Neuroblastom hos børn: årsager, diagnose, behandling

I pædiatrisk onkologi er en af de mest almindelige ekstrakranielle neoplasmer neuroblastom hos børn, som refererer til maligne embryonale tumorer fra neurale crest neuroblaster, det vil sige germinale (umodne) nerveceller i det sympatiske nervesystem. 

Epidemiologi

Ifølge statistikken fra International Neuroblastoma Risk Group (INRG) tegner neuroblastom sig for omkring 8% af alle kræfttilfælde hos børn på verdensplan og rangerer på tredjepladsen i prævalens efter leukæmi og hjernetumorer.

Ifølge andre tegner neuroblastom sig for omkring 28% af alle kræfttilfælde hos spædbørn. I mere end en tredjedel af tilfældene diagnosticeres neuroblastom hos børn under et år; medianalderen ved diagnosen er 19-22 måneder. Mere end 90 % af de diagnosticerede tilfælde forekommer hos børn i alderen to til fem år (med en overvægt af drenge); peak-hyppigheden opstår i alderen to til tre år, og tilfælde hos børn over fem år er mindre end 10 %. 

Årsager neuroblastom

Ved at studere årsagerne til neuroblastom konkluderede forskerne, at denne tumor hos børn opstår på grund af sporadiske genetiske mutationer under embryogenese eller tidlig postnatal udvikling. Men hvad der forårsager disse genændringer er ukendt, da der ikke er identificeret nogen indflydelse af teratogene miljøfaktorer. 

Sådanne tumorer kan forekomme overalt, herunder mediastinum, nakke, mave, binyrer, nyrer, rygsøjle, bækken.

I sjældne tilfælde kan neuroblastom hos spædbørn skyldes en arvelig mutation. Især en mutation i CD246-membranproteingenet på kromosom 2, ALK-tyrosinkinase-enzymet, som giver intercellulær kommunikation og spiller en vigtig rolle i nervesystemets funktion; i PHOX2B-proteingenet (på kromosom 4), som er involveret i modningen af nerveceller. 

Neuroblastom kan også være forbundet med  neurofibromatose type  1 hos børn,  Beckwith-Wiedemanns syndrom  og hyperinsulinemisk hypoglykæmi (pankreatisk nesidioblastose). 

Risikofaktorer

Til dato er arvelighed anerkendt som risikofaktorer for udvikling af neuroblastom hos børn - tilstedeværelsen af denne tumor i en familiehistorie, såvel som medfødte anomalier forbundet med genmutationer under fosterudviklingen. Dette gælder især i tilfælde af udvikling af flere neoplasmer i forskellige organer.

Ingen af de eksogene faktorer, der øger risikoen for denne tumor, er blevet identificeret af forskere.

Patogenese

Mekanismen for udvikling af neuroblastomer skyldes nedsat differentiering og modning af neurale kamceller - bilaterale cellelinjer, der dannes langs kanterne af neuralrøret fra det ektodermale kimlag af det menneskelige embryo. Disse celler migrerer (bevæger sig) og differentierer til mange celletyper: sensoriske og autonome neuroner, neuroendokrine og binyremarvceller, kraniofaciale brusk- og knogleceller og pigmentceller. 

Ved neuroblastom modnes de migrerede neuroblaster ikke, men fortsætter med at vokse og dele sig og danne en tumor. Og patogenesen af dens dannelse er forbundet med følgende genmutationer:

• med duplikering af en del af kromosomsekvensen eller duplikering af segmenter af LMO1-genet på kromosom 11, der koder for RBTN1-proteinet i cellerne i embryoets neurale kam;
• med en kopinummerændring i NBPF10-genet på kromosom 1q21.1, der koder for DUF1220-proteinet, som styrer proliferationen af humane neurale stamceller. Disse lidelser fører enten til duplikering af dette kromosom eller til dets deletion - fraværet af en del af DNA'et;
• med ændringer i tumorsuppressorgenet ATRX (på kromosom Xq21.1);
• med tilstedeværelsen af yderligere kopier (amplifikation) af N-Myc transkriptionsfaktorgenet på kromosom 2, som koder for en af transkriptionsfaktorerne (DNA-bindende protein), som regulerer aktiviteten af andre gener og kontrollerer proliferationen af progenitorceller i dannelsen af proteiner til dannelsen af fosterets væv og organer. Amplifikation af dette gen gør det til et onkogen, som fremkalder en krænkelse af cellecyklussen, øget celleproliferation og tumordannelse.

Symptomer neuroblastom

De første tegn på neuroblastom er uspecifikke og kan vise sig ved tab af appetit (og vægttab), træthed under fodring, feber og ledsmerter.

Kliniske symptomer afhænger af placeringen af den primære tumor og tilstedeværelsen af metastaser (som forekommer i 60-73% af tilfældene).

Meget ofte er primært neuroblastom lokaliseret i binyremarven, som har en lignende oprindelse med nerveceller. I en alder af et år diagnosticeres neuroblastom i binyren hos børn i 35-40% af tilfældene. Dens symptomer er mavesmerter, feber, vægttab, knoglesmerter, anæmi eller samtidig Peppers syndrom: diffus leverskade med svær hepatomegali og respiratory distress syndrome.

Retroperitoneal neuroblastom eller retroperitoneal neuroblastom hos børn, efterhånden som den vokser, begynder at lægge pres på blæren eller tarmene, hvilket kan forårsage problemer med vandladning eller afføring, hævelse af benene (pungen hæver hos drenge).

Mediastinalt neuroblastom hos børn (mediastinalt neuroblastom) presser ofte på vena cava superior, og dette kan forårsage hævelse af ansigt, hals, arme og øvre bryst (huden bliver blålig-rød, med subkutane knuder). Der er hoste og hvæsende vejrtrækning, problemer med vejrtrækning (i form af åndenød) eller synke (dysfagi); der er en stigning i lymfeknuder i nakken, over kravebenet, i armhulerne.

Spredning  af tumorceller  til knoglemarven fører til anæmi, trombocytopeni og leukopeni med tendens til blødning.

Og med metastaser i periorbitalregionen vises mørke rande eller blå mærker omkring øjnene. En sådan tumor kan også forårsage hovedpine og svimmelhed, exophthalmia (fremspring af øjeæblerne), og på grund af kompression af nerveender, hængende øjenlåg (ptosis) og et fald i størrelsen af pupillerne (miosis).

Abdominal neuroblastom eller abdominal neuroblastom hos børn fører til dannelse af håndgribelige forseglinger i maven, oppustethed, manglende appetit, forstoppelse og øget blodtryk. En tumor, der trykker på rygmarven eller nerveroden, kan føre til følelsesløshed og svaghed i lemmerne, manglende evne til at stå, kravle eller gå. Hvis knoglerne er påvirkede, kan der opstå knoglesmerter.

Med en tumor i trin 3-4 i bughulen med beskadigelse af lymfeknuderne kan tumorceller trænge ind i nyreparenkymet, og derefter udvikles et omfattende neuroblastom i nyren hos børn, hvilket fører til en krænkelse af dens funktioner. 

Niveauer

• Trin 1 neuroblastom er en primær tumor lokaliseret og isoleret i et område af kroppen; lymfeknuder på begge sider påvirkes ikke.
• Neuroblastom fase 2. I fase 2A er den primære tumor begrænset til et område, men er stor; bilaterale lymfeknuder blev ikke påvirket. I stadie 2B er lymfeknuderne på den side af kroppen, hvor tumoren er placeret, positive for metastaser.
• Neuroblastom stadie 3: den primære tumor krydser området af rygmarven eller kroppens midtlinje, unilaterale eller bilaterale metastaser i lymfeknuderne findes.
• Stadium 4 neuroblastom: Tumoren har spredt sig til fjerne lymfeknuder, knoglemarv, knogler, lever eller andre organer. Og stadie 4S vil blive bestemt hos børn under et år med en lokaliseret primær tumor, med spredning til hud, lever eller knoglemarv.

International Neuroblastom Risk Staging System (INRGSS) 

INRGSS bruger billeddannelsesdefinerede risikofaktorer (IDRF'er), som er faktorer, der ses på billeddiagnostiske tests, som kan betyde, at en tumor vil være sværere at fjerne. 

INRGSS opdeler neuroblastomer i 4 stadier:

• L1: Tumoren har ikke spredt sig fra hvor den startede og er ikke vokset til vitale strukturer. Det er begrænset til én del af kroppen, såsom halsen, brystet eller maven.
• L2: Tumoren har ikke spredt sig (metastaseret) langt fra hvor den startede (for eksempel kan den være vokset fra venstre side af maven til venstre side af brystet), men den har mindst én IDRF.
• M: Tumoren har metastaseret til en fjern del af kroppen (undtagen tumorer i MS-stadiet).
• MS: Metastatisk sygdom hos børn under 18 måneder, hvor kræften kun har spredt sig til hud, lever og/eller knoglemarv. 

Komplikationer og konsekvenser

Neuroblastom er karakteriseret ved sådanne komplikationer og konsekvenser som:

• spredning (metastase) til lymfeknuder, knoglemarv, lever, hud og knogler;
• rygmarvskompression (som kan forårsage smerte og føre til lammelse);
• udviklingen af paraneoplastisk syndrom  (på grund af virkningen af visse kemikalier udskilt af tumoren, såvel som GD2 disialogangliosid-antigenet udtrykt af dets celler), som manifesteres af hurtige ufrivillige øjenbevægelser, koordinationsforstyrrelser, muskelkramper, diarré;
• tilbagefald efter afslutning af primær behandling (som klinisk praksis viser, højrisiko-neuroblastomer tilbagefald i 50 % af tilfældene).

Diagnosticering neuroblastom

Diagnose af mistænkt neuroblastom hos et barn kræver fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelser og billeddannelse.

Der tages blod- og urinprøver for katekolaminer (noradrenalin og dopamin) og homovaniske eller vanillylmandelsyrer (dannet under metabolismen af disse hormoner); en blodprøve for neurospecifik enolase, en enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) af blodserum og en knoglemarvstest (som udtages ved aspirationspunktur). En DNA-test udføres for at bestemme mutationer, og en biopsi udføres til en cytomorfologisk undersøgelse af tumorvæv.

Efter at biopsiprøverne er taget, sendes de til et laboratorium, hvor de undersøges i mikroskop af en patolog (en læge, der er specielt uddannet til at opdage kræftceller). Særlige laboratorietest udføres også ofte på prøverne for at vise, om tumoren er et neuroblastom.

Hvis det er et neuroblastom, kan laboratorietests også hjælpe med at bestemme, hvor hurtigt tumoren kan vokse eller spredes, samt hvilke behandlinger der kan virke bedst. 

Instrumentel diagnostik visualiserer en neoplasma ved hjælp af ultralyd, røntgen, MR eller CT, PET med introduktion af 18F-fluordeoxyglucose eller MIBG-scanning - scintigrafi med metaiodobenzylguanidin.  [1]

Differential diagnose

Differentialdiagnose omfatter benign ganglioneurom, ganglioneuroblastom. Rhabdomyosarkom, nefroblastom.

Behandling neuroblastom

Ved neuroblastom afhænger behandlingen af patientens risikogruppe (stadium af tumorprocessen), neoplasmens placering, tumorcellernes genomiske karakteristika og barnets alder. Og det kan omfatte overvågning, kirurgi, kemoterapi, strålebehandling, immunterapi,  hæmatopoietisk stamcelletransplantation .

Neoadjuverende eller adjuverende (præ- eller postoperativ) kemoterapi til neuroblastom hos børn, som enhver  kemoterapi for kræft , udføres i kurser: lægemidlet administreres i flere dage i træk, efterfulgt af en pause for at genoprette kroppen. Cykler gentages normalt hver tredje til fjerde uge.

Følgende lægemidler anvendes (og deres kombination): Cyclophosphamid, Cisplatin eller Carboplatin, Doxorubicin (Adriamycin), Vincristine, Etoposide.

Almindelige bivirkninger  af kemoterapimedicin  omfatter hårtab, tab af appetit, øget træthed, kvalme og opkastning, mundsår, diarré eller forstoppelse. Kemoterapi kan påvirke knoglemarven negativt og fremkalde et fald i antallet af blodlegemer. 

Ved målrettet immunterapi (rettet mod GD2-tumorantigenet) anvendes lægemidler fra gruppen af monoklonale antistoffer (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) og Naxitamab. De administreres intravenøst ved kontinuerlig infusion i kombination med granulocyt-makrofager kolonistimulerende faktor (GM-CSF cytokin) og interleukin-2.

Bivirkninger af disse lægemidler viser sig i form af smerter (ofte meget alvorlige), blodtrykssænkning, hjertebanken, åndenød (med mulig hævelse af luftvejene), feber, kvalme, opkastning og diarré, ændringer i celle- og mineralsystemet. Blodets sammensætning.

For at mindske risikoen for kræfttilbagefald efter højdosis kemoterapi og stamcelletransplantation behandles børn med højrisikoneuroblastom med systemiske retinoder, 13-cis-retinsyre (Isotretinoin). [2]

Kirurgisk behandling af neuroblastom - fjernelse af tumoren, for eksempel åben adrenalektomi eller laparoskopisk resektion af adrenal neuroblastom; lymfetektomi  (fjernelse af angrebne lymfeknuder) mv. [3]

For højrisiko neuroblastom kan strålebehandling gives  . [4]

Forebyggelse

I betragtning af årsagerne til neuroblastom hos børn, kan den eneste måde at forhindre det på være genetisk rådgivning, når man planlægger en graviditet. Men det skal huskes, at denne tumor kun er forbundet med arvelige mutationer i 1-2% af tilfældene.

Vejrudsigt

Neuroblastom i spædbarnsalderen har evnen til spontant at regressere.

Prognostiske markører 

• Højrisikotumorer samt neuroblastom hos børn i alle aldersgrupper og alle stadier (undtagen stadium 4S) - med øget ekspression af N-MYC-genet og amplifikation af N-Myc-onkogenet - har en ugunstig prognose, der påvirker den forventede levetid.
• Tilstedeværelsen af tumorceller, der mangler visse dele af kromosom 1 eller 11 (kendt som 1p eller 11q deletioner) giver en mindre gunstig prognose. At have en ekstra portion af kromosom 17 (en stigning i 17q) er også forbundet med dårligere prognose.
• Neuroblastomceller med mere DNA har en bedre prognose, især hos børn under 2 år.
• Neuroblastomer, der har flere neurotrofinreceptorer, især nervevækstfaktorreceptoren TrkA, har en mere gunstig prognose. 

Overlevelse af børnekræftgruppe (COG) i risiko 

• Lavrisikogruppe: Børn i lavrisikogruppen har en 5-års overlevelsesrate på over 95 %.
• Mellemrisikogruppe: Børn i den mellemliggende risikogruppe har en 5-års overlevelsesrate på 90 % til 95 %.
• Højrisikogruppe: Højrisikobørn har en 5-års overlevelsesrate på omkring 50 %.

Omkring 15% af kræftdødsfald hos børn er forbundet med neuroblastom. Med denne højrisiko malignitet overstiger chancerne for langsigtet overlevelse ikke 40%. Den samlede femårige overlevelsesrate er 67-74%, i aldersgruppen fra et til fire år - 43%, og for neuroblastom diagnosticeret i løbet af det første leveår - mere end 80%.