Hvad forårsager glomerulonefritis?

Årsagerne til glomerulonefritis er stadig ukendte. I udviklingen af nogle af dem er infektionens rolle blevet fastslået - bakterielle, især nefritogene stammer af beta-hæmolytisk streptokok gruppe A (epidemier af akut poststreptokok glomerulonefritis er stadig en realitet i dag), virale, især hepatitis B- og C-virus, HIV-infektion; lægemidler (guld, D-penicillamin); tumorer og andre faktorer af eksogen og endogen oprindelse.

Patogenesen af glomerulonefritis

Infektiøse og andre stimuli inducerer glomerulonefritis ved at forårsage et immunrespons med dannelse og aflejring af antistoffer og immunkomplekser i nyrernes glomeruli og/eller ved at forstærke den cellemedierede immunreaktion. Efter den initiale skade forekommer komplementaktivering, rekruttering af cirkulerende leukocytter, syntese af forskellige kemokiner, cytokiner og vækstfaktorer, sekretion af proteolytiske enzymer, aktivering af koagulationskaskaden og dannelse af lipidmediatorstoffer. Aktivering af residente celler i nyrerne fører til yderligere intensivering af destruktive ændringer og udvikling af ekstracellulære matrixkomponenter (fibrose). Sådanne ændringer (remodellering) af den glomerulære og interstitielle matrix fremmes af hæmodynamiske faktorer: systemisk og adaptiv intraglomerulær hypertension og hyperfiltrering, nefrotoksisk effekt af proteinuri, nedsat apoptose. Med persistens af inflammatoriske processer er der en stigning i glomerulosklerose og interstitiel fibrose - det patofysiologiske grundlag for progressionen af nyresvigt.

Med immunofluorescensmikroskopi observeres følgende i nyrernes glomeruli:

• hos 75-80% af patienterne - granulær aflejring af immunkomplekser indeholdende IgG på glomerulære basalmembraner og i mesangiet;
• hos 5% af patienterne - kontinuerlig lineær aflejring af IgG langs kapillærvæggene;
• Hos 10-15% af patienterne detekteres immunaflejringer ikke.

Antistof (anti-GBM) glomerulonefritis. Antistofferne er rettet mod antigenet i den ikke-kollagene del af den glomerulære basalmembran (glykoprotein), nogle af dem reagerer også med antigener i basalmembranen i nyretubuli og pulmonale alveoler. Den mest alvorlige strukturelle skade på den glomerulære basalmembran observeres ved udvikling af halvmåner, massiv proteinuri og tidlig nyresvigt. Den primære mediator af skaden er monocytter, som infiltrerer glomeruli og også danner halvmåner i hulrummet i Bowmans kapsel (glomerulær kapsel), hvor de penetrerer dertil efter fibrin gennem anatomiske defekter i den glomerulære basalmembran.

Immunofluorescens af antistoffer mod den glomerulære basalmembran viser en karakteristisk lineær luminescens af immunoglobuliner langs den glomerulære basalmembran. Diagnosen anti-GBM glomerulonefritis er baseret på immunofluorescensdetektion af karakteristiske aflejringer af IgG-antistoffer (men undertiden IgA eller IgM-AT) langs den glomerulære basalmembran. Hos 2/3 af patienterne ledsages immunoglobulinaflejringer af aflejringer af C3 og komponenter fra den klassiske komplementvej. Cirkulerende antistoffer mod den glomerulære basalmembran detekteres ved indirekte immunofluorescens eller et mere følsomt radioimmunoassay.

Immunkompleks nefritis

Immunkomplekser (IC) er makromolekylære forbindelser, der opstår ved interaktionen mellem et antigen og antistoffer, som kan forekomme både i blodbanen (cirkulerende immunkomplekser) og i væv. Cirkulerende immunkomplekser fjernes fra blodbanen hovedsageligt af fikserede mononukleære fagocytter i leveren.

I renal glomeruli aflejres cirkulerende immunkomplekser under fysiologiske forhold i mesangiet, hvor de fagocyteres af residente mesangiale fagocytter eller monocyt-makrofager, der kommer fra kredsløbet. Hvis mængden af aflejrede cirkulerende immunkomplekser overstiger mesangiets clearingkapacitet, tilbageholdes de cirkulerende immunkomplekser i mesangiet i lang tid og aggregeres med dannelsen af store, uopløselige immunkomplekser, hvilket skaber betingelser for skadelig aktivering af hele komplementkaskaden.

Aflejringer af immunkomplekser kan også dannes i glomeruli på en anden måde - lokalt (in situ) med aflejring af først antigenet i glomeruli, og derefter antistoffet, som kombinerer sig med antigenet lokalt, hvorved der dannes aflejringer af immunkomplekser i mesangiet og subendotelialt. Med øget permeabilitet af kapillærvæggen kan molekyler af antigener og antistoffer krydse glomerulis basalmembran og kombinere sig med hinanden i det subepiteliale rum.

Den negative ladning af den glomerulære basalmembran fremmer "implantationen" af positivt ladede antigenmolekyler (bakterielle, virale, tumorantigener, medicinske haptener osv.) i kapillærvæggen, efterfulgt af dannelsen af immunkomplekser in situ.

I immunofluorescensstudier af nyrevæv producerer immunkomplekser en karakteristisk granulær fluorescens af immunoglobuliner i mesangiet eller langs den glomerulære basalmembran.

Komplementets rolle i glomerulær skade er forbundet med dets lokale aktivering i glomeruli af immunkomplekser eller antistoffer mod den glomerulære basalmembran. Som et resultat af aktiveringen dannes faktorer, der har kemotaktisk aktivitet for neutrofiler og monocytter, hvilket forårsager degranulering af basofiler og mastceller, samt en "membranangrebsfaktor", der direkte beskadiger membranstrukturer. Dannelsen af "membranangrebsfaktor" er en mekanisme for skade på den glomerulære basalmembran ved membranøs nefropati, forbundet med lokal aktivering af komplement ved subepiteliale aflejringer af immunkomplekser.

Cytokiner og vækstfaktorer produceres af både infiltrerende inflammatoriske celler (lymfocytter, monocytter, neutrofiler) og glomeruli og interstitiets egne celler. Cytokiner virker parakrin (på naboceller) eller autokrin (på den celle, der syntetiserer dem). Vækstfaktorer af ekstrarenal oprindelse kan også forårsage inflammatoriske reaktioner i glomeruli. Naturlige hæmmere af cytokiner og vækstfaktorer er blevet identificeret, herunder opløselige former og receptorantagonister. Cytokiner med proinflammatoriske (interleukin-1, TNF-alfa), proliferative (blodpladeafledt vækstfaktor) og fibroserende (TGF-b) effekter er blevet identificeret, selvom denne opdeling er noget kunstig på grund af den betydelige overlapning af deres virkningsspektre.

Cytokiner interagerer med andre mediatorer af nyreskade. Angiotensin II (All) inducerer in vivo ekspressionen af blodpladeafledt vækstfaktor og TGF-b i glat muskel- og mesangialceller, hvilket fører til celleproliferation og matrixproduktion. Denne effekt hæmmes signifikant ved administration af ACE-hæmmere eller angiotensin II-receptorantagonister.

Typiske manifestationer af den glomerulære inflammatoriske reaktion på immunskade er proliferation (hypercellularitet) og ekspansion af den mesangiale matrix. Hypercellularitet er et almindeligt træk ved mange former for glomerulær inflammation, en konsekvens af glomerulær infiltration af cirkulerende mononukleære og neutrofile leukocytter, som er årsagen til skaden, og øget proliferation af glomerulus' egne mesangiale, epiteliale og endotelceller. Mange vækstfaktorer har vist sig at stimulere individuelle populationer af glomerulære og tubulære celler til at syntetisere komponenter i den ekstracellulære matrix, hvilket fører til dens akkumulering.

Ophobning af glomerulær matrix er en manifestation af langvarig inflammation, ofte ledsaget af sklerose og udslettelse af glomeruli og interstitiel fibrose. Dette er igen det mest slående tegn på sygdommens stadige progression og udviklingen af kronisk nyresvigt.

Den patologiske immunrespons, der forårsager skade på nyrevævet: glomeruli, interstitium og tubuli, ophører i mange tilfælde med tiden, og den skade, den forårsager, ender i reparation (heling) med forskellige udfald - fra fuldstændig genoprettelse af den glomerulære struktur til global glomerulosklerose - grundlaget for progressiv nyresvigt.

Nuværende koncepter for regulering af fibrogenese antyder, at forskellene mellem heling med genoprettelse af normal struktur og funktion og udvikling af vævsfibrose er en konsekvens af en forstyrrelse af den lokale balance mellem endokrine, parakrine og autokrine faktorer, der regulerer fibroblasters proliferation og syntetiske funktion. En særlig rolle i denne proces spilles af vækstfaktorer som TGF-beta, blodpladeafledt vækstfaktor, basisk fibroblastvækstfaktor og angiotensin II, bedre kendt for sine hæmodynamiske effekter.

Resorption og udnyttelse af aflejret mesangial og interstitiel matrix sker under påvirkning af udskilte proteolytiske enzymer. Normale glomeruli indeholder matrixødelæggende enzymer såsom serinproteaser (plasminogenaktivatorer, elastase) og matrixmetalloproteinaser (interstitiel kollagenase, gelatinase, stromlysin). Hvert af disse enzymer har naturlige inhibitorer, blandt hvilke plasminogenaktivatorinhibitor type 1 spiller en vigtig regulerende rolle i nyrerne. En stigning i sekretionen af fibrinolytisk enzym eller et fald i inhibitorens aktivitet kan fremme resorptionen af tidligere aflejrede proteiner i den ekstracellulære matrix. Således sker akkumulering af ekstracellulær matrix på grund af både en stigning i syntesen af en række af dens komponenter og et fald i deres nedbrydning.

Ideen om den ledende rolle, som fibrogenese-reguleringsforstyrrelser spiller i udviklingen af nyresygdomme, forklarer i vid udstrækning hypotesen om vigtigheden af hæmodynamiske faktorer og glomerulær hypertrofi. Selvom AN er bedre kendt som en faktor, der påvirker vaskulær tonus, har det nu vist sig at være en vigtig faktor i proliferationen af vaskulære glatte muskelceller og relaterede mesangialceller i renal glomeruli, induktion af deres syntese af TGF-beta, blodpladeafledt vækstfaktor og aktivering af TGF-beta fra dens latente form.

Angiotensin II's rolle som en potentielt skadelig vækstfaktor kan delvist forklare observationen af, at brugen af ACE-hæmmere beskyttede mod sygdomsprogression i fravær af ændringer i glomerulær hæmodynamik eller stigninger i glomerulært kapillærtryk, dvs. mekanismer for tilpasning til nyretab, kan stimulere produktionen og virke i samspil med faktorer, der fremmer fibrose.

Et konstant træk ved proteinuriske former for nefritis er tilstedeværelsen af både glomerulær og tubulointerstitiel inflammation. I de senere år er det blevet fastslået, at alvorlig og langvarig proteinuri virker på interstitiet som et internt toksin, da reabsorption af filtrerede proteiner aktiverer epitelet i de proximale tubuli.

Aktivering af tubulære celler som reaktion på proteinoverbelastning fører til stimulering af gener, der koder for inflammatoriske og vasoaktive stoffer - proinflammatoriske cytokiner, MCP-1 og endoteliner. Disse stoffer, syntetiseret i store mængder, udskilles gennem de basolaterale dele af tubulære celler og bidrager, ved at tiltrække andre inflammatoriske celler, til den inflammatoriske interstitielle reaktion, som i de fleste former for glomerulonefritis ofte går forud for udviklingen af nefrosklerose.

TGF-beta er det vigtigste fibrogene cytokin, da det forstærker syntesen og undertrykker matrixnedbrydning, da det er et stærkt kemoattraktant for monocytter og fibroblaster. Hovedkilden til TGF-beta-produktion ved interstitiel inflammation er tilsyneladende interstitielle og tubulære celler. Blodpladeafledt vækstfaktor har også en fibrogen effekt og kan, ligesom TGF-beta, transformere interstitielle fibroblaster til myofibroblaster. AN produceres også af tubulære celler; det stimulerer TGF-beta-produktion i renale tubulære celler og inducerer TGF-beta-ekspression i fibroblaster. Endelig er en anden fibrogen mediator endotel-1, som, udover andre residente celler, udtrykkes af proximale og distale tubulære celler. Det er i stand til at stimulere proliferationen af renale fibroblaster og forstærke kollagensyntesen i dem.