Livmoderhalskræft

Livmoderhalskræft er ekstremt sjælden i nærvær af normalt epitel. Dysplasi og/eller præinvasiv kræft er almindelige forstadier til denne sygdom. Livmoderhalskræft er den tredjemest almindelige malignitet hos kvinder på verdensplan og er fortsat den hyppigste dødsårsag hos kvinder i udviklingslande.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi

Dødsfald som følge af livmoderhalskræft falder hvert år, men i udviklingslande dræber sygdommen stadig 46.000 kvinder i alderen 15-49 år og omkring 109.000 kvinder på 50 år eller ældre hvert år.

[ 4 ], [ 5 ]

Årsager livmoderhalskræft

Human papillomavirus (HPV) er den hyppigste årsag til livmoderhalskræft.

HPV er en heterogen gruppe af vira, der har et lukket, cirkulært dobbeltstrenget DNA. Det virale genom er kodet af 6 proteiner (E1, E2, E3, E4, E6 og E7), der fungerer som regulatoriske proteiner, og to nyligt opdagede proteiner (L1 og L2), der danner det virale kapsid.

Der er i øjeblikket omkring 115 forskellige HPV-genotyper kendt. Mere end 90 % af alle tilfælde af livmoderhalskræft på verdensplan er forårsaget af 8 HPV-typer: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 og 58. Tre typer - 16, 18 og 45 - forårsager 94 % af tilfældene af adenokarcinom i livmoderhalsen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Risikofaktorer

• Type og varighed af papillomavirusinfektion.
• Svækket immunforsvar (f.eks. dårlig ernæring, immunsuppression og HIV-infektion).
• Miljøfaktorer (f.eks. rygning og vitaminmangel).
• Dårlig adgang til rutinemæssig screening.
• Tidlig alder ved første samleje og et stort antal seksuelle partnere.

Genetisk prædisposition

Genetiske ændringer i flere klasser af gener er forbundet med livmoderhalskræft. Tumornekrosefaktor (TNF) er involveret i initieringen af cellulær apoptose, og generne TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 og TNF G-308A er forbundet med højere forekomst. Polymorfi af TP53-genet er forbundet med øget forekomst af HPV-infektion, som ofte transformeres til livmoderhalskræft.

Kemokinreceptor 2 (CCR2)-genet på kromosom 3p21 og Fas-genet på kromosom 10q24.1 kan også påvirke den genetiske modtagelighed for livmoderhalskræft, muligvis ved at forringe immunresponset mod HPV.

Casp8-genet (også kendt som FLICE eller MCH5) har en polymorfi i promotorregionen, der er forbundet med en reduceret risiko for livmoderhalskræft.

[ 12 ], [ 13 ]

Symptomer livmoderhalskræft

De mest almindelige symptomer på livmoderhalskræft er:

• Unormal vaginal blødning.
• Vaginal ubehag.
• Ubehagelig lugt og udflåd fra vagina.
• Vandladningsforstyrrelse.

Præinvasiv livmoderhalskræft (Ca in situ) er en patologi i det cervikale epitel, i hvis hele tykkelse der er histologiske tegn på kræft, tab af lagdeling og polaritet, men der er ingen invasion i det underliggende stroma. Ca in situ er i en tilstand af dynamisk ligevægt, dette er "kompenseret" kræft.

Den dominerende lokalisering af præinvasiv kræft er grænsen mellem det lagdelte pladeepitel og søjleepitel (hos unge kvinder - området omkring det ydre os, præ- og postmenopausale perioder - cervikalkanalen). Afhængigt af cellernes strukturelle egenskaber skelnes der mellem to former for kræft in situ - differentieret og udifferentieret. I den differentierede form for kræft har cellerne evnen til at modnes, for den udifferentierede form er fraværet af tegn på lagdeling i epitellaget karakteristisk.

Symptomer på præinvasiv livmoderhalskræft har ikke specifikke tegn. I nogle tilfælde ses smerter i underlivet, leukoré og blodig udflåd fra kønsorganerne.

Mikroinvasiv livmoderhalskræft er en relativt kompenseret og lav-aggressiv tumorform, der indtager en mellemposition mellem intraepitelial og invasiv kræft.

Mikrokarcinom er, ligesom cancer in situ, en præklinisk form af en malign proces og har derfor ingen specifikke kliniske tegn.

De vigtigste symptomer på invasiv kræft er smerter, blødning og leukoré. Smerten er lokaliseret i korsbenet, lænderegionen, endetarmen og underlivet. Ved udbredt livmoderhalskræft med skade på parametrialvævet og bækkenlymfeknuder kan smerten stråle ud til låret.

Blødning fra kønsorganerne opstår som følge af skader på let skadede små kar i tumoren (under sved, afføring, vægtløftning, vaginal undersøgelse)

Leukoréen er serøs eller blodig af natur, ofte med en ubehagelig lugt; udseendet af leukoré skyldes åbning af lymfekar under tumorens opløsning.

Når kræften spreder sig til blæren, observeres hyppig trang og hyppig vandladning. Kompression af urinlederen fører til dannelse af hydro- og pyonephrose og efterfølgende til udvikling af uræmi. Når endetarmen påvirkes af tumoren, opstår forstoppelse, slim og blod optræder i afføringen, og der dannes vaginal-rektale fistler.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Niveauer

• Stadie 0 - præinvasiv kræft (Ca in situ).
• Stadie 1a - tumoren er begrænset til livmoderhalsen, og invasionen i stroma er ikke mere end 3 mm (tumordiameteren bør ikke overstige 1 cm) - mikroinvasiv kræft
• Stadium 1b - tumoren er begrænset til livmoderhalsen med en invasion på mere end 3 mm
• Stadie 2a - kræften infiltrerer vaginaen uden at strække sig til den nederste tredjedel og/eller spreder sig til livmoderkroppen
• Stadium 2b - kræften infiltrerer parametriet på den ene eller begge sider uden at strække sig til bækkenvæggen
• Stadie 3a - kræften infiltrerer den nederste tredjedel af vaginaen og/eller der er metastaser i livmodervedhængene, regionale metastaser er fraværende
• Stadium 3b - kræft infiltrerer parametriet på den ene eller begge sider af bækkenvæggen og/eller der er regionale metastaser i bækkenlymfeknuderne, og/eller der konstateres hydronefrose og en ikke-fungerende nyre på grund af ureterstenose.
• Stadie IVa - kræften har spredt sig til blæren og/eller endetarmen
• Stadium IVb - fjerne metastaser uden for bækkenet bestemmes

International klassificering af livmoderhalskræft i henhold til TNM-systemet (1989)

T - tumortilstand

• Tis - karcinom in situ
• T1 - Livmoderhalskræft begrænset til livmoderen
  • T1a - kræft diagnosticeres kun mikroskopisk
    • T1a1 - minimal stromal invasion
    • T1a2 - dybde < 5 mm, vandret < 7 mm
  • T1b - tumoren er større end T1a2
• T2 - spredning til livmoderen, men ikke til bækkenvæggene eller den nederste tredjedel af vagina
  • T2a - uden skade på parametriet
  • T2b - med parametrisk skade
• T3 - den nederste tredjedel af vagina er påvirket eller spreder sig til bækkenvæggen, hydronefrose
  • T3a - den nederste tredjedel af vagina er påvirket
  • T3b - spredning til bækkenvæggen (hydronefrose)
• T4 - slimhinden i blæren, endetarmen er påvirket, spredt ud over bækkenet

N - Regionale lymfeknuder

• NX - utilstrækkelige data til at vurdere tilstanden af regionale lymfeknuder
• N0 - ingen tegn på metastase i regionale lymfeknuder
• N1 - metastaser til regionale lymfeknuder

M - Fjernmetastaser

• Mx - utilstrækkelige data til at bestemme fjernmetastaser
• M0 - ingen tegn på metastaser
• M1 - der er isolerede metastaser

Diagnosticering livmoderhalskræft

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnose af præinvasiv livmoderhalskræft

De vigtigste metoder til diagnosticering af præinvasiv kræft er kolposkopi, cytologiske og histologiske undersøgelser.

• Kolposkopi. Præinvasiv kræft er karakteriseret ved forandringer svarende til atypisk epitel og atypiske kar.
• Cytologisk undersøgelse. Ved carcinoma in situ ses tegn på svær dysplasi og lymfoid infiltration med atypiske pladeepitelceller.
• Histologisk undersøgelse muliggør påvisning af atypisk epitel uden at beskadige basalmembranens integritet og dermed etablering af en endelig diagnose.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnose af mikroinvasiv livmoderhalskræft

• Kolposkopi. Ændringer i den vaginale del af livmoderhalsen observeres i form af atypisk epitel.
• Cytologisk undersøgelse. Ved mikrokarcinom diagnosticeres tegn på udtalt dysplasi og atyni i den cellulære baggrund.
• Histologisk undersøgelse. Undersøgelse af mikropræparater afslører en krænkelse af basalmembranens integritet, introduktion af individuelle tumorceller og deres grupper i de underliggende lag; invasionen af maligne elementer overstiger ikke 3 mm.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Diagnose af invasiv livmoderhalskræft

Undersøgelse af livmoderhalsen i spejle. Undersøgelse af patienter begynder med undersøgelse af livmoderhalsen i spejle. For at forhindre skade på det organ, der er berørt af tumoren, blotlægges livmoderhalsen ved hjælp af et skeformet spejl og en løfteanordning. I tilfælde af en eksofytisk form for kræft findes rødlige, klumpede formationer med områder med nekrose, der er grå.

Den endofytiske form er karakteriseret ved forstørrelse og fortykkelse af livmoderhalsen, sårdannelse i området af det ydre os.

Kolposkopi. Ved den eksofytiske kræftform visualiseres gulrøde formationer med tydeligt konturerede perifere kar i proptrækkerform. Ved den endofytiske form bestemmes tumoren som et krater med ujævne kanter og en vortebund dækket af nekrotiske masser.

Schiller-testen er ikke specifik til diagnosticering af livmoderhalskræft, da den kun tillader differentiering mellem normale og patologisk ændrede områder af den vaginale del af livmoderhalsen.

Kolpomikroskopi hjælper med at fastslå polymorfien af celler og deres kerner med en uordnet arrangement af cellulære elementer. Cytologisk undersøgelse afslører et stort antal atypiske celler.

Histologisk undersøgelse af cervikalbiopsi er af afgørende betydning i diagnosticeringen af maligne processer. Nøjagtigheden af den patomorfologiske undersøgelse afhænger af metoden til at indhente materialet til undersøgelsen. Derfor bør biopsien udføres målrettet under kontrol af kolposkopi.

Metastaser til livmoderhalskræft og deres diagnostik. Metastaser til livmoderhalskræft spredes primært gennem lymfesystemet; i sygdommens sidste fase kan kræftens lymfevej kombineres med den hæmatogene vej. Kromolymfografi, ekskretionsurografi, rektoskopi, computertomografi og NMR-spektroskopi anvendes til at detektere metastaser til livmoderhalskræft.

[ 35 ]

Behandling livmoderhalskræft

Behandling af livmoderhalskræft varierer afhængigt af sygdommens stadium:

• Stadie 0: Carcinoma in situ (stadie 0) - lokal behandling, laserablation, kryokirurgi, excision af det patologiske område; kirurgisk fjernelse af det patologiske område foretrækkes.
• Stadie IA1: Den foretrukne behandling for stadium IA1 er kirurgi; total hysterektomi, radikal hysterektomi og konisering.
• Stadie IA2, IB, IIA: Kombineret ekstern strålebrachyterapi og radikal hysterektomi med bækkenlymfadenektomi for patienter med sygdom i stadie IB eller IIA; radikal vaginal trakektomi med bækkenlymfeknude-dissektion.
• Stadie IIB, III eller IVA: Kemoterapi med cisplatin og strålebehandling.
• Stadie IVB og tilbagevendende kræft: Palliativ personlig terapi; strålebehandling bruges til at stoppe blødning og reducere smerter; systemisk kemoterapi bruges til flere metastaser.

Behandling af præinvasiv livmoderhalskræft

Den foretrukne behandlingsmetode for patienter med præinvasiv livmoderhalskræft er kegleelektroexcision. Indikationer for radikal kirurgisk indgreb - fjernelse af livmoderen - er:

1. alder over 50 år;
2. den overvejende lokalisering af tumoren i livmoderhalskanalen;
3. almindelig anaplastisk variant med indvækst i kirtler;
4. fravær af områder fri for tumorceller i prøven fjernet under forrige konisering;
5. umulighed af at udføre bred excision;
6. kombination af præinvasiv kræft med andre sygdomme i kønsorganerne, der kræver kirurgisk indgreb;
7. tumorrecidiv.

Hvis der er kontraindikationer for kirurgisk behandling, udføres intrakavitær gammabestråling.

Behandling af mikroinvasiv livmoderhalskræft

Den foretrukne metode til behandling af mikrokarcinom er ekstrafascial ekstirpation af livmoderen, i tilfælde af kontraindikationer for kirurgisk indgreb - intrakavitær uterin terapi. Bred konisering til behandling af præinvasiv kræft anvendes til en kombination af indikationer:

1. alder under 40 år;
2. tidlig stromal invasion (op til 1 mm);
3. fravær af tumorceller i de distale områder af biopsien;
4. stærkt differentieret kræftform begrænset til livmoderhalsen;
5. muligheden for dynamisk, klinisk, cytologisk og kolposkopisk kontrol.

Behandling af invasiv livmoderhalskræft

• Trin 1b - kombineret behandling i to varianter: fjern- eller intrakavitær bestråling efterfulgt af forlænget ekstirpation af livmoderen med vedhæng eller forlænget ekstirpation af livmoderen efterfulgt af fjern gammaterapi. Ved kontraindikationer for kirurgisk indgreb - kombineret strålebehandling (fjern- og intrakavitær bestråling).
• Trin 2 - i de fleste tilfælde anvendes en kombineret strålebehandlingsmetode; kirurgisk behandling er indiceret for de patienter, hvor strålebehandling ikke kan udføres fuldt ud, og graden af lokal spredning af tumoren muliggør radikal kirurgisk indgriben.
• Trin 3 - strålebehandling i kombination med generel styrkende og afgiftende behandling.
• Trin 4 - symptomatisk behandling.

I august 2014 godkendte FDA bevacizumab (Avastin) til behandling af fremskreden (metastatisk) livmoderhalskræft. Lægemidlet er godkendt til kombinationskemoterapi med paclitaxel og cisplatin eller paclitaxel og topotecan.

Forebyggelse

1. Systematisk, videnskabeligt baseret propaganda blandt kvinder om behovet for periodiske lægeundersøgelser for at opdage tidlige stadier af tumorer.
2. Forebyggende undersøgelser af kvinder, startende fra 30-årsalderen, herunder cytologiske undersøgelser af vaginale udstrygninger.
3. Lægeundersøgelse af kvinder med underliggende sygdomme i livmoderhalsen.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Vejrudsigt

Prognosen for livmoderhalskræft er individuel og afhænger af tumorens morfologiske struktur og spredningsstadiet af den maligne proces. Med passende behandlingsforanstaltninger er femårsoverlevelsen for patienter med mikrokarcinom 80-90%, livmoderhalskræft i stadium I - 75-80%, stadium II - 60%, stadium III - 35-40%.

Behandling af patienter med livmoderhalskræft i forbindelse med graviditet. Ved valg af behandlingstaktik til gravide kvinder med livmoderhalskræft tages der højde for, at graviditet stimulerer væksten af maligne celler.

Påvisning af præinvasiv kræft i første trimester af graviditeten er en indikation for dens afslutning med obligatorisk curettage af livmoderhalskanalen og efterfølgende konisering af livmoderhalsen; i andet og tredje trimester kan graviditeten opretholdes indtil terminsdatoen med dynamisk kolposkopisk og cytologisk kontrol.

Ved kræft i stadie Ib og II i første og andet trimester udføres en udvidet fjernelse af livmoderen med vedhæng efterfulgt af strålebehandling; i tredje trimester af graviditeten forudgås behandling af livmoderhalskræft med et kejsersnit.

Patienter med kræft i stadium III gennemgår graviditetsafbrydelse eller amputation af livmoderen med efterfølgende strålebehandling i første og andet trimester; i tredje trimester af graviditeten - kejsersnit, amputation af livmoderen, kombineret strålebehandling.

[ 39 ], [ 40 ]