Hvad forårsager glomerulonefritis?

Årsagerne til glomerulonephritis er stadig ukendte. Ved udviklingen af nogle af dem etablerede rolle infektion - bakterielle, især nefritogennyh stammer af beta-hæmolytiske streptokokker gruppe A (epidemi af akut post-streptokok glomerulonephritis, og i dag repræsenterer virkeligheden), et virus, især af hepatitis B og C, HIV-infektion; lægemidler (guld, D-penicillamin); tumorer og andre faktorer af eksogen og endogen oprindelse.

Pathogenese af glomerulonefritis

Infektiøse og andre stimuli inducere glomerulonephritis, der forårsager en immunreaktion med dannelsen og aflejringen af antistoffer og immunkomplekser i nyrerne glomerulus og / eller ved at forstærke det celleformidlede immunrespons. Efter den indledende aktivering af komplementsystemet tilskadekomst opstået, tiltrækning af cirkulerende leukocyt syntese af forskellige chemokiner, cytokiner og vækstfaktorer vschelenie proteolytiske enzymer, aktivering af koagulationskaskaden, dannelsen af lipid mediatorstoffer. Aktivering af residente celler i nyrerne fører til yderligere styrkelse af destruktive forandringer og udvikling af ekstracellulære matrixkomponenter (fibrose). Sådan ændring (remodellering) glomerulær og interstitiel matrix bidrager til hæmodynamiske faktorer: systemisk og adaptiv vnutriglomerulyarnaya hypertension og hyperfiltrering, nefrotoksicitet af proteinuri, nedsat apoptose. Når de vedvarende inflammation er en stigning på glomerulosklerose og interstitiel fibrose - patofysiologiske baser af progression af nyresvigt.

Når immunofluorescensmikroskopi i glomeruli hos nyrerne observerede:

• 75-80% af patienterne - granulær deponering af immunkomplekser indeholdende IgG, på glomerulære kældermembraner og i mesangium;
• hos 5% af patienterne - kontinuerlig lineær afsætning af IgG langs væggene i kapillærerne;
• hos 10-15% af patienterne registreres ikke immunforekomster.

Antistof (anti-BMC) glomerulonephritis. Antistoffer rettet mod antigenet ikke-collagene del glomerulære basalmembran (glycoprotein), hvoraf en del også reagerer med antigenerne ifølge basalmembranen af nyretubuli og alveolerne i lungerne. Observeret mest alvorlige strukturelle skader på basalmembranen af glomeruli med halvmåner udvikling, tidlig massiv proteinuri og nyreinsufficiens. Skade er en vigtig mediator af monocytter, der infiltrerer glomeruli og halvmåne dannet i Bowmans kapsel hulrum (glomerulær kapsel), efterfulgt af at trænge derigennem fibrin anatomiske defekter i den glomerulære basalmembran.

Ved immunofluorescens antistoffer til glomerulære basalmembran giver en lineær karakteristik luminescens af immunoglobulin langs den glomerulære basalmembran. Diagnose anti-BMP-immunofluorescens glomerulonephritis er baseret på detektering af de karakteristiske aflejring IgG klasse antistoffer (men undertiden IgA- eller IgM-AT) langs den glomerulære basalmembran. Hos 2/3 af patienterne ledsages aflejringer af immunoglobuliner af C3-aflejringer og komponenter i den klassiske vej for komplementaktivering. Cirkulerende antistoffer mod glomeruliets basale membran detekteres ved indirekte immunofluorescens eller ved en mere følsom radioimmunoassay.

Immunokompleks nefritis

Immunkomplekser (IR) er makromolekylære forbindelser, der opstår, når et antigen interagerer med antistoffer, hvilket kan forekomme både i blodbanen (cirkulerende immunkomplekser) og i væv. Fra blodbanen fjernes cirkulerende immunkomplekser hovedsageligt af faste mononukleære fagocytter i leveren.

Glomerulus under fysiologiske betingelser, cirkulerende immunkomplekser deponeret i mesangiet hvor de fagocyteres af residente mesangiale fagocytter eller kommer fra cirkulerende monocytter-makrofager. Hvis antallet af cirkulerende immunkomplekser deponeret overstiger rengøring evne mesangiet, de cirkulerende immunkomplekser permanent lagret i mesangiet undergå aggregering at danne store uopløselige immunkomplekser, hvilket skaber betingelser for skader hele komplementkaskade aktivering.

Aflejringer kan danne immunkomplekser i glomeruli og den anden vej - lokalt (in situ) med aflejring i glomeruli første antigen, derefter antistoffer, der binder til antigenet lokalt danner aflejringer af immunkomplekser i mesangiet og subendoteliale. Ved at forøge permeabiliteten af kapillær væg-antigener og antistofmolekyler kan krydse den glomerulære basalmembran og det subepiteliale rum kommunikerer med hinanden.

Den negative ladning af den glomerulære basalmembran fremmer "implantering" i positivt ladet kapillær væg antigene molekyler (bakterielle, virale, tumor antigener, haptener, lægemidler, etc.), efterfulgt af dannelse af immunkomplekser in situ.

I immunfluorescensundersøgelser af renvæv giver immunkomplekser karakteristisk granulær luminescens af immunoglobuliner i mesangium eller langs glomeruliets basale membran.

Komplementets rolle i glomerulær skade er forbundet med dets lokale aktivering i glomeruli af immunkomplekser eller antistoffer mod glomeruliets basale membran. Som et resultat af aktiveringen af faktorer dannet med kemotaktisk aktivitet for neutrofiler og monocytter, der forårsager degranulering af basofiler og mastceller, samt "membranangrebskompleks faktor", direkte beskadige membranstrukturen. Uddannelse "membranangrebskompleks faktor" - mekanismen i glomerulære basalmembran skade med membranøs nefropati forbundet med lokal aktivering af komplement subepiteliale aflejringer af immunkomplekser.

Cytokiner og vækstfaktorer produceres som de infiltrerende inflammatoriske celler (lymfocytter, monocytter, neutrofile), og egne celler i glomeruli og interstitium. Cytokiner virker parakrine (på naboceller) eller autokratisk (på cellen der syntetiserer dem). Vækstfaktorer, der har en extrarenal oprindelse, kan også forårsage inflammatoriske reaktioner i glomeruli. Naturlige inhibitorer af cytokiner og vækstfaktorer, der indbefatter opløselige former og receptorantagonister, er blevet identificeret. Opnået med proinflammatoriske cytokiner (interleukin-1, TNF-alfa), proliferativ (blodpladeafledt vækstfaktor) og fibroserende (TGF-b) virkning, selv om denne opdeling er noget kunstig grund af den væsentlig overlapning af spektrene af deres virkning.

Cytokiner interagerer med andre mediatorer af nyreskade. Angiotensin II (All) in vivo inducerer ekspressionen af blodpladeafledt vækstfaktor og TGF-b i mesangialceller og glat muskulatur, hvilket fører til celleproliferation og matrixproduktion. Denne virkning undertrykkes signifikant ved administration af ACE-hæmmere eller angiotensin II-receptorantagonister.

Typiske symptomer på inflammatoriske reaktioner i glomerulær immun skade - spredning (hypercellularitet) og mesangialmatricen ekspansion. Hypercellularitet - et fælles træk ved mange former for glomerulær inflammation, en konsekvens af infiltration af glomeruli cirkulerende mononukleære leukocytter og neutrofiler, som er årsag til skaden, og øget proliferation egen mesangiale, epitel- og endotelceller i glomerulus. Det vist sig, at mange af de vækstfaktorer stimulerer separate populationer af glomerulære og tubulære celler til syntesen af ekstracellulære matrixkomponenter, hvilket resulterer i ophobning.

Akkumulering af den glomerulære matrix er en manifestation af en langvarig inflammation, ofte ledsaget af sklerose og udslettelse af glomeruli og interstitial fibrose. Dette er igen det tydeligste tegn på sygdommens stadige fremgang og udviklingen af kronisk nyresvigt.

Patologisk immunrespons, som forårsager skade på nyrerne: glomeruli, interstitium og tubuli - i mange tilfælde i sidste ende stopper, og det forårsagede skader på enden ved reparation (healing) med forskellige resultater - fra fuld Bygning af glomeruli til global glomerulosklerose - grundlaget for progressivt nyresvigt.

Moderne ideer om regulering fibrogenese antyder, at forskellene mellem helingen med genoprettelse af den normale struktur og funktion og udvikling af væv fibrose lidelser er resultatet af lokal balance mellem endokrine, parakrine og autokrine faktorer, der regulerer proliferation og syntetisk funktion af fibroblaster. En særlig rolle i denne proces spilles af sådanne vækstfaktorer som TGF-beta, blodpladeafledt vækstfaktor, basisk fibroblast vækstfaktor og angiotensin II, bedre kendt for sine hæmodynamiske virkninger.

Resorption og udnyttelse af den deponerede mesangiale og interstitielle matrix forekommer under virkningen af de frigjorte proteolytiske enzymer. I normale glomeruli er matrix-nedbrydende enzymer, såsom serinproteaser (plasminogenaktivator, elastase) og matrixmetalloproteinaser (interstitiel collagenase, gelatinase, stromolizin). Hvert af disse enzymer har naturlige inhibitorer, blandt hvilke en vigtig regulerende rolle i nyrerne spiller en plasminogenaktivatorinhibitor type 1. Øget fibrinolytisk enzym sekretion eller reduktion inhibitor aktivitet kan fremme resorption tidligere aflejring af ekstracellulære matrixproteiner. Således, akkumulering af ekstracellulær matrix opstår på grund af både forbedre syntesen af en række af sine komponenter, og reducere deres spaltning.

Præsentation af den ledende rolle i reguleringen af overtrædelser af fibrogenese i progression af nyresygdom i mange henseender forklarer hypotesen om vigtigheden af hæmodynamiske faktorer og glomerulær hypertrofi. Selv om en bedre kendt som en faktor vaskulær tonus, på nuværende tidspunkt er det kendt, at det er en vigtig faktor i proliferationen af glatte muskelceller i blodkar og lignende mesangiale celler af glomeruli, syntese induktion af TGF-beta, blodpladeafledt vækstfaktor og aktivering af TGF -beta fra sin latente form.

Rolle af angiotensin II som en potentielt skadelig vækstfaktor delvis kan forklare den observation, at anvendelsen af ACE-hæmmere beskytte mod sygdomsprogression i fravær af eventuelle ændringer i hæmodynamik glomerulyarnoi eller øge trykket i de glomerulære kapillærer, dvs. Mekanismer til tilpasning til tabet af renalmasse kan stimulere produktionen og handle sammen med faktorer, som bidrager til udviklingen af fibrose.

Et permanent træk ved proteinuriske former af nefritis er tilstedeværelsen samtidig med den glomerulære og tubulointerstitiale inflammation. I de senere år er det blevet fastslået, at udtalt og langvarig proteinuri virker på interstitium som et internt toksin, da reabsorptionen af filtrerede proteiner aktiverer epitelet af proksimale tubuli.

Aktivering af rørformede celler som reaktion på protein overbelastning fører til stimulering af inflammatoriske gener og vasoaktive stoffer - proinflammatoriske cytokiner, MCP-1 og endothelin. Disse stoffer syntetiseres i store mængder, udskilles gennem basolaterale afdelinger tubulære celler og tiltrække andre inflammatoriske celler bidrager interstitiel inflammatorisk reaktion, som i de fleste former for glomerulonephritis er ofte forud for udviklingen nephrosclerose.

TGF-beta - den vigtigste fibrogent cytokin, da det øger syntesen og inhiberer matrixnedbrydning, er en stærk kemoattraktant for monocytter og fibroblaster. Den vigtigste produktionskilde af TGF-beta i interstitiel inflammation er tilsyneladende interstitielle og rørformede celler. Trombocytvækstfaktoren har også en fibrogen virkning og kan ligesom TGF-beta transformere interstitiale fibroblaster i myofibroblaster. AN fremstilles også af rørformede celler; det stimulerer produktionen af TGF-beta i renale tubulære celler og inducerer ekspressionen af TGF-beta i fibroblaster. Endelig er en anden fibrogen mediator endothelium-1, som ud over andre residente celler udtrykkes af cellerne i de proximale og distale tubuli. Det er i stand til at stimulere proliferationen af nervefibroblaster og forbedre syntesen af collagen i dem.