Hæmatopoietisk stamcelletransplantation: procedure, prognose

Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er en hurtigt udviklende teknologi, der har potentiale til at helbrede maligne blodsygdomme (leukæmi, lymfom, myelom) og andre hæmatologiske sygdomme (f.eks. primær immundefekt, aplastisk anæmi, myelodysplasi). Hæmatopoietisk stamcelletransplantation kan være autolog eller allogen; stamceller isoleret fra perifert blod eller navlestrengsblod kan anvendes. Perifert blod anvendes mere almindeligt som kilde til HSC end knoglemarv, især ved autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Da stamceller er lettere at isolere fra perifert blod, genoprettes antallet af neutrofiler og blodplader hurtigere. HSCT fra navlestrengsblod er kun godkendt til børn, da antallet af HSC'er er lille.

Der er ingen kontraindikationer for autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Kontraindikationer for allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation for modtageren inkluderer alvorlige sygdomme eller en tilstand, der ikke tillader præoperativ konditionering (kemiske lægemidler og strålebehandling rettet mod fuldstændig undertrykkelse af ens egen hæmatopoiese og immunsystemfunktion). Den ideelle donor er en HLA-identisk søskende, hvis sandsynlighed er 25% af modtagerens brødre og søstre. Transplantation af HSC'er fra fuldstændig HLA-identiske, ubeslægtede donorer giver lignende resultater med hensyn til effektivitet. Sandsynligheden for HLA-identitet hos to tilfældigt udvalgte individer varierer inden for 1:1.000.000-3.000.000 (afhængigt af modtagerens etnicitet). Løsningen på dette problem er at oprette flere millioner internationale registre over ubeslægtede frivillige donorer. I 2009 var der cirka 15.000.000 ubeslægtede frivillige donorer registreret på verdensplan, som var klar til at donere HSCT. Brugen af relateret HLA-inkompatibel HSCT har ingen signifikante fordele i forhold til ubeslægtede HSCT'er med et lignende niveau af inkompatibilitet. Teknologien til transplantation af hæmatopoietiske stamceller isoleret fra navlestrengsblod anvendes effektivt i pædiatrisk onkohæmatologi.

[ 1 ], [ 2 ]

Hæmatopoietisk stamcelletransplantationsprocedure

For at isolere knoglemarvsstamceller aspireres 700-1500 ml (maksimalt 15 ml/kg) knoglemarv fra donorens bageste iliackamme under lokal eller generel anæstesi. For at isolere stamceller fra perifert blod injiceres donoren med rekombinante vækstfaktorer (granulocytkolonistimulerende faktor eller granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor) for at stimulere proliferation og mobilisering af stamceller, efterfulgt af standard flebotomi efter 4-6 dage. Fluorescensbaseret cellesortering udføres derefter for at identificere og isolere stamceller.

Stamceller infunderes over 1 til 2 timer gennem et centralt venekateter med stor diameter. Ved hæmatopoietisk stamcelletransplantation til behandling af hæmatopoietiske maligniteter gives modtageren immunsuppressive lægemidler [f.eks. cyclophosphamid 60 mg/(kg x dag) intravenøst i 2 dage med helkropsbestråling, busulfan 1 mg/kg oralt 4 gange dagligt i 4 dage og cyclophosphamid uden helkropsbestråling] for at inducere remission og undertrykke immunsystemet for at forhindre transplantatafstødning. Lignende behandlinger anvendes ved allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, selv når det ikke er indiceret for maligniteten, for at reducere forekomsten af afstødning og tilbagefald; et sådant behandling er ikke indiceret ved autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Ikke-myeloablative immunsuppressive behandlinger kan reducere risikoen for morbiditet og mortalitet og er nyttige hos ældre patienter, patienter med komorbiditeter og patienter, der er modtagelige for graft-versus-tumor-effekter (f.eks. multipelt myelom).

Efter transplantation modtager modtageren kolonistimulerende faktorer for at reducere varigheden af leukopeni efter transplantation, en profylaktisk kur med lægemidler for at beskytte mod infektioner, og i tilfælde af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation en profylaktisk kur med immunsuppressive midler i op til 6 måneder (normalt methotrexat og cyclosporin) for at forhindre en reaktion fra donor-T-lymfocytter på modtagerens MHC-molekyler (graft versus host disease - GVHD). Bredspektrede antibiotika udsættes normalt, medmindre patienten har feber. Graft-engraftment forekommer normalt 10-20 dage efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation (tidligere i tilfælde af stamcelletransplantation fra perifert blod) og bestemmes ved et absolut neutrofiltal større end 500 x 10 ⁶ /L.

Alvorlige tidlige (< 100 dage) komplikationer omfatter manglende engraft, afstødning og akut GVHD. Manglende engraft og afstødning forekommer hos < 5% af patienterne og er karakteriseret ved vedvarende pancytopeni eller irreversibelt fald i blodlegemer. Behandlingen foregår med glukokortikoider i flere uger.

Akut GVHD forekommer hos modtagere af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, hos 40 % af patienterne, der modtager celler fra inkompatible søskende, og hos 80 % af patienterne, der modtager celler fra ubeslægtede donorer. Det er karakteriseret ved feber, udslæt, hepatitis med hyperbilirubinæmi, opkastning, diarré, mavesmerter (med mulig udvikling af tarmobstruktion) og vægttab. Risikofaktorer omfatter HLA- og kønsinkompatibilitet; ubeslægtet donor; fremskreden alder hos modtager, donor eller begge; tidligere donorsensibilisering; og utilstrækkelig GVHD-profylakse. Diagnosen er klar ud fra anamnese og fysisk undersøgelse; behandling er med methylprednisolon 2 mg/kg intravenøst én gang dagligt, øget til 10 mg/kg, hvis der ikke er nogen forbedring inden for 5 dage.

Alvorlige sene komplikationer omfatter kronisk GVHD og tilbagefald af sygdommen. Kronisk GVHD kan forekomme uafhængigt, udvikle sig fra akut GVHD eller opstå efter akut GVHD er ophørt. Kronisk GVHD begynder normalt 4-7 måneder efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation (perioden kan variere fra 2 måneder til 2 år). Kronisk GVHD observeres hos modtagere af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, hos 35-50% af modtagerne, der modtog celler fra HLA-kompatible søskende, 60-70% fra ubeslægtede donorer. Sygdommen påvirker primært huden (f.eks. lichenoid udslæt, sklerodermi) og slimhinder (f.eks. keratoconjunctivitis sicca, parodontitis, orogenitale lichenoide reaktioner) samt mave-tarmkanalen og leveren. Hovedkarakteristikken er immundefekt; udslettende bronkiolitis svarende til den, der ses ved lungetransplantation, kan også udvikle sig. I sidste ende dør 20 til 40% af patienterne af GVHD; dødeligheden er højere ved mere alvorlige reaktioner. Behandling er valgfri ved mukokutan sygdom; Ved mere alvorlige tilstande svarer behandlingen til den, der anvendes ved akut GVHD. Ved hjælp af monoklonale antistoffer eller mekanisk separation reducerer T-celle-udtømning i det allogene donortransplantat forekomsten og sværhedsgraden af GVHD, men det reducerer også graft-versus-tumor-effekten, hvilket kan øge celleproliferation, forbedre engraftment og reducere tilbagefaldsraten. Tilbagefaldsraterne er højere med allogene HSC'er af denne grund, og fordi cirkulerende tumorceller kan transplanteres. Tumorceller isoleret før autolog transplantation undersøges ex vivo.

Hos patienter uden kronisk GVHD kan alle immunsuppressive midler seponeres 6 måneder efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation; derfor er sene komplikationer sjældne hos denne patientgruppe.

Prognose for hæmatopoietisk stamcelletransplantation

Prognosen varierer afhængigt af indikation og procedure. Samlet set recidiverer sygdommen hos 40 % til 75 % af modtagere af autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation og hos 10 % til 40 % af modtagere af allogen transplantation. Succesraterne (knoglemarv fri for maligne celler) er 30 % til 40 % hos patienter med recidiverende kemoterapifølsomt lymfom og 20 % til 50 % hos patienter med akut leukæmi i remission. Sammenlignet med kemoterapi alene forbedrer hæmatopoietisk stamcelletransplantation overlevelsen hos patienter med multipelt myelom. Succesraterne er lavere hos patienter med mere fremskreden sygdom eller med reaktive solide kræftformer (f.eks. brystkræft, kimcelletumorer). Recidivraterne er reduceret hos patienter med GVHD, men den samlede dødelighed er øget, hvis GVHD er alvorlig. Intensiv lægemiddelbehandling, effektiv GVHD-profylakse, cyclosporinbaseret behandling og god understøttende pleje (f.eks. antibiotika, herpes simplex-virus og cytomegalovirus-profylakse) øger den langsigtede overlevelse efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation uden recidiv.