Mycosis fungoides

Mycosis fungoides er et lavgradigt T-celle lymfom.

Karakteristisk for denne sygdom er den primære hudlæsion, som forløber over lang tid uden at påvirke lymfeknuderne og de indre organer. Sidstnævnte påvirkes primært i sygdommens sidste fase.

[ 1 ], [ 2 ]

Patomorfologi af mycosis fungoides

I det tidlige stadie af mycosis fungoides (erythematøs) ligner det histologiske billede i mange tilfælde subakut eller kronisk dermatitis og eksem. Der ses akantose, hyperkeratose med afskalning, lille fokal parakeratose, fokal spongiose i torntappen, undertiden med dannelse af subcorneale vesikler, lymfocyt-exocytose, lille fokal hydropnisk dystrofi af cellerne i basallaget. I dermis er der små, primært perivaskulære infiltrater af lymfocytter med en blanding af histiocytter, et lille antal plasmaceller og eosinofiler. Ved nærmere undersøgelse kan lymfocytter med cerebriforme kerner (Sezary- eller Lutzner-celler) findes i infiltratet, omend i små mængder.

I plakstadiet har epidermis normalt udtalt akantose og Potriers mikroabescesser, der er karakteristiske for denne sygdom, og som er placeret i dens forskellige lag. Exocytose af mononukleære celler ses både i epidermis og i hårsækkenes epitel med ophobning af munøs substans i sidstnævnte. Proliferationen er hovedsageligt placeret i striber, undertiden diffust. Udtalt epidermotropisme ledsages af hydropisk dystrofi af cellerne i basallaget og tab af klarhed i basalmembranzonen. Den subepidermale dermis er ødematøs med tegn på proliferation af postkapillære venoler. Ofte strækker proliferationen sig til dybere dele af dermis. Den er polymorf af natur og består hovedsageligt af små og mellemstore lymfocytter, delvist med cerebriforme kerner, immunoblaster og histiocytter, blandt hvilke er lymfoplasmacytoide og plasmaceller med en blanding af eosinofile granulocytter. Enkeltstående binukleære store celler af Hodgkin-typen kan også observeres. Lymfocytter med karakteristiske cerebriforme kerner er placeret enkeltvis eller i grupper. Immunoblaster er større celler med massivt basofil cytoplasma, runde kerner og en centralt placeret nukleolus. Enzymkemisk analyse afslørede mononukleære fagocytter med monocytiske og histiocytiske egenskaber i infiltratet, og immuncytokemisk analyse afslørede et betydeligt antal celler med T-lymfocytmarkører - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T-cellereceptor alfa-beta+, hvilket gør det muligt at betragte mycosis fungoides som et T-hjælperlymfom i huden. I praksis ses dog lejlighedsvis T-suppressor (CD4-, CD8+) eller (CD4-, CD8-) varianter.

I sygdommens tumorstadium observeres et diffust infiltrat gennem hele dermis' tykkelse med involvering af subkutant fedtvæv i processen. Proliferatet kan trænge ind i epidermis og forårsage dens atrofi, ødelæggelse og sårdannelse. Proliferatets sammensætning korrelerer direkte med graden af tumorprogression og som følge heraf med sværhedsgraden af mycosis fungoides-forløbet. Således indeholder det med et længere og relativt godartet forløb et stort antal fibroblaster, selvom der er mange atypiske lymfocytter, blandt hvilke der er kæmpeceller, der ligner Berezovsky-Sternberg-celler, hvilket forårsager lighed med lymfogranulomatose. Med et hurtigt og alvorligt forløb udvikles et monomorft infiltrat, der hovedsageligt består af celler som immunoblaster, lymfoblaster og store anaplastiske former.

Den erythrodermiske form af Hallopeau-Besnier har udseende af generaliseret esfoliativ dermatitis. Det histologiske billede ligner det erytematøse stadie af den klassiske form for mycosis fungoides, men er mere udtalt. Der ses betydelig akantose, omfattende og tæt proliferation indeholdende et stort antal lymfocytter med cerebriforme kerner. Der ses udtalt proliferation af postkapillære venoler.

Vidal-Broca demble-formen er ret sjælden og klinisk karakteriseret ved forekomsten af tumorknuder på uændret hud uden forudgående erytematøse og plakstadier. I dette tilfælde stilles diagnosen først efter histologisk undersøgelse. Ændringerne ligner dem i den maligne form af tumorstadiet af mycosis fungoides.

Histogenese

De celler, der danner proliferationen i mycosis fungoides, er T-lymfocytter med varierende grader af differentiering, lige fra en stamcelle til en moden lymfocyt, med en T-hjælper-fænotype. I de sene stadier af mycosis fungoides kan nogle af disse celler miste deres T-hjælper-karakter og få en mere umoden fænotype.

Lymfocytters proliferative aktivitet er direkte relateret til epidermis' deltagelse i denne proces. Hudens epitelvæv er et aktivt fungerende system, der udfører en række uafhængige immunologiske funktioner og samtidig er i tæt og nødvendig interaktion for immunresponset med andre immunkompetente strukturer i huden, herunder lymfocytter. Keratinocytter er i stand til at opfatte antennesignaler, initiere et immunrespons, påvirke processerne for aktivering, proliferation og differentiering af T-lymfocytter og interagere funktionelt med andre hudceller. Lymfoepitelinteraktion udføres som et resultat af direkte kontakt mellem keratinocytter og lymfocytter ved hjælp af komplementære immunstrukturer på overfladen af cytoplasmaet og cytokiner, hvoraf nogle produceres af epidermale celler. En vigtig rolle i disse processer tilhører ekspressionen af immunassociative HLA-DR-antigener, intercellulære adhæsionsmolekyler - integriner bE 7, afhængigt af produktionen af gamma-interferon. Der blev fundet en direkte sammenhæng mellem niveauet af gamma-interferon og sværhedsgraden af kliniske manifestationer i MLC. Den anden vigtige faktor, der regulerer lymfoepitelial interaktion, er systemet af cytokiner og vækstfaktorer. Den faktor, der udløser udskillelsen af en kaskade af cytokiner involveret i inflammations- og proliferationsprocesserne i huden, er tumornekrosefaktoren. Sidstnævnte stimulerer især produktionen af IL-1, der er identisk i sine egenskaber med den epidermale thymocytaktiverende faktor, der er ansvarlig for processen med ekstrathymisk differentiering af T-lymfocytter i huden og har kemotaksi i forhold til lymfocytter, hvilket letter deres migration til læsioner i huden, hvilket afspejles i de morfologiske fænomener exocytose og Potrier-mikroabscesser. IL-6 har et lignende fokus.

IL-1 stimulerer produktionen af IL-2, en T-celleproliferationsfaktor. Intensiv ekspression af IL-2 på membranerne i prolifererende lymfocytter (CD25) kan tjene som en sikker indikator for transformationen af en mindre malign proces til en mere malign. Ud over IL-2 har IL-4 en stimulerende effekt; dens producenter, sammen med Th2-lymfocytter, er maligne klonale lymfocytter, og dens produktion er forbundet med gammopatier og en stigning i indholdet af eosinofile granulocytter i læsionerne. Efterhånden som processen udvikler sig i huden, dannes en dynamisk balance mellem den gensidige påvirkning af klonale lymfocytter og antitumorovervågningssystemet, som i sidste ende bestemmer forløbet af den patologiske proces. Cytotoksiske lymfocytter, naturlige dræbere og hudmakrofager er inkluderet i det immunologiske overvågningssystem. Blandt sidstnævnte spiller Langerhanske celler en vigtig rolle, som udfører antigenspecifik aktivering af T-lymfocytter, deres differentiering og proliferation, samt stimulering af cytotoksiske lymfocytter. Makrofaglignende dendritiske celler med CDla- og CD36-fænotypen deltager også i antitumorovervågning ved at aktivere reaktive T-lymfocytter. I tidlige stadier bestemmes cytokinprofilen af reaktive Thl-lymfocytter, der syntetiserer tumornekrosefaktor, IL-2 og gamma-interferon. Efterhånden som klonen af tumor-Th2-lymfocytter stiger, øges produktionen af IL-4 og IL-10, hvilket har en hæmmende effekt på Thl-lymfocytter og naturlige dræbere og derved bidrager til tumorprogression. Dette kan også fremmes af et fald i tumorcellers følsomhed over for den transformerende vækstfaktor -b, som har en hæmmende effekt på deres proliferation. Tumorstadiet af mycosis fungoides er karakteriseret ved udtalt ekspression af IL-10 af klonale celler og lav ekspression af γ-interferon.

Således er malign proliferation baseret på en krænkelse af ekstrathymisk differentiering af T-lymfocytter under påvirkning af proto-onkogene faktorer, især modificerede retrovirusser HTLV-I med visse krænkelser af immuncellulære interaktioner medieret af ekspressionen af specifikke receptorer, adhæsionsmolekyler og cytokiner.

Symptomer på mycosis fungoides

Mycosis fungoides er mindre almindelig end Hodgkins lymfom og andre typer non-Hodgkins lymfom. Mycosis fungoides har en snigende debut, der ofte manifesterer sig som et kronisk kløende udslæt, der er vanskeligt at diagnosticere. Det starter lokalt og kan sprede sig og påvirke det meste af huden. Læsionerne ligner plakker, men kan manifestere sig som knuder eller sår. Efterfølgende udvikles systemisk skade på lymfeknuder, lever, milt og lunger, og der kommer systemiske kliniske manifestationer, som inkluderer feber, nattesved og uforklarligt vægttab.

Granulomatøst "slappet" hudsyndrom

I EORTC-klassifikationen placeres den i sektionen for mycosis fungoides-varianter. Det er en meget sjælden form for T-celle lymfom, hvor proliferationen af klonale lymfocytter kombineres med udtalt degeneration af kollagenfibre. Klinisk dannes massive infiltrerede formationer af overskydende hud uden elasticitet i store folder.

Patomorfologi er karakteriseret ved tætte diffuse proliferationer af små og store lymfocytter med cerebriforme kerner og tilstedeværelsen af kæmpe multinukleære celler med en makrofagfænotype (CD68 og CD14). Farvning for elastica afslører en praktisk talt fuldstændig mangel på elastiske fibre. Prognosen for denne form for lymfom er ukendt, men observationer af dens transformation til lymfogranulomatose er blevet beskrevet.

Former af mycosis fungoides

Der er tre former for mycosis fungoides: den klassiske form af Alibert-Bazin, den erythrodermiske form af Hallopeau-Besnier, d'emble-formen af Vidal-Broca og den leukæmiske variant, der omtales som Sezary syndrom.

Den klassiske form for Aliber-Bazin er klinisk og histologisk opdelt i tre stadier: erythematøs, plak og tumor, selvom morfologiske elementer, der er karakteristiske for det ene eller det andet stadie, kan eksistere samtidig.

I det erytematøse stadie observeres polymorfi af udslæt, som ligner forskellige dermatoser (eksem, psoriasis, parapsoriasis, seboroisk dermatitis, neurodermatitis og erythrodermi af forskellig oprindelse). Der er spredte eller sammenvoksende erytematøse, såvel som erytematøs-pladeformede, rødlig-blålige, intenst kløende foci.

Plakstadiet er karakteriseret ved tilstedeværelsen af flere, skarpt definerede infiltrerede plaques af varierende størrelse og tæthed, med en shagreen-lignende overflade, mørkerød eller blålig i farven, ofte sunket i midten, med dannelsen af ringformede og ved sammensmeltning - polycykliske figurer. Ved regression forekommer poikilodermiske forandringer.

I tredje fase, sammen med de ovennævnte elementer, vises knuder med en dyb rød farve med en blålig farvetone, der hurtigt opløses med dannelsen af dybe ulcerøse læsioner.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Diagnose af mycosis fungoides

Diagnosen er baseret på hudbiopsi, men histologien kan være tvivlsom i de tidlige stadier på grund af mangel på lymfomceller. De maligne celler er modne T-celler (T4, T11, T12). Mikroabscesser er karakteristiske og kan forekomme i epidermis. I nogle tilfælde påvises en leukæmisk fase kaldet Sezary syndrom, karakteriseret ved forekomsten af maligne T-celler med snoede kerner i det perifere blod.

Stadieinddeling af mycosis fungoides udføres ved hjælp af CT-scanning og knoglemarvsbiopsi for at vurdere læsionens omfang. Hvis der er mistanke om involvering af viscerale organer, kan PET udføres.

Differentialdiagnose af mycosis fungoides i de tidlige stadier er meget vanskelig, der er ingen entydige kriterier. Her er der en bred vifte af ikke-specifikke forandringer, som findes ved kontaktdermatitis, noirodermatitis, parapsoriasis, psoriasis og erythrodermi. Potriers mikroabscesser, som også kan observeres ved kontaktdermatitis, lichen simplex chronicus og forskellige andre former for hudlymfomer, er ikke altid patognomoniske. I tilfælde af polymorfi af proliferatet på tumorstadiet er det nødvendigt at differentiere det fra lymfogranulomatose, og i tilfælde af monomorf proliferat - fra lymfomer af en anden type. I disse tilfælde er det nødvendigt at tage hensyn til kliniske data.

Ændringer i lymfeknuderne hos mycosis fungoides er ret almindelige. Deres forstørrelse er et tidligt tegn på mycosis fungoides. Ifølge L.L. Kalamkaryan (1967) observeres forstørrelse af lymfeknuderne i stadie I af sygdommen i 78% af tilfældene, men i stadie II - i 84%, i stadie III - i 97%, og i den erythrodermiske form - i 100%. I stadie I udvikles et billede af ikke-specifikke reaktive ændringer i dem - den såkaldte dermatopatiske lymfadenitis, som er karakteriseret ved udvidelsen af den parakortikale zone, hvor makrofager, der indeholder melanin og lipider i deres cytoplasma, er placeret mellem lymfocytterne. I stadie II af sygdommen bestemmes fokale infiltrater i den parakortikale zone, et øget antal lymfocytter, herunder dem med cerebriforme kerner. Der er mange retikulære celler, plasma- og vævsbasofiler samt eosinofile granulocytter. Patologiske mitoser forekommer. I tumorstadiet er der kun små områder med bevaret lymfeknudestruktur (B-zone), mens den parakortikale zone er fuldstændig fyldt med atypiske lymfocytter med cerebriforme kerner og histiocytter. Nogle gange ses multinukleære Sternberg-Reed-celler.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling af mykose fungoides

Meget effektive er accelereret elektronstrålebehandling, som absorberer energien i de yderste 5-10 mm af vævet, og lokal nitrogensennepbehandling. Fototerapi og lokale glukokortikoider kan anvendes til at målrette plaques. Systemisk behandling med alkylerende midler og folatantagonister resulterer i midlertidig tumorregression, men disse metoder anvendes, når andre behandlinger har mislykkedes, efter tilbagefald eller hos patienter med dokumenterede ekstranodale og/eller ekstrakutane læsioner.

Ekstrakorporal fototerapi i kombination med kemosensibilisatorer viser moderat effekt. Lovende med hensyn til effekt er adenosindeaminasehæmmerne fludarabin og 2-chlordeoxyadenosin.

Prognose for mycosis fungoides

De fleste patienter diagnosticeres efter 50-årsalderen. Den gennemsnitlige forventede levetid efter diagnose er omkring 7-10 år, selv uden behandling. Patienternes overlevelse afhænger af det stadie, hvor sygdommen opdages. Patienter, der modtog behandling i stadie IA af sygdommen, har en forventet levetid svarende til personer af samme alder, køn og race, der ikke har mycosis fungoides. Patienter, der modtog behandling i stadie IIB af sygdommen, har en overlevelsesrate på omkring 3 år. Patienter med mycosis fungoides behandlet i stadie III af sygdommen har en gennemsnitlig overlevelsesrate på 4-6 år, og i stadie IVA eller IVB (extranodale læsioner) overstiger overlevelsesraten ikke 1,5 år.