Neuroblastom

Neuroblastom er en medfødt tumor, der udvikler sig fra embryonale neuroblaster i det sympatiske nervesystem.

Begrebet "neuroblastom" blev introduceret af James Wright i 1910. I øjeblikket forstås neuroblastom som en embryonal tumor, der stammer fra forstadiecellerne i det sympatiske nervesystem. Et af de vigtige differentialdiagnostiske karakteristika for tumoren er øget produktion af katekolaminer og udskillelse af deres metabolitter i urinen.

Epidemiologi af neuroblastom

Neuroblastom tegner sig for 7-11% af alle ondartede tumorer hos børn, og det er den fjerde hyppigste blandt solide neoplasmer i barndommen. Incidensen er 0,85-1,1 pr. 100.000 børn under 15 år. Afhængigt af alder varierer denne indikator betydeligt: i det første leveår er den 6:100.000 børn (den mest almindelige tumor hos børn under et år), i alderen 1-5 år - 1,7:100.000, i alderen 5-10 år - 0,2:100.000, blandt børn over 10 år falder incidensen til 0,1:100.000.

Forekomsten af neuroblastom er 6-8 personer pr. 1 million børn om året, eller 10 tilfælde pr. 1 million levendefødte. Ved obduktioner af børn, der døde af andre årsager før 3-månedersalderen, påvises neuroblastomer i 1 tilfælde pr. 259 obduktioner.

Den typiske alder for sygdomsmanifestation er omkring 2 år, selvom neuroblastom kan diagnosticeres allerede fra den nyfødte periode. I 2/3 af tilfældene diagnosticeres neuroblastom før 5-årsalderen.

Ligesom andre medfødte tumorer er neuroblastom karakteriseret ved en kombination med udviklingsdefekter. Ved denne tumor er kromosomafvigelser mulige - aneuploidi af tumor-DNA og amplifikation af N-myc-onkogenet i tumorceller. Aneuploidi af tumor-DNA er forbundet med en relativt gunstig prognose, især i den yngre aldersgruppe, mens amplifikation af N-myc indikerer en dårlig prognose i alle aldersgrupper.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hvordan manifesterer neuroblastom sig?

Neuroblastom er en tumor, der syntetiserer hormoner, der er i stand til at udskille katekolaminer - adrenalin, noradrenalin og dopamin, såvel som deres metabolitter - vanillin-mandelsyre (VMA) og homovanillsyre (HVA). I 95% af tilfældene er den hormonelle aktivitet af neuroblastom større, jo højere graden af dets malignitet er. Virkningerne af udskilte hormoner forårsager specifikke kliniske symptomer på neuroblastom - kriser i øget arteriel blodtryk.

Neuroblastom udvikler sig i lokaliseringsstederne for ganglierne i det sympatiske nervesystem, placeret på begge sider af rygsøjlen langs kroppens akse og fra binyremarven, mens lokaliseringen af neuroblastom i binyrerne afspejler den fælles embryogenese af cellerne i ganglierne i det sympatiske nervesystem og kromaffinocytterne i binyremarven.

Hyppigheden af neuroblastomlokaliseringer

• Binyrerne – 30%
• Paravertebral plads - 30%
• Posterior mediastinum – 15%
• Bækkenareal – 6%
• Halsområdet – 2%
• Andre lokaliseringer – 17 %.

Neurogene tumorer stammer oftest fra binyrerne, det paravertebrale retroperitoneale rum og det posteriore mediastinum. Når tumoren er lokaliseret i halsområdet, kan det første tegn på den være Bernard-Horner syndrom og opsoclonus-multiclonus eller "dansende øjne"-syndrom. Sidstnævnte er hyperkinese af øjenæblerne i form af samtidige hurtige, uregelmæssige, ujævne bevægelser i amplituden, der normalt forekommer i det horisontale plan og er mest udtalt i begyndelsen af blikfikseringen. Det menes, at olsoclonus-myoklonus er baseret på en immunologisk mekanisme. Patienter med opsoclonus-myoklonus diagnosticeres normalt med lavgradige tumorer og en relativt gunstig prognose. Opsoclonus-myoklonus kombineres ofte med neurologiske lidelser, herunder psykomotorisk retardering.

Neuroblastom er karakteriseret ved hæmatogene (til lunger, knoglemarv, knogler, lever, andre organer og væv) og lymfogene metastaseveje. Når tumoren er lokaliseret i det posteriore mediastinum og retroperitoneale rum, vokser den i nogle tilfælde gennem de intervertebrale åbninger ind i rygmarvskanalen, hvilket fører til kompression af rygmarven med udvikling af lemmernes parese og dysfunktion af bækkenorganerne. Nogle gange er lammelse det første tegn på sygdommen. I nogle tilfælde udvikles thorakoabdominale tumorer - med paravertebral vækst af neuroblastom fra det retroperitoneale rum ind i mediastinum eller omvendt.

Det kliniske billede af neuroblastom afhænger af dets lokalisering og prævalens, graden af dets malignitet og tumorforgiftning. Vanskeligheden med rettidig diagnose af neuroblastom skyldes tilstedeværelsen af et stort antal masker i denne sygdom.

Kliniske masker af neuroblastom

• "Rickets" - forstørrelse af maven, deformation af brystet, beruselse, appetitløshed, vægttab, sløvhed.
• Tarminfektion - gastroenterocolitis, pancreatitis, diarré og opkastning, forgiftning, hypertermi, vægttab
• Vegetativ-vaskulær dystoni af den sympatiske type - Hypertermi, kriser med forhøjet blodtryk, takykardi, tør hud, følelsesmæssig labilitet
• Bronkial astma, bronkitis, akutte luftvejsinfektioner, lungebetændelse - Anfald af åndenød, hvæsen i lungerne
• Meningitis, cerebral parese - lammelse af lemmerne, dysfunktion af bækkenorganerne

[ 6 ]

Klinisk stadieinddeling

Det mest almindeligt anvendte stadieinddelingssystem for neuroblastom i øjeblikket er INSS-systemet.

• Stadie 1 - lokaliseret, makroskopisk fuldstændig fjernet, med eller uden detektion af tumorceller langs resektionslinjen. De identificerede ipsilaterale lymfeknuder er ikke mikroskopisk påvirket. Lymfeknuder umiddelbart ved siden af tumoren, fjernet sammen med den primære tumor, kan være påvirket af maligne celler.
• Stadie 2A - lokaliseret, makroskopisk ikke fuldstændig fjernet. Ipsilaterale lymfeknuder, der ikke er direkte tilstødende tumoren, er mikroskopisk ikke påvirket af maligne celler.
• Stadie 2B - lokaliseret med eller uden makroskopisk komplet resektion. Ipsilaterale lymfeknuder, der ikke er direkte tilstødende tumoren, er mikroskopisk involveret med maligne celler. Forstørrede kontralaterale lymfeknuder er mikroskopisk fri for tumor.
• Fase 3:
  • ikke-aftagelig primær, krydser midtlinjen
  • lokaliseret primær tumor, der ikke strækker sig over midterlinjen,
  • hvis tumoren påvirker de kontralaterale lymfeknuder;
  • en tumor placeret i midterlinjen og vokser bilateralt
  • i væv (ikke-aftagelig) eller med tumorskade på lymfeknuderne.
• Stadie 4 - enhver primær tumor med spredning til fjerne lymfeknuder, knogle, knoglemarv, lever, hud og/eller andre organer, undtagen tilfælde, der falder ind under definitionen af stadie 4S.
• Stadie 4S - lokaliseret primært neuroblastom (som defineret for stadie 1, 2A, 2B) med spredning begrænset til hud, lever og/eller knoglemarv. Dette stadie tildeles kun børn under 1 år, og andelen af maligne celler i knoglemarvsaspiratet bør ikke overstige 10% af alle cellulære elementer. Mere massive læsioner vurderes som stadie 4. MIBG-scintigrafiresultater bør være negative hos patienter med påviste knoglemarvsmetastaser.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klassifikation

Histologisk struktur og histologisk klassificering

Histologisk markør for en tumor - påvisning af typiske "rosetter" dannet af maligne celler.

Der er fem grader af malignitet af tumorer, der stammer fra nervevæv: fire maligne og én godartet.

Maligne former for neurogene tumorer (i rækkefølge efter faldende cellulær atypisme):

• udifferentieret neuroblastom:
• dårligt differentieret neuroblastom;
• differentieret neuroblastom;
• ganglioneuroblastom.

Den godartede variant er ganglioneurom.

I den traditionelle praksis bevarer den traditionelle firetrinsgradering af neurogene tumorer efter deres malignitet stadig sin betydning. I dette tilfælde er maligne former repræsenteret (i faldende rækkefølge efter malignitet) af følgende typer neuroblastom:

• sympatogoniom:
• sympatoblastom;
• ganglioneuroblastom.

Den godartede variant er ganglioneurom.

Et unikt træk ved neuroblastom er dets evne til i sjældne tilfælde at "modnes" spontant, og oftere under påvirkning af kemoterapi, og gå fra et mere ondartet til et mindre ondartet og endda godartet ganglioneurom. Nogle gange, under histologisk undersøgelse af det kirurgiske materiale, findes kun 15-20% af de ondartede celler i ganglioneuroblastomvævet, resten er repræsenteret af ganglioneurom. Selv et sådant "modent" ganglioneuroblastom forbliver dog en ondartet tumor, der er i stand til fjernmetastase, og kræver antitumorbehandling.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Hvordan genkendes neuroblastom?

Diagnostik af neuroblastom er baseret på morfologisk verifikation af diagnosen. Den forudgående konservative undersøgelse består af følgende faser.

• Diagnostik af det primære tumorsted (ultralyd, radiografi, CT og MR af det berørte område, ekskretionsurografi).
• Evaluering af dens biologiske aktivitet: bestemmelse af udskillelsen af katekolaminer i urin, idet det skal tages i betragtning, at selvom indholdet af homovanillin- og vanillylmandelinsyrer har betydelig diagnostisk værdi, er det i hjemmepraksis mere tilgængeligt at måle indholdet af adrenalin, noradrenalin og dopamin samt indholdet af neuronspecifik enolase (NSE) i blodserum.
• Diagnostik af mulige metastaser: CT af brystorganerne, myelogramundersøgelse, radioisotopundersøgelse af skelettet, scintigrafi med methyliodobenzylguanidin (MIBG), ultralyd af bughulen, retroperitonealrummet og andre områder med mulig metastaselokalisering.

Obligatoriske og yderligere undersøgelser hos patienter med mistanke om neurogen tumor

Obligatoriske diagnostiske tests

• Fuldstændig fysisk undersøgelse med vurdering af lokal status
• Klinisk urinanalyse
• Biotisk blodprøve (elektrolytter, total protein, leverfunktionstest, kreatinin, urinstof, laktatdehydrogenase, alkalisk fosfat, fosfor-calciummetabolisme) Koagulogrammi
• Ultralyd af det berørte område
• Ultralyd af abdominale organer og peritonealrummet
• PICT (MPT) af det berørte område
• Røntgenbillede af brystorganerne i fem projektioner (lige, to laterale, to skrå)
• Urinanalyse for udskillelse af homovanillinsyre, vamiliminsyre, adrenalin, noradrenalin, dopamin
• Bestemmelse af neuronspecifikt enolaseindhold
• Knoglemarvspunktur fra to punkter
• Radioisotopundersøgelse af skelettet
• MIBG-scintigrafi
• EKG
• EchoCG
• Audiogram
• Det sidste trin er en biopsi (eller fuldstændig fjernelse) for at bekræfte den histologiske diagnose. Det tilrådes at lave biopsiudskrifter til cytologisk undersøgelse.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Yderligere forskning

• Ved mistanke om metastaser til lungerne - CT af brystorganerne
• Ved mistanke om hjernemetastaser - EkkoEG og CT af hjernen. Målrettet knoglerøntgen ved mistanke om knoglemetastaser.
• Ultralyds-duplex-farvescanning af det berørte område
• Angiografi
• Konsultation med en neurokirurg og neuropatolog i tilfælde af tumorvækst i rygmarvskanalen og/eller neurologiske lidelser

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Differentialdiagnostik

Ved differentialdiagnosen af retroperitoneal neuroblastom skal der lægges vægt på tegn, der adskiller det fra nefroblastom, som er afsløret under ekskretorisk urografi, såsom bevarelse af det kontrasterende nyrebækkensystem, forskydning af nyren ved en volumetrisk formation, forskydning af urinlederen ved en tumorformation, fravær af en forbindelse mellem nyren og den, og i nogle tilfælde en synlig grænse mellem nyren og tumorformationen.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Hvordan behandles neuroblastom?

Moderne kompleks behandling af neuroblastom omfatter kemoterapi, strålebehandling af området med den primære tumor og metastaser samt kirurgisk fjernelse af det primære neuroblastom og metastaser, hvis de er resektable.

Når det kliniske billede af neuroblastom med neurologiske lidelser (nedre slap paraparese, dysfunktion af bækkenorganerne) manifesterer sig, er hurtig dekompression af rygmarven nødvendig, da irreversible ændringer i rygmarven opstår flere uger efter de neurologiske symptomers opståen, og genoprettelse af tabte nervefunktioner er umulig. Der er to forskellige strategier til rygmarvsdekompression. En af dem involverer hurtig laminektomi med fjernelse af tumorkomponenten fra vertebralkanalen, mens diagnosen neuroblastom bekræftes baseret på histologisk undersøgelse af det kirurgiske materiale. Ulempen ved den kirurgiske dekompressionsmetode er risikoen for rygmarvsskade, spinal ustabilitet og udvikling af kyfoskolose. En alternativ strategi består af biopsi/fjernelse af den primære tumorkomponent og, hvis diagnosen neuroblastom bekræftes morfologisk, et kemoterapiforløb for at opnå regression af tumorens intravertebrale komponent og genoprettelse af funktioner i underekstremiteterne og bækkenorganerne. Dekompression med kemoterapi kan dog være ineffektiv i tilfælde af individuel tumorresistens over for cytostatika.

Hvis neuroblastomet er lokaliseret i det posteriore superior mediastinum, udføres anterior eller posterolateral thorakotomi; hvis det er lokaliseret i det retroperitoneale rum, udføres en median laparoskopi med mulige yderligere incisioner. Hvis tumoren er lokaliseret i binyrerne, er en mere bekvem fremgangsmåde i nogle tilfælde transversal laparotomi. Neuroblastom i den præsakrale region fjernes via den perineale eller abdominoperineale tilgang.

Ved fjernelse af neuroblastom er det nødvendigt at være opmærksom på tumorens "ben" - de tråde, der strækker sig fra den i retning af de intervertebrale huller. "Benene" skal isoleres og fjernes så distalt fra tumoren som muligt. Lungemetastaser fra neuroblastom, hvis de kan resekteres, fjernes ved hjælp af en thorakotomi- eller sternotomimetode.

I tilfælde af ikke-fjernbare tumorer vil den korrekte taktik, der sikrer et gunstigt resultat, være radikal kemoradioterapi og kirurgi i form af subtotal resektion eller udvidet biopsi.

Ved neuroblastom udføres polykemoterapi med kemoterapimidler som vincristin, cyclophosphamid, ifosfamid, cisplatin, carboplatin, etopozamid, doxorubicin og dacarbazin. Ved tilbagefald af neuroblastom, tumormetastase til knogler og knoglemarv, samt tilstedeværelsen af NMYC-genamplifikation, ordineres patienter højdosis-kemoterapi med knoglemarvstransplantation.

Vejrudsigt

Prognosen for neuroblastom afhænger af flere faktorer. Prognosen er bedre for mere modne morfologiske varianter hos børn under 2 år, i fravær af NMYC-genamplifikation. Afhængigt af stadiet observeres de bedste resultater i lokaliserede former for neuroblastom: i stadie I overlever 90% af patienterne, i stadie II - 70%. i stadie III - 50%. I stadie IV overlever kun få patienter. I stadie III og IV af sygdommen er den bedste prognose hos børn under 1 år. I stadie 4S overstiger overlevelsen 90%.

[ 36 ], [ 37 ]