Prionsygdomme: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Prionsygdomme er en gruppe af neurodegenerative sygdomme, der er karakteriseret ved progressiv hjerneskade og død.

ICD-10-kode

A81.9. Langsomme virusinfektioner i centralnervesystemet, uspecificerede.

Hvad forårsager prionsygdomme?

Årsagen til prionsygdomme hos mennesker og dyr er et protein kaldet prion - en konformer (konformationsform) af et normalt cellulært protein, der findes i kroppen hos alle pattedyr og mennesker. I menneskekroppen betegnes genet, der koder for syntesen af cellulært prionprotein, som PRNP. Ikke-infektiøst, "cellulært" prionprotein betegnes normalt som PrP ^c (indekset "C" er det første bogstav i det engelske ord cell ). "Cellulært" prionprotein er involveret i transmissionen af fysiologiske signaler, idet det interagerer med komponenterne i synapser, dvs. det deltager i funktionen af cellesignalsystemer, især neuroner. Halveringstiden for PrP ^c er 4-6 timer.

For at betegne den konformationelle form af det cellulære prionprotein, der har infektiøse egenskaber, anvendes betegnelsen PrP ^Sc. Prionproteinets infektivitet er angivet med de første bogstaver i den mest almindelige prionsygdom - scrapie - "Sc" (fra engelsk scrapie). Infektiøse former af prioner er lavmolekylære (molekylvægt 27-30 kDa) proteinpartikler, undertiden betegnet som PrP27-30. Længden af deres polypeptidkæde er 253-254 aminosyrerester.

Processen med akkumulering af infektiøst prionprotein forårsages af kontakt mellem to molekyler - det oprindelige protein PrPc ^og det infektiøse prionprotein PrPSc ^. I processen med interaktion med det normale cellulære protein PrPc ^inducerer det infektiøse protein strukturelle (konformationelle) ændringer i det og omdanner det til et lignende, irreversibelt infektiøst protein. Således sker akkumuleringsprocessen af infektiøst prionprotein ikke som et resultat af syntese af PrPSc ^{-molekyler i den inficerede organisme, men som et resultat af konformationsændringer af normale PrPc-} molekyler, der allerede er til stede i organismen. Processen med akkumulering af infektiøst prionprotein er af lavinelignende karakter.

Hvis celler inficeres med enkelte infektiøse molekyler, når antallet af PrP₂Sc₃ ^- molekyler, der dannes i løbet af dagen, op på 500-1000, i løbet af året - op til en halv million. Dette er umådeligt mindre sammenlignet med reproduktionshastigheden af bakterier og vira (mange millioner partikler i timer), hvilket forklarer den lange inkubationsperiode for prionsygdomme.

Prioner fra forskellige dyrearter har betydelige forskelle i deres primære struktur. Da det infektiøse prion kun initierer processen med omdannelse af den normale cellulære homolog til PrPS, resulterer den infektiøse proces i prioner med en primærstruktur, der kun er karakteristisk for denne art. Der er opnået molekylærbiologiske beviser for, at prioner overvinder barrierer mellem arter, og evnen til at tilpasse sig en ny vært, dvs. muligheden for overførsel af det forårsagende agens til prioninfektioner fra dyr til mennesker, er blevet bevist.

Prioners morfologi

Prioner i inficerede celler findes hovedsageligt i den mikrosomale fraktion. Morfologisk er prioner i kropsvæv repræsenteret af en polymer form (aggregerede molekyler af det infektiøse prionprotein PrP27-30) og ligner stavformede elementer (fibriller). Med hensyn til ultrastrukturelle og histokemiske egenskaber er de identiske med amyloid, men dette amyloidlignende materiale er ikke-infektiøst, da kun individuelle prionmolekyler har infektiøse egenskaber.

Prioners fysisk-kemiske egenskaber

Prioner er karakteriseret ved et usædvanligt højt niveau af resistens over for kemiske og fysiske faktorer, hvilket ikke er typisk selv for varmestabile proteiner. Prioner er stabile ved en temperatur på 90 °C i 30 minutter og inaktiveres kun ved autoklavering i 30 minutter ved 135 °C. Infektiøse prionmolekyler er hydrofobe og har en udtalt tendens til at aggregere med hinanden og med cellulære proteiner og strukturer. Prioner (PrP ^Sc ) er resistente over for følgende fysiske påvirkninger og reagenser: aldehyder, nukleaser, organiske opløsningsmidler, ikke-ioniske og ioniske detergenter, ultraviolet bestråling og ioniserende stråling.

Patogenesen af prionsygdomme

Primær reproduktion af prioner forekommer i dendritiske celler, lymfekirtler, milt og thymus. PrP ^Sc akkumuleres i celler og ophobes i cytoplasmatiske vesikler. Prioner kan spredes via axonal transport fra milten gennem den thorakale lymfekanal og videre langs nervestammerne, hvilket forårsager skade på hjernen og den øvre rygmarv. Belastningsforskelle manifesterer sig i inkubationsperiodens varighed, topografien af de berørte hjernestrukturer og specificiteten i forhold til værten.

Karakteriseret ved en fuldstændig mangel på immunrespons og inflammatorisk reaktion hos værtsorganismen på infektion, hvilket forudbestemmer et kronisk, progressivt forløb af sygdommen uden remissioner.

^{Prioner inducerer apoptose af inficerede celler. PrP₂Sc-} molekylers evne til at blokere mitokondriegenomreplikation og forårsage deres degeneration er blevet bevist. Akkumulering af PrP₂Sc ⁱ synaptiske strukturer og den tilhørende disorganisering af synapser kan være årsagen til udviklingen af dybe neurologiske defekter og demens. Morfologisk set ses der fællestræk ved alle prionsygdomme. På grund af prionernes skadelige virkning forekommer vakuolisering og neurondød, hvilket resulterer i, at hjernen visuelt ligner en svamp (spongioform degeneration). Makroskopisk bestemmes cerebral atrofi. Histologisk detekteres spongiform degeneration, atrofi og tab af nerveceller, proliferation af glia (astrocytisk gliose), død af hvide substansfibre (leukospongiose), amyloidplakker indeholdende prionprotein og fravær af inflammatoriske reaktioner. Sygdomme i denne gruppe adskiller sig patohistologisk i forholdet mellem intensiteten af spongiose, amyloidose og gliose i hjernevævet, og derudover har hver af disse sygdomme betydelige kliniske og epidemiologiske træk. I modsætning til langsomme virale infektioner er der ingen demyeliniseringsproces.

Hvad er symptomerne på prionsygdomme?

Gerstmann-Sträussler-Scheinkers syndrom

Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrom er en sjælden familiær sygdom, der klassificeres som en genetisk bestemt form for spongiform encefalopati med en autosomal dominant arvemåde (PRNP-genmutationer). Sygdommen er registreret med en hyppighed på 1 tilfælde pr. 10 millioner indbyggere. Kliniske manifestationer af sygdommen registreres i 3. eller 4. leveårti. I modsætning til Creutzfeldt-Jakobs sygdom manifesterer demens sig muligvis ikke. De første manifestationer af sygdommen er cerebellære lidelser. Afhængigt af lokaliseringen af mutationen i PRNP kan cerebellære eller ekstrapyramidale lidelser, blikparese eller døvhed og blindhed dominere i sygdommens fremskredne stadium. Sygdommens varighed er 4-5 år.

Familiær dødelig søvnløshed

Synonym: dødelig familiær søvnløshed.

Først beskrevet i 1986. Familiær fatal insomni er en sjælden sygdom, der nedarves i et autosomalt dominant mønster. Denne sygdom er karakteriseret ved en mutation i codon 178, som også er registreret hos patienter med Creutzfeldt-Jakobs sygdom. Hvilken sygdom der vil udvikle sig, afhænger af hvilken aminosyre der er i position 129: hvis det er methionin, udvikles familiær fatal insomni, hvis det er valin, udvikles Creutzfeldt-Jakobs sygdom. En familie er blevet beskrevet, hvor en mutation i codon 183 blev registreret. I 2003 var 26 familier fra italienske og italiensk-amerikanske familier blevet beskrevet. Sygdommen kan debutere i alderen 25 til 71 år og har et variabelt forløb (fra 6-13 måneder til 24-48 måneder). De vigtigste symptomer på sygdommen er: uhelbredelig insomni, tab af døgnrytme, bevægelsesforstyrrelser og demens. Tidlige symptomer omfatter autonome lidelser: ændringer i sved og spytproduktion, forstoppelse, hypertension, takykardi, takypnø og undertiden feber. Svampede læsioner i hjernebarken er sjældne og er hovedsageligt lokaliseret i thalamuskernerne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

ICD-10-kode

A81.8. Andre langsomme virusinfektioner i centralnervesystemet.

Symptomer på kuru

Kuru var den første prionsygdom, hvis smitsomhed blev bevist ved eksperimentelt at inficere aber med biologisk materiale fra mennesker. Kuru er en endemisk, langsom infektion, der findes i den østlige del af Ny Guinea. Sygdommen blev først opdaget i 1953 og derefter beskrevet af den amerikanske forsker D. Gajdusek i 1957. Sygdommen blev identificeret hos Fore-stammerne, der praktiserede rituel kannibalisme. Repræsentanter for disse stammer, inklusive børn, spiste deres forfædres hjerner uden at tilberede dem. Da traditionerne med kannibalisme blev afskaffet ved lov, faldt forekomsten af sygdommen på øen kraftigt, og i slutningen af det 20. århundrede blev tilfælde af sygdommen kun registreret hos personer født før 1956, hvor kannibalisme officielt blev afskaffet. Sygdommen kan begynde i alderen 5 til 60 år og derover. Inkubationsperioden er lang, fra 5 til 30 år (i gennemsnit 8,5 år). Det centrale kliniske symptom på denne sygdom er progressiv cerebellar ataksi. Derefter følger dysartri, hovedtremor og ukontrolleret latter ("kuru" oversættes til "latter" eller "rysten af frygt"). Sygdommen varer fra 4 måneder til 3 år. Patienterne dør af respirationssvigt eller bronkopneumoni på baggrund af svær muskelhypotoni og muskelsvaghed. Demens forekommer kun i de sene stadier af sygdommen. EEG er normalt uændret. Obduktion afslører atrofi af lillehjernen, primært vermis. Mikroskopisk er de største ændringer også lokaliseret i lillehjernen. De udtrykkes i tab af neuroner, gliose og amyloidplakker. I hjernebarken er ændringerne repræsenteret af en mild spongiose af neuroglia.

Klassificering af prionsygdomme

Der er 4 kendte nosologiske varianter af prionsygdomme hos mennesker:

• Creutzfeldt-Jakobs sygdom (sporadiske, familiære og infektiøse former) - iatrogen og ny variant:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrom;
• familiær dødelig søvnløshed;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hvordan diagnosticeres prionsygdomme?

Diagnostik for prionsygdomme er ikke blevet udviklet.

EEG. Det er blevet fastslået, at 60-80% af patienter med Creutzfeldt-Jakobs sygdom har generaliserede to- eller trefasede komplekser på 0,5-2,0 Hz, der gentages med en frekvens på 1 gang i sekundet (lignende EEG-karakteristika forekommer i andre patologier i hjernen). Et negativt EEG-resultat kan dog ikke tjene som grundlag for at annullere diagnosen Creutzfeldt-Jakobs sygdom.

MR-scanning har lav diagnostisk værdi, da uspecifikke signaler registreres hos 80% af de undersøgte. MR-scanning giver os dog mulighed for at opdage hjerneatrofi, hvis sværhedsgrad forværres efterhånden som sygdommen skrider frem.

Undersøgelse af cerebrospinalvæske. Det er muligt at teste for tilstedeværelsen af det neurospecifikke protein 14-3-3. Denne undersøgelse ved hjælp af ELISA eller Western blot viser god sensitivitet og specificitet i sporadiske tilfælde af Creutzfeldt-Jakobs sygdom, både i tidlige og sene stadier af sygdommen. Ved familiære former og iatrogen Creutzfeldt-Jakobs sygdom er denne metode mindre informativ (specificiteten er omkring 50%).

Blodprøver. Identifikation af prioner ved immunoblotting i perifere lymfocytter er mulig.

Molekylære genetiske studier. I øjeblikket er der udviklet immunoblottingmetoder ved hjælp af monoklonale antistoffer (MKA-15BZ), som muliggør genkendelse af ^PrP₂Sc₃ og ^PrP₂c.

PCR-metoder bruges til at udføre sekventering af det humane genom og analyse af lokaliseringen af PRNP-genmutationer.

Undersøgelse af obduktionsmateriale. Status spongiose (former for vakuolisering af nervevæv), tegn på cerebral amyloidose, dannelse af karakteristiske amyloidplakker afsløres.

Biologiske diagnostiske metoder. WHO anbefaler transgene mus, der bærer genet, der koder for normalt humant PrP, til test af den infektiøse aktivitet af materialer, der mistænkes for at være kontamineret med prioner.

Differentialdiagnose af prionsygdomme

Differentialdiagnostik af prionsygdomme, herunder Creutzfeldt-Jakobs sygdom, udføres med alle sygdomme, hvoraf en af manifestationerne er demens: Alzheimers sygdom, vaskulitis, neurosyfilis, streptokokmeningitis, herpesencephalitis, myoklonusepilepsi, Parkinsons sygdom osv .

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Behandling af prionsygdomme

Der findes ingen behandling for prionsygdomme.

Patienter med kliniske manifestationer er handicappede. Prionsygdomme har en ugunstig prognose, sygdommen ender med døden.

Hvordan forebygger man prionsygdomme?

Desinfektionsmetoder anbefalet til praktisk brug på hospitaler og med det formål at inaktivere prioner

I forhold til prioner kan inaktiveringsmetodens effektivitet først anses for bevist efter behandling af det infektiøse materiale med inaktiverende stoffer efterfulgt af intracerebral infektion af forsøgsdyr med denne behandlede prøve. Da der endnu ikke er opnået enighed om den maksimale varighed af inkubationsperioden, er det heller ikke muligt at bedømme fraværet af resterende infektiøs aktivitet i den prøve, der er behandlet med inaktivatorer. Der findes i øjeblikket ingen lovgivningsmæssigt accepteret metode til titrering af prioners infektiøse aktivitet.

WHO anbefaler i øjeblikket tre typer behandling af medicinske instrumenter til ikke-engangsbrug:

• fysisk behandling: autoklavering ved 134-138 °C i 18 minutter;
• kemisk behandling: iblødsætning i 1 N NaOH-opløsning i 1 time ved 20 °C;
• Kemisk behandling: iblødsætning i en 2,5-12,5% blegemiddelopløsning i 1 time ved 20 °C.

Behandling af patologiske prøver udgør en vis risiko, så laboratoriepersonalet er strengt forpligtet til at forbrænde alle engangsinstrumenter sammen med prøver af det materiale, der undersøges.

Brugte materialer relateret til behandling af en patient med Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) eller en patient i risiko for at få Creutzfeldt-Jakobs sygdom forbrændes straks.

Hvis der er mistanke om Creutzfeldt-Jakobs sygdom hos en patient, skal endoskopisk udstyr sættes i karantæne. I tilfælde af snitsår eller stik i sundhedspersonalets hud under medicinske procedurer anbefales det, at en patient med Creutzfeldt-Jakobs sygdom behandler sundhedspersonalets sår med blegemiddel (12,5% koncentration) i 5-10 minutter efter grundig skylning. I tilfælde af kontakt med kontamineret materiale i øjnene er det nødvendigt at skylle øjnene grundigt og kontinuerligt med vand eller isotonisk natriumkloridopløsning.

Prionsygdomme kan ikke forebygges i en nødsituation, det vil sige, at der ikke er udviklet nødforebyggelse af infektion af personale.