Livskvalitet ved behandling af prostatakræft

Begrebet "livskvalitet" er tæt forbundet med Verdenssundhedsorganisationens definition af sundhed. Det omfatter ikke kun fysiske, men også mentale og sociale aspekter af menneskelivet. I en snævrere medicinsk ramme anvendes begrebet "sundhedsrelateret livskvalitet", som ikke tager højde for kulturelle, sociale eller politiske faktorer og giver mulighed for at fokusere på sygdommens og dens behandlings indvirkning på patientens livskvalitet. Livskvaliteten afhænger af patientens personlige egenskaber, interne opfattelse af sygdommen, psykisk velbefindende, sværhedsgraden af sygdommens symptomer og/eller konsekvenserne af dens behandling. Alle disse komponenter danner patientens personlige syn på sin sygdom, nogle gange forskelligt fra lægens vision. Praksis viser, at fraværet af instrumentelt registrerede afvigelser ikke mindsker betydningen af patientens subjektive opfattelse og ikke altid svarer til sidstnævnte.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sammenlignende karakteristika for virkningen af moderne behandlingsmetoder for lokaliseret prostatakræft på livskvaliteten

Vanskeligheden med at vælge en behandlingsmetode til lokaliseret prostatakræft forklares med manglen på randomiserede sammenlignende studier af de tre hovedmetoder: radikal prostatektomi, ekstern strålebehandling og brachyterapi. Ud over at undersøge effektiviteten af hver metode er det vigtigt at vurdere deres indvirkning på patienternes livskvalitet, da det ofte fungerer som en nøglefaktor i valget af en specifik behandlingsstrategi.

Brugen af 5P-36-spørgeskemaet viste fordelene ved radikal prostatektomi i forhold til ekstern strålebehandling og brachyterapi. I løbet af den første måned observeres et signifikant fald i livskvalitetsindikatoren, der karakteriserer en mere alvorlig postoperativ periode, men efter 4 måneder ses en stigning til det oprindelige niveau. Det skal bemærkes, at den oprindelige livskvalitetsindikator hos patienter, der har gennemgået RP, er 7-10 point højere end i andre grupper. Dette forklares med, at alderen på patienter, der valgte kirurgisk behandling, i gennemsnit er 6 år yngre.

Trods den lave hyppighed af postoperative komplikationer anses brachyterapi for at være den mindst foretrukne metode med hensyn til dens indvirkning på livskvaliteten. I sammenligning med kontrolgruppen (patienter uden behandling) blev der efter brachyterapi observeret urinvejsforstyrrelser (irritative symptomer og et fald i den volumetriske flowhastighed ved vandladning), seksuel funktion og lidelser i mave-tarmkanalen. Ved brug af ekstern strålebehandling træder tegn på stråleskader på tarmen i forgrunden: diarré, blødning, obstruktion. Ofte påvirkes endetarmen: fækal inkontinens observeres ofte på grund af stråleskader på nerverne, der innerverer analsfinkteren. Den samme mekanisme ligger til grund for udviklingen af erektil dysfunktion.

Patienter, der har gennemgået radikal prostatektomi, oplever urininkontinens og seksuel dysfunktion, men den samlede livskvalitet anses for at være den højeste efter kirurgisk behandling. Dette kan forklares ved, at kirurgi er den eneste garanterede måde at fjerne en lokaliseret tumor på, hvilket giver et yderligere psykologisk incitament til at overvinde de vanskeligheder, der er forbundet med postoperative komplikationer.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neoadjuverende hormonbehandling og livskvalitet

I øjeblikket er spørgsmålet om behovet for neoadjuverende hormonbehandling før RP hos patienter med lokaliseret prostatakræft fortsat åbent. Talrige undersøgelser har vist, at brugen af neoadjuverende hormonbehandling ikke øger den forventede levetid og ikke signifikant reducerer risikoen for tilbagefald efter operation. Samtidig fører langvarig brug (mere end 6 måneder) til et fald i livskvaliteten, forværring af den generelle velvære, forekomst af hedeture, nedsat libido og seksuel funktion.

På den anden side giver brugen af gonadotropinfrigivende hormonagonister (triptorelin) i et kort forløb på op til 3 måneder mulighed for at reducere prostataens volumen betydeligt, da dens betydelige størrelse komplicerer det kirurgiske indgreb. Derudover hjælper behandling med triltorelin med at reducere intraoperativt blodtab. Det er vigtigt at bemærke, at ordination af triptorelin i et kort forløb ikke forårsager et signifikant fald i libido og seksuel funktion, patienterne tolererer det godt. Derudover giver brugen af triptorelin mulighed for at udsætte operationen (uden risiko for sygdomsprogression) og vælge det mest bekvemme tidspunkt for dens implementering. Beslutningen om at ordinere et langt forløb træffes individuelt. Det er indiceret ved høj risiko for lokal tumorspredning.

Hormonresistens

Antiandrogenbehandling skaber gunstige betingelser for udviklingen af celler, der er resistente over for det, og som i sidste ende optager en stor del af tumoren. Det er klart, at en nøglerolle i udviklingen af resistens spilles af en forstyrrelse af signaltransmissionen gennem androgenreceptorer. Mutationer af androgenreceptorer er mulige, hvilket påvirker ekspressionen af de gener, der koder for dem, og receptorernes følsomhed over for ligander. Sådanne mutationer findes dog kun i nogle tumorceller, og det er usandsynligt, at alle tilfælde af resistens over for hormonbehandling kan forbindes med dem. Proteinvækstfaktorer spiller en vigtig rolle i tumorprogression. Epidermal vækstfaktor øger kraftigt proliferationen af epitel og stroma i prostata. Den produceres aktivt af tumoren og fungerer som en parakrin vækststimulator. Med resistens over for hormonbehandling øges vigtigheden af autokrin stimulering, og dette protein understøtter ukontrolleret tumorvækst.

Tumorer, der er resistente over for hormonbehandling (hormonresistent, hormonuafhængig eller androgenuafhængig prostatakræft) udgør en meget heterogen gruppe, og deres prognose varierer.

Der er to niveauer af resistens over for hormonbehandling. Der bør skelnes mellem resistens over for antiandrogenbehandling alene, når andenlinjehormonbehandling (østrogener, glukokortikoider og seponering af antiandrogener) kan hjælpe, og resistens over for alle typer hormonbehandling.

Kriterier for resistens over for hormonbehandling:

• testosteronniveauer efter kastration;
• tre på hinanden følgende stigninger i PSA-niveauer med 2 ugers intervaller, hvilket fører til en fordobling af minimumsværdien;
• en stigning i PSA-niveauer under andenlinjehormonbehandling og samtidig seponering af antiandrogen medicin i mindst 4 uger;
• stigning i tumorfokus;
• reduktion af antitumoreffekten.

Antitumoreffekten bør vurderes ved hjælp af standardkriterier (RECIST). 80-90 % af patienterne har ikke målbare tumorfoci, der opfylder disse kriterier, og antallet af knoglemetastaser i dem er vanskeligt at kvantificere. Patienter med en overvægt af ekstraossøse metastaser har normalt en dårligere prognose end patienter med knoglemetastaser. Derfor er der ingen entydig mening om vurderingen af hormonbehandlingens effektivitet. Endelig er det hos patienter med prostatakræft vanskeligt at fastslå dødsårsagen, så det er tilrådeligt at overveje den samlede overlevelse snarere end risikoen for død fra tumoren.

Nogle gange vurderes behandlingseffekten ud fra PSA-niveauets dynamik, selvom der ikke findes ensartede kriterier for remission (størrelsen og varigheden af faldet i PSA-niveauet). PSA-niveauets dynamik muliggør en hurtig vurdering af effektiviteten af nye lægemidler. Data om tilstrækkeligheden af remissionsvurdering ud fra PSA-niveauet er modstridende; nogle gange forårsager behandlingen kraftige udsving i PSA-niveauet, hvilket indikerer en forbigående effekt af lægemidler på PSA-produktionen. For at drage en konklusion om et lægemiddels effektivitet baseret på PSA-niveauets dynamik er det derfor nødvendigt at vide, hvordan det påvirker PSA-produktionen, samt at tage hensyn til andre kliniske data. På trods af disse begrænsninger er det blevet vist, at et dobbelt eller mere fald i det oprindelige PSA-niveau øger overlevelsen signifikant. Molekylære prognostiske faktorer er kendte (for eksempel niveauet af PSA mRNA), bestemt ved hjælp af polymerasekædereaktion med omvendt transkription. Den palliative effekt af behandlingen kan vurderes ud fra et fald i smerte forbundet med knoglemetastaser.

I stigende grad foreslås det at anvende subjektive kriterier til at vurdere den terapeutiske effekt. Kliniske forsøg bør omfatte et tilstrækkeligt antal patienter, anvende klare kriterier for effektivitet og betragte hver af dem separat (f.eks. ikke kombinere delvise og komplette remissioner), anvende vurdering udelukkende ud fra PSA-niveauets dynamik i kombination med andre parametre og bestemme livskvaliteten hos patienter med vedvarende symptomer på sygdommen.

Kliniske retningslinjer for vurdering af effektivitet

Med et fald i PSA-niveauer på 50 % eller mere over 8 uger er overlevelsen betydeligt højere end hos andre patienter.

Ved tilstedeværelse af ekstraossøse metastaser bør effekten af behandlingen vurderes i henhold til RECIST-kriterierne.

Hvis symptomerne er udtalte, kan behandlingens effektivitet vurderes ud fra deres ændringer.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fortsættelse af antiandrogenbehandling

Resistens over for hormonbehandling betyder tumorvækst på baggrund af kastration. I sådanne tilfælde er det først og fremmest nødvendigt at sikre sig, om testosteronniveauet efter kastration virkelig er bestemt (ikke højere end 20-50 ng%). Normalt er effekten af fortsat antiandrogenbehandling lille. Der er ingen klare data om øget overlevelse ved langvarig behandling, men i mangel af randomiserede studier bør livslang antiandrogenbehandling anbefales, da dens mulige fordel er større end hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Andenlinje hormonbehandling

Hormonbehandling under processens progression på baggrund af igangværende antiandrogenbehandling omfatter seponering eller tilføjelse af antiandrogener, østrogener, hæmmere af steroidhormonsyntese og eksperimentelle lægemidler.

Seponering af antiandrogener

I 1993 blev fænomenet med et fald i PSA-niveauet efter seponering af flutamid beskrevet. Denne opdagelse har stor teoretisk og praktisk betydning. Hos cirka 301 patienter med progression på baggrund af brug af antiandrogene lægemidler forårsager deres seponering remission (et fald i PSA-niveauet på 50% eller mere), der varer omkring 4 måneder. Remission er også blevet beskrevet ved seponering af bicalutamid og megestrol.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Behandling efter førstelinjehormonbehandling

Medmindre testosteronniveauet er over kastrationsniveauet, er det umuligt at forudsige effekten af andenlinjehormonbehandling. Bicalutamid har vist sig at være dosisafhængig: i hormonfølsomme tumorer reducerer 200 mg/dag PSA-niveauet i større grad end 50 mg/dag. Når PSA-niveauet stiger efter kastration, er antiandrogener, flugamid eller bicalutamid imidlertid kun effektive hos en lille andel af patienterne.

Binyrerne producerer omkring 10% af androgener. Trods progression efter kastration forbliver nogle tumorer afhængige af androgenniveauer, og yderligere reduktion af deres koncentration ved adrenalektomi eller lægemidler, der undertrykker syntesen af steroidhormoner, forårsager undertiden remission. Sådan virker aminoglutethimad, ketoconazol og glukokortikoider: hos en fjerdedel af patienterne forårsager de et dobbelt fald i PSA-niveauer, der varer omkring 4 måneder.

Tumorceller indeholder østrogenreceptorer. Dyreforsøg har vist, at kastration øger deres ekspression. In vitro-forsøg har vist, at østrogener er i stand til at stimulere mutante androgenreceptorer isoleret fra tumorer, der er resistente over for antiandrogenbehandling. Antiøstrogener forårsager remission hos 10% af patienterne. Tilfælde af remission er blevet beskrevet ved brug af høje doser østrogener. Deres virkning er forbundet med mitoseforstyrrelser og en direkte cytotoksisk effekt, sandsynligvis på grund af induktion af apoptose. Selv i lave doser kan diethylsigmoidol dog forårsage dyb venetrombose hos 31% af patienterne og myokardieinfarkt hos 1% af patienterne.

Kliniske retningslinjer for symptomatisk behandling

For at forebygge komplikationer fra knoglemetastaser anbefales bisfosfonater (zoledronsyre).

Symptomatisk behandling (isotopadministration, ekstern strålebehandling, smertestillende midler) bør ordineres ved første forekomst af knoglesmerter.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Urinvejsforstyrrelser hos patienter efter radikal prostatektomi

Blandt vandladningsforstyrrelser efter radikal prostatektomi er urininkontinens den mest almindelige. Ifølge undersøgelsen foretaget af Karakevich et al. (2000) er denne komplikation den primære faktor i at reducere livskvaliteten efter radikal prostatektomi. Det forekommer i 15-60% af tilfældene. Et så bredt værdispektrum forklares ved, at urininkontinens i mange tilfælde er et midlertidigt fænomen, der forsvinder af sig selv efter flere uger eller måneder.

I modsætning til den nervebevarende mulighed fordobler brugen af den traditionelle RPE-teknik varigheden af perioden med genoprettelse af lukkemuskelapparatets funktion.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Blærekontrol

En anden vigtig faktor, der påvirker hyppigheden af urininkontinens, er patientens alder. Hyppigheden af langvarig urininkontinens (mere end to år) hos patienter i alderen 60-69 år er 5-10%, hos patienter over 70 år - 15%. Kun 61% af patienterne er i stand til at holde urinen på det præoperative niveau et år efter behandlingen, men 90% af patienterne bruger ikke bind efter 6 måneder. På trods af vedvarende funktionelle forstyrrelser i lukkemuskelapparatet 6 måneder efter operationen, giver dette således ikke patienterne væsentlig bekymring.

Ved langvarig urininkontinens kan kollageninjektioner eller implantation af en kunstig lukkemuskel udføres, men kun 3% af patienterne tyr til sådanne foranstaltninger. Det er vigtigt at bemærke, at den længstvarende urininkontinens observeres hos patienter, der oplevede lignende symptomer før operationen.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Seksuel dysfunktion efter radikal prostatektomi

Impotens (erektil dysfunktion) er en almindelig komplikation ved prostatektomi, der påvirker patienters livskvalitet betydeligt. Dette bekræftes af, at mange mænd, når de vælger en metode til behandling af prostatakræft, ikke fokuserer på en længere levetid, men på at opretholde potensen. Langt de fleste patienter står over for dette problem i de første måneder efter operationen. Efterfølgende genoprettelse af normal seksuel funktion er variabel og afhænger af tilstedeværelsen af seksuelle forstyrrelser før operationen, hormonstatus og brugen af den nervebevarende teknik radikal prostatektomi. Men selv med bevarelse af vaskulære nervebundter kan genoprettelsen af erektil funktion tage måneder eller endda år. Det anses for berettiget at forbedre erektionen ved hjælp af medicin: tablethæmmere af fosfodiesterase-5, urethrale suppositorier, intrakavernøse injektioner af prostaglandiner samt brug af vakuumapparater. Penisendoprostetik betragtes som en yderst effektiv metode til at korrigere erektil dysfunktion. Desværre oplever de fleste mænd på 65 år og derover ikke fuldstændig spontan genoprettelse af erektil funktion sammenlignet med det præoperative niveau, men et betydeligt antal patienter tilpasser eller bruger ovennævnte metoder til at opnå et tilfredsstillende niveau af seksuel aktivitet. Yngre patienter (40-60 år) er efter at have udført nervebevarende RP signifikant oftere i stand til at udføre fuldt samleje uden yderligere behandling. Talcott et al. (1997) viste, at på trods af den lavere hyppighed af erektil dysfunktion efter udførelse af nervebevarende RP sammenlignet med den traditionelle metode, er niveauet af utilfredshed med seksuel aktivitet hos sådanne patienter det samme.

Erfaring viser, at seksuelle dysfunktioner forårsager patienter betydeligt mindre ubehag end urinvejsforstyrrelser. Dette kan forklares med patienternes højere alder, hvoraf mange ikke havde sex før operationen, og fraværet af erektion i den postoperative periode påvirker ikke deres livskvalitet negativt. Ifølge undersøgelsen er 75 % af patienterne tilfredse med eller har tilpasset sig postoperative ændringer i seksuel funktion, kun 12 % af patienterne rapporterer fuld erektion. Denne kendsgerning skal tages i betragtning ved valg af behandlingsmetode.

Livskvalitet i behandlingen af patienter med lokaliseret prostatakræft

I moderne litteratur lægges der stor vægt på problemet med livskvalitet hos patienter med prostatakræft (PCa) efter afsluttet behandling.

Alle moderne metoder til behandling af prostatakræft medfører alvorlige og langvarige komplikationer, mens det i øjeblikket er umuligt at udpege den mest effektive metode blandt andre. For de fleste onkologiske sygdomme tjener 5-års overlevelse ofte som en indikator for helbredelse, mens dødelighed fra lokaliseret prostatakræft i de første 5 år derimod er et sjældent fænomen.

Den betydelige forventede levetid dikterer således behovet for at tage hensyn til patientens mening ved valg af behandlingstaktik, og konsekvenserne af behandlingen bør ikke være mere alvorlige end selve sygdommen. I den forbindelse er der i de senere år blevet lagt stigende vægt på ikke kun behandlingsmetodens effektivitet, men også på dens indvirkning på patientens livskvalitet.

Kemoterapi for prostatakræft og livskvalitet

Adskillige kemoterapiregimer har vist effekt ved hormonresistent prostatakræft. I to nylige forsøg øgede docetaxel den mediane overlevelse med cirka 2 måneder sammenlignet med mitoxantron + prednisolon. TAX-327-forsøget omfattede 1006 patienter, der fik mitoxantron (12 mg/m2 ^hver 3. uge - gruppe 1) eller docetaxel (75 mg/ ^m2 hver 3. uge - gruppe 2; 30 mg/m3 ^ugentligt i 5 uger i træk med en uges pause - gruppe 3). Den mediane overlevelse var henholdsvis 16,5, 18,9 og 17,4 måneder; remissionsraten (PSA-niveaufald på 2 gange eller mere) var 32, 45 og 48%; andelen af patienter med signifikant smertelindring var 22, 35 og 31%. Bivirkningerne var ens i alle tre grupper, men livskvaliteten var signifikant højere med docetaxel.

I SWOG 99-forsøget fik 16.674 patienter mitoxantron (12 mg/ ^m2 hver 3. uge) eller docetaxel (60 mg/m2 ^hver 3. uge) sammen med estramustin. Den mediane overlevelse var henholdsvis 15,6 og 17,5 måneder; den mediane tid til progression var 3,2 og 6,3 måneder; remissionsraten (PSA-reduktion) var 27 og 50 %. Smertelindring var ensartet i begge grupper, men bivirkninger forekom signifikant hyppigere med docetaxel.

Det optimale tidspunkt at starte kemoterapi er ukendt, da dens effektivitet med kun en stigning i PSA-niveauer på baggrund af hormonbehandling ikke er blevet undersøgt. Beslutningen om at skifte til kemoterapi træffes individuelt; nogle gange anbefales det at starte den efter to på hinanden følgende stigninger i PSA-niveauer og opnåelse af et niveau på mere end 5 ng/ml.

I forsøg med kombineret brug af gaksans med antisense-oligonukleotider, calcitriol, exisulind og thalidomid når remissionsraten 60%. I et lille randomiseret studie med en kombination af docetaxel (30 mg/m2 ^ugentligt i 3 uger i træk med en pause på 1 uge) og thalidomid (200 mg/dag oralt) var remissionsraten højere (53%) end med docetaxel-monoterapi (37%); mediantiden til progression var henholdsvis 5,9 og 3,7 måneder; overlevelsen efter halvandet år var 68 og 43%. Tilføjelsen af thalidomidbehandling øgede dog risikoen for komplikationer (herunder tromboemboliske) fra 0 til 28%.

Der lægges stor vægt på kombinationen af mitoxantron og glukokortikoider til behandling af knoglesmerter forbundet med metastaser. I studiet "САLGB 9182" fik 244 patienter hydrocortison eller hydrocortison med mitoxantron (12 mg/m² ^hver 3. uge). Hyppigheden af remissioner, tid til progression og livskvalitet med tillæg af mitoxantron var signifikant højere. I et andet studie, som omfattede 161 patienter, øgede tillæg af mitoxantron til prednisolon signifikant den smertestillende effekt (29 og 12%) og varigheden af den symptomatiske effekt (43 og 18 uger). Hyppigheden af remissioner og median overlevelse var den samme som uden brug af mitoxantron. Selvom ingen af disse forsøg viste en øget overlevelse på grund af et fald i smerte, blev livskvaliteten signifikant forbedret med mitoxantron.

I indledende forsøg blev der vist gode resultater med konjugeret doxorubicin, paclitaxel + carboplatin + estramustin, vinblastin + doxorubicin i kombination med isotoper, docetaxel + mitoxantron. Der er ikke udført randomiserede studier.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Vejrudsigt

Trods adskillige forsøg på at bruge vævs- og serummarkører anses de vigtigste faktorer i prognosen for tumorsygdom for at være graden af differentiering af tumorceller og sygdommens stadium. Patienter med stærkt differentierede tumorer har høj tumorspecifik overlevelse. Hos patienter med dårligt differentierede tumorer eller lokaliseret prostatakræft med prostatakapselinvasion (T3 ₎ er prognosen ekstremt ugunstig.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]