinanden og med cellulære proteiner og strukturer. Prioner (af PrP ^Sc ) er resistente over for de følgende reagenser og fysiske påvirkninger: aldehyder, nukleaser, organiske opløsningsmidler, ikke-ioniske og ioniske detergenter, UV stråling og ioniserende stråling.

Patogenese af prionsygdomme

Primær reproduktion af prioner forekommer i dendritiske celler, lymfekirtler, milt og thymus. PrP ^Sc akkumulerer i celler, der akkumuleres i cytoplasmatiske vesikler. Prions kan spredes ved aksonal transport, fra milten gennem thoracal lymfatisk kanal og længere langs nerverstammerne, påvirkes hjernen og den øvre rygmarv. Stamforskelle manifesteres i varigheden af inkubationsperioden, topografi af de berørte hjernestrukturer, specificiteten i forhold til værten.

Karakteristisk for den fuldstændige fravær af et immunrespons og inflammatorisk respons fra værtsorganismen til infektion, som forudbestemmer kronisk, fremskridt uden remission, sygdommens forløb.

Prioner inducerer apoptose af inficerede celler. Dokumenteret evne af PrP molekyler ^SC skabe genomreplikation blokade af mitokondrier og forårsage deres degeneration. Ophobningen af PrP ^Sc i synaptiske og de tilhørende afbrydelse af synapser kan tjene som en årsag til dybe neurologiske defekter og demens. Med hensyn til morfologiske ligheder bemærket i alle prionsygdomme. På grund af den skadelige virkning af prioner opstår vakuolisering og død af neuroner i hjernen, hvilket resulterer i ser visuelt som en svamp (spongiform degenerering). Makroskopisk bestemt hjerneatrofi. Histologisk detekteret spongiform degenerering, atrofi og tab af nerveceller, proliferation af glia (astrocytisk gliose), tab af hvid substans fibre (leukospongiosis), amyloide plaques indeholdende prionprotein og fraværet af inflammatoriske reaktioner. Sygdomme af denne gruppe er forskellige histopatologiske intensitetsforhold spongiose, amyloidose og gliose i hjernevævet, desuden hver af disse sygdomme er betydelige kliniske og epidemiologiske funktioner. Modsætning virusinfektioner offline langsomme proces med demyelinering.

Hvad er symptomerne på prionsygdomme?

Gerstmann-Streussler-Sheinker-syndromet

Gerstmann syndrom-Shtreusslera-Scheinkers sygdom - en sjælden familiær sygdom, der anses for at være genetisk bestemt former af svampet encephalopati med en autosomal dominant nedarvning (genmutation af PRNP). Sygdommen registreres med en frekvens på 1 tilfælde pr. 10 millioner indbyggere. Kliniske manifestationer af sygdommen registreres i 3. Eller 4. årti af livet. I modsætning til Creutzfeldt-Jakobs sygdom kan der ikke forekomme demens. De første manifestationer af sygdommen er cerebellære lidelser. Afhængigt af placeringen af mutationen i PRNP, kan cerebellare eller ekstrapyramidale lidelser dominerer fremskredent stadium af sygdommen, stirre parese eller døvhed og blindhed. Sygdommens varighed er 4-5 år.

Familiedød søvnløshed

Synonym: Fatal familie søvnløshed.

Det blev først beskrevet i 1986. Familiedødsløshed er en sjælden sygdom, der er arvet af en autosomal dominerende type. I denne sygdom registreres en mutation i det 178. Kodon, som også registreres hos patienter med Creutzfeldt-Jakob sygdom. Hvilken sygdom vil udvikle afhænger af hvilken aminosyre der er i position 129: hvis methionin udvikler sig familiens dødbringende søvnløshed, hvis valine udvikler Creutzfeldt-Jakobs sygdom. En familie er beskrevet, hvori en mutation er optaget i 183-codonet. I 2003 er 26 familier fra italienske og italiensk-amerikanske familier blevet beskrevet. Sygdommen kan gøre sin debut i en alder af 25 år til 71 år og har en variabel varighed (fra 6-13 måneder til 24-48 måneder). De vigtigste symptomer på sygdommen: søvnløshed i ikke-kar, tab af cirkadiske rytmer, motoriske lidelser og demens. De tidlige symptomer omfatter vegetative lidelser: ændringer i sveden og salivation, forstoppelse, hypertension, takykardi, tachypnea, nogle gange feber. Svampefulde læsioner i hjernebarken ses sjældent, hovedsagelig er de lokaliseret i thalamus kerner.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

ICD-10 kode

A81.8. Andre langsomme virale infektioner i centralnervesystemet.

Symptomer på Kuru

Kuru var den første sygdom i priongruppen, hvis infektiøsitet blev bevist ved den eksperimentelle infektion af aber med biologisk materiale opnået fra mennesker. Kuru er en endemisk, langsom infektion, der opstår i den østlige del af øen. New Guinea. For første gang sygdommen blev opdaget i 1953, og senere beskrevet af den amerikanske forsker D, Gajdůšek i 1957. Sygdommen blev fundet i Fore stammens folk, der har praktiseret skik rituel kannibalisme. Repræsentanter for disse stammer, herunder børn, plejede at spise deres forfædres hjerne uden varmebehandling. Når tradition for kannibalisme blev afskaffet ved lov, er forekomsten faldet kraftigt på øen, og i slutningen af tilfældene XX århundrede af sygdommen blev registreret kun i de er født før 1956, da der var en formel afskaffelse af kannibalisme. Sygdommen kan begynde i alderen 5 til 60 år og ældre. Inkubationsperioden er lang, fra 5 til 30 år (i gennemsnit 8,5 år). Det centrale kliniske symptom på denne sygdom er progressiv cerebellær ataxi. Derefter går de sammen med dysartri, tremor af hovedet, ukontrolleret latter ("kuru" er oversat som "griner" eller "ryster af frygt"). Sygdommen varer fra 4 måneder til 3 år. Patienter dør af respirationssvigt eller bronchopneumoni på baggrund af udtalt muskulær hypotension og muskelsvaghed. Demens forekommer kun i de sene stadier af sygdommen. EEG ændres sædvanligvis ikke. Ved obduktion er den cerebellære atrofi, primært en orm, identificeret. Mikroskopisk er de største ændringer også lokaliseret i cerebellum. De er udtrykt i tabet af neuroner, gliose og amyloide plaques. I cerebral cortex er ændringerne repræsenteret af svagt udtrykt spongiosis af neuroglia.

Klassificering af prionsygdomme

En person har 4 nosologiske varianter af prionsygdomme:

• Creutzfeldt-Jakobs sygdom (sporadiske, familiære og infektiøse former) - iatrogen og ny variant:
• Gerstmann-Streussler-Sheinker syndromet;
• familiedød søvnløshed;
• tom.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Hvordan er prionsygdomme diagnosticeret?

Diagnose af prionsygdomme er ikke udviklet.

EEG. Det er blevet fastslået, at 60-80% af patienter med Creutzfeldt-Jakobs sygdom afslører 0,5-2,0 Hz generaliseret to trefasede systemer, tilbagevendende med frekvensen af 1 per sekund (EEG lignende egenskaber i andre hjerne patologier). Det negative EEG-resultat kan imidlertid ikke tjene som grundlag for annulleringen af diagnosen Creutzfeldt-Jakobs sygdom.

MR har en lav diagnostisk betydning, da 80% af individerne registrerer uspecifikke signaler. Ikke desto mindre afslører MRI hjernens atrofi, hvis sværhedsgrad forværres efterhånden som sygdommen skrider frem.

Undersøgelse af cerebrospinalvæske. En test for tilstedeværelsen af et neurospecifik protein 14-3-3 er muligt. Denne undersøgelse ved ELISA eller Western blotting demonstrerer god følsomhed og specificitet i sporadiske tilfælde af Creutzfeldt-Jakob sygdom i både tidlige og sene stadier af sygdommen. Med familieformer og iatrogen Creutzfeldt-Jakobs sygdom er denne metode mindre informativ (specificitet omkring 50%).

Blodprøve Det er muligt at identificere prioner ved hjælp af immunoblottningsmetoden i perifere lymfocytter.

Molekylære genetiske undersøgelser. På nuværende tidspunkt er der udviklet metoder til immunoblottning ved anvendelse af monoklonale antistoffer (MCA-15B3), hvilket gør det muligt at genkende PrP ^Sc og PrP ^s.

PCR-metoder anvendes, som muliggør sekventeringen af det humane genom og lokaliseringen af mutationer i PRNP-genet.

Undersøgelse af obduktionsmateriale. Identificer status spongiose (former for vakuolisering af nervesvævet), tegn på cerebral amyloidose, dannelsen af karakteristiske amyloide plaques.

Biologiske metoder til diagnose. Transgene mus bærer genet. Kodende for normal human PrP, anbefales af WHO til testning af den smitsomme aktivitet af materialer, der er tilbøjelige til at blive forurenet af prioner.

Differentiel diagnose af prionsygdomme

Differentiel diagnose af prionsygdomme, herunder Creutzfeldt-Jakobs sygdom, udføres med alle sygdomme, hvoraf en af manifestationerne er demens: Alzheimers sygdom, vaskulitis, neurosyphilis. Streptokok-meningitis, herpetic encephalitis, myoclonus-epilepsi, Parkinsons sygdom mv.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Behandling af prionsygdomme

Behandling af prionsygdomme er ikke udviklet.

Patienter med kliniske manifestationer er deaktiveret. Prionsygdomme har en ugunstig prognose, sygdommen slutter i et dødeligt udfald.

Sådan forebygger du prionsygdomme?

Metoder til desinfektion, anbefalet i udøvelse af hospitaler og med det formål at inaktivere prioner

Med hensyn til prioner kan effektiviteten af inaktiveringsmetoden betragtes som kun bevist efter behandling af det infektiøse materiale med inaktiverende midler efterfulgt af infektion af intracerebrale forsøgsdyr med denne behandlede prøve. Da der endnu ikke er enighed om den maksimale varighed af inkubationsperioden, er det endnu ikke muligt at bedømme manglen på resterende infektiøs aktivitet af prøven behandlet med inaktiverende stoffer. I øjeblikket er der ingen lovligt accepteret metode til titrerende prion-smitsom aktivitet.

WHO anbefaler på nuværende tidspunkt tre typer behandling af medicinske instrumenter, der ikke kan anvendes:

• fysisk bearbejdning: autoklavering ved 134-138 ° C i 18 minutter;
• kemisk behandling: blødning i 1 N NaOH opløsning i 1 time ved 20 ° C;
• kemisk behandling: blødning i en 2,5-12,5% opløsning af blegemiddel i 1 time ved 20 ° C.

En særlig risiko er behandling af patoanatomiske prøver, så laboratoriepersonale er strengt påkrævet for at brænde engangsinstrumenter sammen med prøver af det undersøgte materiale.

Brugte materialer, der er forbundet med behandling af en patient med Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) eller en patient, der er i risiko for at få Creutzfeldt-Jakob sygdom, bliver straks brændt.

I tilfælde af mistanke om Creutzfeldt-Jakobs sygdom skal patienten være karantæne for endoskopisk udstyr. I eventuelle nedskæringer eller paramediciner hudpunktur under medicinsk manipulation af patientens sygdom, Creutzfeldt-Jakob anbefaler behandling af sår paramediciner blegemiddel (12,5% koncentration) i 5-10 minutter efter grundig vask. I tilfælde af kontakt med det smittede materiale er der behov for en grundig og langvarig øjenvask med vand eller en isotonisk opløsning af natriumchlorid.

Prionsygdomme kan ikke forhindres hurtigst muligt, det vil sige, at nødforebyggelse af personaleforurening ikke er udviklet.