Patogenese af lungebetændelse

Udviklingen af samfundserhvervet eller hospitalserhvervet lungebetændelse sker som følge af implementeringen af flere patogenetiske mekanismer, hvoraf de vigtigste er:

• forstyrrelse af det komplekse flertrinssystem til beskyttelse af åndedrætsorganerne mod mikroorganismers indtrængen i lungernes åndedrætssektioner;
• mekanismer for udvikling af lokal inflammation i lungevæv;
• dannelse af systemiske manifestationer af sygdommen;
• dannelse af komplikationer.

I hvert enkelt tilfælde bestemmes patogenesens karakteristika og det kliniske forløb af lungebetændelse af patogenesens egenskaber og tilstanden af forskellige systemer i den makroorganisme, der er involveret i inflammationen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Veje for mikroorganismers penetration ind i lungernes luftvejsdele

Der er tre primære måder, hvorpå mikroorganismer kommer ind i lungernes luftveje:

Den bronkogene rute er den mest almindelige infektionsvej i lungevævet. I de fleste tilfælde sker bronkogen spredning af mikroorganismer som følge af mikroaspiration af indholdet i oropharynx. Det er kendt, at mikrofloraen i oropharynx hos en rask person er repræsenteret af et stort antal aerobe og anaerobe bakterier. Pneumokokker, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaerobe bakterier og endda gramnegative Escherichia coli, Friedlanders bacillus og Proteus findes her.

Mikroaspiration af orofaryngealt indhold er kendt for at forekomme hos raske mennesker, for eksempel under søvn. Normalt forbliver luftvejene, der er placeret distalt for stemmebåndene (larynx), dog altid sterile eller indeholder en lille mængde bakterieflora. Dette sker som følge af forsvarssystemets normale funktion (mucociliær clearance, hosterefleks, humorale og cellemedierede forsvarssystemer).

Under påvirkning af disse mekanismer fjernes den orofaryngeale sekretion effektivt, og kolonisering af de nedre luftveje af mikroorganismer forekommer ikke.

Mere massiv aspiration i de nedre luftveje forekommer, når selvrensningsmekanismerne er nedsat. Dette observeres oftere hos ældre patienter, hos personer med nedsat bevidsthed, herunder personer i alkoholforgiftning, i tilfælde af overdosis af sovepiller eller medicin, ved metabolisk dyscirculatorisk encefalopati, konvulsivt syndrom osv. I disse tilfælde observeres ofte undertrykkelse af hosterefleksen og den refleks, der giver en refleksspasme i glottis (JV Hirschman).

Sandsynligheden for dysfagi og aspiration af orofaryngealt indhold øges signifikant hos patienter med gastrointestinale sygdomme - achalasi i spiserøret, gastroøsofageal refluks, diafragmabrok, nedsat tonus i spiserøret og maven med hypo- og achlorhydri.

Synkedysfunktion og høj sandsynlighed for aspiration observeres også hos patienter med systemiske bindevævssygdomme: polymyositis, systemisk sklerodermi, blandet bindevævssygdom (Sharp syndrom) osv.

En af de vigtigste mekanismer for udvikling af nosokomial lungebetændelse er brugen af en endotrakealtube hos patienter på kunstig lungeventilation (ALV). Selve intubationsøjeblikket er karakteriseret ved den højeste risiko for aspiration og er den vigtigste patogenetiske mekanisme for udvikling af hospitalserhvervet aspirationspneumoni i de første 48 timer efter ALV. Imidlertid bidrager selve endotrakealtuben, der forhindrer lukning af glottis, til udviklingen af mikroaspiration. Når hoved og krop drejes, forekommer der uundgåeligt bevægelser af endotrakealtuben, hvilket bidrager til penetration af sekret i de distale dele af luftvejene og dannelse af lungevæv (RG Wunderink).

En vigtig mekanisme for kolonisering af luftvejene af mikroorganismer er forstyrrelsen af mucociliær transport, som forekommer under påvirkning af rygning, alkohol, virale luftvejsinfektioner, eksponering for kold eller varm luft, såvel som hos patienter med kronisk bronkitis og hos ældre.

Det skal huskes, at pneumokokker, Haemophilus influenzae og andre mikroorganismer, der koloniserer de distale dele af luftvejene, efter adhæsion til overfladen af epitelceller, selv er i stand til at producere faktorer, der beskadiger det cilierede epitel og yderligere bremser deres bevægelse. Hos patienter med kronisk bronkitis er slimhinden i luftrøret og bronkierne altid koloniseret med mikroorganismer, primært pneumokokker og Haemophilus influenzae.

En vigtig faktor i koloniseringen af lungernes respirationsområder er dysfunktionen af lymfocytter, makrofager og neutrofiler, såvel som det humorale forsvarsled, især produktionen af IgA. Disse lidelser kan også forværres af hypotermi, rygning, viral luftvejsinfektion, hypoxi, anæmi, sult og forskellige kroniske sygdomme, der fører til undertrykkelse af cellulær og humoral immunitet.

Således skaber faldet i bronkiernes dræningsfunktion og andre beskrevne forstyrrelser i luftvejenes selvrensende system, sammen med mikroaspiration af indholdet af oropharynx, betingelser for bronkogen såning af lungernes respirationsdel med patogene og opportunistiske mikroorganismer.

Det skal bemærkes, at sammensætningen af oropharynx-mikrofloraen kan ændre sig betydeligt under påvirkning af visse endogene og eksogene faktorer. For eksempel stiger andelen af gramnegative mikroorganismer, især E. coli, Proteus, betydeligt hos patienter med diabetes, alkoholisme og andre samtidige sygdomme. Patientens lange ophold på hospitalet, især på intensivafdelingen, har også denne effekt.

De vigtigste faktorer, der bidrager til den bronkogene penetration af patogene mikroorganismer i lungernes åndedrætssektioner, er:

1. Mikroaspiration af orofaryngealt indhold, herunder ved brug af endotrakealtube hos patienter i mekanisk ventilation.
2. Forstyrrelser i luftvejenes dræningsfunktion som følge af kroniske inflammatoriske processer i bronkierne hos patienter med kronisk bronkitis, gentagne virale luftvejsinfektioner, under påvirkning af rygning, alkoholoverskud, alvorlig hypotermi, eksponering for kold eller varm luft, kemiske irritanter, samt hos ældre og senile personer.
3. Skade på ikke-specifikke forsvarsmekanismer (herunder lokal cellulær og humoral immunitet).
4. Ændringer i sammensætningen af mikrofloraen i de øvre luftveje.

Den luftbårne infektionsvej i lungernes luftveje er forbundet med spredning af patogener med indåndet luft. Denne penetrationsvej for mikroorganismer i lungevævet har meget til fælles med den bronkogene infektionsvej, da den i høj grad afhænger af tilstanden af det bronkopulmonale forsvarssystem. Den grundlæggende forskel er, at det ikke er den opportunistiske mikroflora, der er indeholdt i det aspirerede sekret fra mundhulen (pneumokokker, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokokker, anaerober osv.), der kommer ind i lungerne via luftbårne dråber, men patogener, der normalt ikke findes i mundhulen (Legionella, mycoplasma, klamydia, virus osv.).

Den hæmatogene rute for mikroorganismers penetration i lungevævet bliver vigtig i nærvær af fjerne septiske foci og bakteriæmi. Denne infektionsrute observeres ved sepsis, infektiv endokarditis, septisk tromboflebitis i bækkenvenerne osv.

Den smitsomme infektionsvej i lungevæv er forbundet med direkte spredning af patogener fra inficerede organer ved siden af lungerne, for eksempel med mediastinitis, leverabces, som følge af et penetrerende sår i brystet osv.

Bronkogene og luftbårne veje for mikrofloraens penetration i lungernes luftvejsdele er af største betydning for udviklingen af samfundserhvervet lungebetændelse og er næsten altid kombineret med alvorlige forringelser af luftvejenes barrierefunktion. Hæmatogene og smitsomme veje er langt mindre almindelige og betragtes som yderligere veje til lungeinfektion og udvikling af overvejende hospitalsbetændelse (nosokomial lungebetændelse).

Mekanismer for udvikling af lokal inflammation i lungevæv

Inflammation er en universel reaktion i kroppen på enhver påvirkning, der forstyrrer homeostasen, og som har til formål at neutralisere den skadelige faktor (i dette tilfælde en mikroorganisme) eller/og adskille det beskadigede vævsområde fra tilstødende områder og hele kroppen som helhed.

Processen med dannelse af inflammation, som det er kendt, omfatter 3 faser:

1. ændring (vævsskade);
2. mikrocirkulationsforstyrrelser med ekssudation og emigration af blodlegemer;
3. spredning.

Ændring

Den første og vigtigste komponent ved inflammation er ændring (skade) af lungevævet. Den primære ændring er forbundet med mikroorganismers virkning på alveolocytter eller epitelceller i luftvejene og bestemmes først og fremmest af selve patogenets biologiske egenskaber. Bakterier, der klæber til overfladen af type II-alveolocytter, udskiller endotoksiner, proteaser (hyaluronidase, metalloproteinase), hydrogenperoxid og andre stoffer, der beskadiger lungevævet.

Massiv bakteriel kontaminering og skade på lungevæv (primær ændring) tiltrækker et stort antal neutrofiler, monocytter, lymfocytter og andre cellulære elementer til inflammationszonen, som er designet til at neutralisere patogenet og eliminere skade eller død af selve cellen.

Den ledende rolle i denne proces spilles af neutrofiler, som sikrer bakteriernes fagocytose og deres destruktion på grund af aktivering af hydrolaser og lipidperoxidation. Under bakteriernes fagocytose i neutrofiler øges hastigheden af alle metaboliske processer og respirationsintensiteten betydeligt, og ilt forbruges primært til dannelsen af peroxidforbindelser - hydrogenperoxid (H2O2). Radikaler af hydroxidioner (HO+), singlet-oxygen (O2) og andre, som har en udtalt bakteriedræbende virkning. Derudover skaber neutrofiler, der migrerer til inflammationsstedet, en høj koncentration af ioner (acidose), hvilket giver gunstige betingelser for hydrolasernes virkning, som eliminerer døde mikrobielle legemer.

Monocytter er også i stand til hurtigt at ophobe sig i centrum af inflammation, udføre endocytose i form af pinocytose og fagocytose af forskellige partikler i størrelse fra 0,1 til 10 µm, inklusive mikroorganismer og vira, der gradvist omdannes til makrofager.

Lymfocytter og lymfoide celler producerer immunoglobuliner IgA og IgG, hvis virkning er rettet mod at agglutinere bakterier og neutralisere deres toksiner.

Neutrofiler og andre cellulære elementer udfører således den vigtigste beskyttende funktion, primært rettet mod at eliminere mikroorganismer og deres toksiner. Samtidig har alle de beskrevne faktorer for antimikrobiel aggression af leukocytter, herunder frigivne lysosomale enzymer, proteaser, aktive iltmetabolitter, en udtalt skadelig cytotoksisk effekt på alveolocytter, luftvejsepitel, mikrokar og bindevævselementer. Sådan skade på lungevævet forårsaget af dets egne cellulære og humorale forsvarsfaktorer og kaldet "sekundær ændring" er en naturlig reaktion fra kroppen på introduktionen af et patogen i lungeparenkym. Det har til formål at begrænse (lokalisere) infektiøse agenser og det lungevæv, der er beskadiget af dem, fra hele kroppen. Sekundær ændring er derfor en integreret del af enhver inflammatorisk proces.

Den sekundære ændring af lungevævet, der begyndte i inflammationsfokus, forårsaget af neutrofiler og andre cellulære elementers virkning, der migrerer til inflammationsfokus, afhænger ikke længere af det infektiøse agens, og for dens udvikling er der ikke behov for yderligere tilstedeværelse af mikroorganismen i inflammationsfokus. Med andre ord udvikler sekundær ændring og de efterfølgende faser af inflammation sig efter deres egne love, uanset om det forårsagende agens for lungebetændelse yderligere er til stede i lungevævet eller allerede er blevet neutraliseret.

Naturligvis afhænger de morfologiske og funktionelle manifestationer af primær og sekundær ændring af lungevævet som helhed af både de biologiske egenskaber hos lungebetændelsespatogenet og evnen hos elementerne i makroorganismens cellulære og humorale immunitet til at modstå infektion. Disse ændringer varierer meget: fra mindre strukturelle og funktionelle lidelser i lungevævet til dets ødelæggelse (nekrobiose) og død (nekrose). Den vigtigste rolle i denne proces spilles af tilstanden af den mediatoriske forbindelse, der forårsager inflammation.

Som følge af primær og sekundær ændring af lungevævet i inflammationsfokus øges hastigheden af metaboliske processer kraftigt, hvilket sammen med vævsforfald fører til 1) ophobning af sure produkter i inflammationsfokus (acidose), 2) stigning i osmotisk tryk der (hyperosmi), 3) stigning i kolloid-osmotisk tryk på grund af nedbrydning af proteiner og aminosyrer. Disse ændringer bidrager af lignende årsager til væskebevægelse fra karbunden til inflammationsfokus (ekssudation) og udvikling af inflammatorisk ødem i lungevævet.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Inflammatoriske mediatorer

Under processen med primær og sekundær ændring frigives store mængder humorale og cellulære inflammationsmediatorer, som i det væsentlige bestemmer alle efterfølgende begivenheder, der finder sted i det inflammatoriske fokus. Humorale mediatorer dannes i flydende medier (plasma og vævsvæske), cellulære mediatorer frigives under ødelæggelsen af strukturerne i cellulære elementer, der deltager i inflammation, eller de dannes igen i celler under inflammationsprocessen.

Humorale mediatorer af inflammation omfatter nogle komplementderivater (C5a, C3a, C3b og C5-C9-komplekset) samt kininer (bradykinin, kallidin).

Komplementsystemet består af cirka 25 proteiner (komplementkomponenter), der findes i plasma og vævsvæske. Nogle af disse komponenter spiller en rolle i at beskytte lungevæv mod fremmede mikroorganismer. De ødelægger bakterieceller såvel som kroppens egne celler inficeret med virus. C3b-fragmentet er involveret i opsopiseringen af bakterier, hvilket letter deres fagocytose af makrofager.

Det centrale fragment af komplementet er komponenten C3, som aktiveres via to veje - klassisk og alternativ. Den klassiske vej for komplementaktivering "startes" af immunkomplekserne IgG, IgM, og den alternative vej - direkte af bakterielle polysaccharider og aggregater af IgG, IgA og IgE.

Begge aktiveringsveje resulterer i opsplitning af C3-komponenten og dannelsen af C3b-fragmentet, som udfører mange funktioner: det aktiverer alle andre komplementkomponenter, opsoniserer bakterier osv. Den primære bakteriedræbende virkning udføres af det såkaldte membranangrebskompleks, der består af flere komplementkomponenter (C5-C9), som er fikseret på membranen i en fremmed celle, indlejret i cellemembranen og forstyrrer dens integritet. Vand og elektrolytter strømmer ind i cellen gennem de resulterende kanaler, hvilket fører til dens død. Imidlertid venter den samme skæbne de beskadigede celler i selve lungevævet, hvis de erhverver egenskaberne ved et fremmed stof.

Andre komplementkomponenter (C3a, C5a) har evnen til at øge permeabiliteten af postkapillærer og kapillærer, virke på mastceller og derved øge frigivelsen af histamin, og også "tiltrække" neutrofiler til inflammationsstedet (C5a) ved at udføre kemotaksifunktionen.

Kininer er en gruppe polypeptider med høj biologisk aktivitet. De dannes fra inaktive forstadier, der findes i blodplasma og væv. Aktivering af kallikrein-kinin-systemet forekommer ved enhver vævsskade, for eksempel kapillærendotel. Under påvirkning af aktiveret Chagemal-faktor (blodkoagulationsfaktor XII) omdannes prækallikreiner til enzymet kallikrein, som igen, ved at virke på proteinet kininogen, fører til dannelsen af bradykinin, den primære effektor i kallikrein-kinin-systemet. Samtidig dannes kallidin-10 fra kininogen, som adskiller sig fra bradykinin ved tilstedeværelsen af en yderligere lysinrest i molekylet.

Den primære biologiske effekt af bradykinin er en udtalt udvidelse af arterioler og en øget permeabilitet af mikrokar. Derudover har bradykinin:

• hæmmer emigrationen af neutrofiler til inflammationsstedet;
• stimulerer migrationen af lymfocytter og udskillelsen af visse cytokiner;
• forbedrer fibroblastproliferation og kollagensyntese;
• reducerer følsomhedstærsklen for smertereceptorer, hvis de er placeret på inflammationsstedet, hvilket bidrager til forekomsten af smertesyndrom;
• virker på mastceller og øger frigivelsen af histamin;
• øger syntesen af prostaglandiner i forskellige celletyper.

De primære proinflammatoriske virkninger af bradykinin, som produceres i overskud under vævsskade, er:

• vasodilatation;
• øget vaskulær permeabilitet;
• acceleration af lymfocytters migration til inflammationsstedet og dannelsen af visse cytokiner;
• øget følsomhed af smertereceptorer;
• forbedring af processerne for fibroblastproliferation og kollagensyntese.

Bradykinins virkning blokeres fuldstændigt af kininaser lokaliseret i forskellige væv. Det skal huskes, at angiotensin-konverterende enzym (ACE), undertiden kaldet "kininase-II", også har evnen til at nedbryde bradykinin.

Talrige cellulære mediatorer af inflammation er repræsenteret af vasoaktive aminer, arachidonsyremetabolitter, lysosomale enzymer, cytokiner, aktive iltmetabolitter, neuropeptider osv.

Histamin er den vigtigste cellulære mediator af inflammation. Det dannes fra L-histidin af enzymet histidindecarboxylase. Hovedkilden til histamin er mastceller og i mindre grad basofiler og trombocytter. Histamins virkninger realiseres gennem to kendte typer membranreceptorer: H1-H2. Stimulering af H1-receptorer forårsager sammentrækning af bronkial glat muskulatur, øget vaskulær permeabilitet og forsnævring af venoler, og stimulering af H2-receptorer øger sekretionen fra bronkialkirtler, øger vaskulær permeabilitet og udvider arterioler.

I udviklingen af inflammation er histamins vaskulære virkninger de mest betydningsfulde. Da toppen af dets virkning indtræffer inden for 1-2 minutter efter frigivelse fra mastceller, og virkningsvarigheden ikke overstiger 10 minutter, betragtes histamin, såvel som neurotransmitteren serotonin, som de vigtigste mediatorer af initiale mikrocirkulationsforstyrrelser i inflammationsfokus og en hurtig stigning i vaskulær permeabilitet. Interessant nok forårsager histamin, ved at virke på receptorerne i vaskulærvæggen, udvidelse af arterioler og gennem H1-receptorer - indsnævring af venoler, hvilket ledsages af en stigning i det intrakapillære tryk og en stigning i vaskulær permeabilitet.

Derudover begrænser histamin til en vis grad deres funktionelle aktivitet (antiinflammatorisk effekt) ved at virke på neutrofilernes H2-receptorer. Ved at virke på monocytternes H1-receptorer stimulerer histamin derimod deres proinflammatoriske aktivitet.

De vigtigste virkninger af histamin frigivet fra mastcellegranuler ved aktivering er:

• bronkial indsnævring;
• udvidelse af arterioler;
• øget vaskulær permeabilitet;
• stimulering af bronkialkirtels sekretoriske aktivitet;
• stimulering af monocytters funktionelle aktivitet under inflammation og hæmning af neutrofilfunktionen.

Man bør også huske de systemiske virkninger af forhøjede histaminniveauer: hypotension, takykardi, vasodilatation, ansigtsrødmen, hovedpine, kløe i huden osv.

Eicosanoider er det centrale mediatorled i den inflammatoriske reaktion. De dannes i processen med arohidonsyremetabolisme af næsten alle typer nukleare celler (mastceller, monocytter, basofiler, neutrofiler, trombocytter, eosinofiler, lymfocytter, epitel- og endotelceller) ved stimulering.

Arachidonsyre dannes fra fosfolipider i cellemembraner under påvirkning af fosfolipase A2. Yderligere metabolisme af arachidonsyre udføres på to måder: cyclooxygenase og lipoxygenase. Cyclooxygenase-vejen fører til dannelsen af prostaglandiner (PG) og thromboxan A2g (TXA2), mens lipoxygenase-vejen fører til dannelsen af leukotriener (LT). Hovedkilden til prostaglandiner og leukotriener er mastceller, monocytter, neutrofiler og lymfocytter, der er migreret til inflammationsstedet. Basofiler deltager kun i dannelsen af leukotriener.

Under påvirkning af prostaglandinerne PGD2, PGE2 og leukotrienerne LTC4, LTD4 og LTE4 sker der en betydelig udvidelse af arteriolerne og en stigning i vaskulær permeabilitet, hvilket bidrager til udviklingen af inflammatorisk hyperæmi og ødem. Derudover forårsager PGD2, PGE2, PGF2b, thromboxan A2 og leukotrienerne LTQ, LTD4 og LTE4 sammen med histamin og acetylcholin sammentrækning af bronkial glat muskulatur og bronkospasme, og leukotrienerne LTC4, LTD4 og LTE4 - en stigning i slimsekretionen. Prostaglandin PGE2 øger smertereceptorernes følsomhed over for bradykinin og histamin.

De vigtigste virkninger af prostaglandiner og leukotriener i inflammationsfokus

Arachidonsyremetabolitter	Hovedeffekter i inflammationsfokus
Prostaglandiner og thromboxan A2
PGD 2	Bronkospasme Vasoudvidelse Øget vaskulær permeabilitet Undertrykkelse af lymfocytters sekretoriske og proliferative aktivitet
SIDE 2	Bronkospasme Vasoudvidelse Øget vaskulær permeabilitet Øget kropstemperatur Øget følsomhed af smertereceptorer over for bradykinin og histamin
PGF -2a	Bronkospasme Forsnævring af lungekarrene
BGB	Forsnævring af lungekarrene Undertrykkelse af lymfocytters sekretoriske og proliferative aktivitet
TXA 2	Glat muskelkontraktion, bronkospasme Forsnævring af lungekarrene Kemotaksi og adhæsion af leukocytter Øget blodpladeaggregering og aktivering
Leukotriener
LTB 4	Kemotaksi og adhæsion af leukocytter Undertrykkelse af lymfocytters sekretoriske og proliferative aktivitet
LTC 4	Bronkospasme Vasoudvidelse Øget vaskulær permeabilitet Øget slimudskillelse i bronkierne
LTD 4	Bronkospasme Vasoudvidelse Øget vaskulær permeabilitet Øget slimudskillelse i bronkierne
LTE 4	Bronkospasme Vasoudvidelse Øget vaskulær permeabilitet Øget slimudskillelse i bronkierne Bronkial hyperaktivitet

Det er interessant, at prostaglandinerne PGF2a, PGI og thromboxan A2 ikke forårsager vasodilatation, men deres sammentrækning og dermed forhindrer udviklingen af inflammatorisk ødem. Dette indikerer, at eicosanoider har evnen til at modulere de vigtigste patofysiologiske processer, der er karakteristiske for inflammation. For eksempel stimulerer nogle metabolitter af arachidonsyre leukocytkemotaksi, hvilket øger deres migration til inflammationsstedet (LTB4, TXA2, PGE2), mens andre derimod undertrykker aktiviteten af neutrofiler og lymfocytter (PGF2b).

De vigtigste patofysiologiske virkninger af de fleste arachidonsyremetabolitter (prostaglandiner og leukotriener) på inflammationsstedet er:

• vasodilatation;
• øget vaskulær permeabilitet;
• øget slimudskillelse;
• sammentrækning af bronkiernes glatte muskler;
• øget følsomhed af smertereceptorer;
• øget migration af leukocytter til inflammationsstedet.

Nogle eicosanoider har modsatte virkninger, hvilket demonstrerer den vigtige regulerende rolle, som prostaglandiner og leukotriener spiller i den inflammatoriske proces.

Cytokiner er en gruppe polypeptider, der dannes under stimulering af leukocytter, endotelceller og andre celler, og som ikke blot bestemmer mange lokale patofysiologiske ændringer i inflammationsfokus, men også en række generelle (systemiske) manifestationer af inflammation. I øjeblikket kendes omkring 20 cytokiner, hvoraf de vigtigste er interleukiner 1-8 (IL 1-8), tumornekrosefaktor (TNFa) og interferoner. De vigtigste kilder til cytokiner er makrofager, T-lymfocytter, monocytter og nogle andre celler.

I inflammationsfokus regulerer cytokiner interaktionen mellem makrofager, neutrofiler, lymfocytter og andre cellulære elementer, og sammen med andre mediatorer bestemmer de arten af den inflammatoriske reaktion som helhed. Cytokiner øger vaskulær permeabilitet, fremmer leukocytmigration til inflammationsfokus og deres adhæsion, forbedrer mikroorganismers fagocytose samt reparative processer i skadesfokus. Cytokiner stimulerer proliferationen af T- og B-lymfocytter samt syntesen af antistoffer af forskellige klasser.

En sådan stimulering af B-lymfocytter sker med obligatorisk deltagelse af interleukinerne IL-4, IL-5, IL-6, som frigives af T-lymfocytter. Som følge heraf sker der under påvirkning af cytokiner proliferation af B-lymfocytter, der producerer. Sidstnævnte er fikseret på mastcellernes membraner, som er "forberedt" til dette på grund af virkningen af interleukin IL-3.

Så snart den IgG-belagte mastcelle møder det tilsvarende antigen, og sidstnævnte binder sig til antistoffet på dens overflade, sker der degranulering af mastcellen, hvorfra et stort antal inflammatoriske mediatorer (histamin, prostaglandiner, leukotriener, proteaser, cytokiner, blodpladeaktiverende faktor osv.) frigives, hvilket starter den inflammatoriske proces.

Ud over lokale effekter observeret direkte på inflammationsstedet, deltager cytokiner i generelle systemiske manifestationer af inflammation. De stimulerer hepatocytter til at producere proteiner i den akutte fase af inflammation (IL-1, IL-6, IL-11, TNF osv.), påvirker knoglemarven, stimulerer alle hæmatopoiesespirer (IL-3, IL-11), aktiverer blodkoagulationssystemet (TNFa), deltager i forekomsten af feber osv.

I inflammationsfokus øger cytokiner vaskulær permeabilitet, fremmer migrationen af leukocytter til inflammationsfokus, forbedrer mikroorganismernes fagocytose, reparative processer i skadesfokus, stimulerer syntesen af antistoffer og deltager også i generelle systemiske manifestationer af inflammation.

Blodpladeaktiverende faktor (PAF) produceres i mastceller, neutrofiler, monocytter, makrofager, eosinofiler og trombocytter. Det er en potent stimulator af blodpladeaggregering og efterfølgende aktivering af blodkoagulationsfaktor XII (Hageman-faktor), som igen stimulerer dannelsen af kininer. Derudover forårsager PAF udtalt cellulær infiltration af luftvejsslimhinden samt bronkial hyperreaktivitet, som ledsages af en tendens til bronkospasme.

Kationiske proteiner, der frigives fra specifikke neutrofilgranuler, har høje bakteriedræbende egenskaber. På grund af elektrostatisk interaktion adsorberes de på bakteriecellens negativt ladede membran, hvilket forstyrrer dens struktur, hvilket resulterer i bakteriecellens død. Det skal dog huskes, at kationiske proteiner, udover deres beskyttende funktion, har evnen til at beskadige deres egne endotelceller, hvilket øger vaskulær permeabilitet betydeligt.

Lysosomale enzymer sikrer primært destruktion (lyse) af bakterielle cellerester, såvel som beskadigede og døde celler i selve lungevævet. Hovedkilden til lysosomale proteaser (elastase, cathepsin G og kollagenaser) er neutrofiler, monocytter og makrofager. På inflammationsstedet forårsager proteaser en række effekter: de beskadiger den vaskulære basalmembran, øger vaskulær permeabilitet og ødelægger cellerester.

I nogle tilfælde fører skader på bindevævsmatrixen i det vaskulære endotel forårsaget af proteaser til alvorlig fragmentering af endotelcellen, hvilket kan resultere i udvikling af blødninger og tromboser. Derudover aktiverer lysosomale enzymer komplementsystemet, kallikrein-kinin-systemet, koagulationssystemet og fibrinolysen og frigiver cytokiner fra cellerne, hvilket opretholder inflammation.

Aktive iltmetabolitter

En stigning i intensiteten af alle metaboliske processer på inflammationsstedet, "respiratorisk eksplosion" af fagocytter under deres stimulering, aktivering af arachidonsyremetabolisme og andre enzymatiske processer i cellen ledsages af overdreven dannelse af frie radikaler af ilt:

• superoxidanion (O');
• hydroxidradikal (H2O');
• singlet ilt (O'3);
• brintoverilte (H2O2) osv.

Da de ydre atomare eller molekylære orbitaler af aktive iltmetabolitter indeholder en eller flere uparrede elektroner, har de en øget reaktivitet til at interagere med andre molekyler, hvilket forårsager den såkaldte frie radikal- (eller peroxid-) oxidation af biomolekyler. Af særlig betydning er den frie radikal-oxidation af lipider, såsom fosfolipider, som er en del af cellemembraner. Som følge af frie radikal-oxidation ødelægges umættede lipider hurtigt, cellemembranens struktur og funktion forstyrres, og i sidste ende dør cellen.

Det er tydeligt, at det høje destruktive potentiale af frie radikaler i iltmetabolitter manifesterer sig både i forhold til bakterieceller og i forhold til kroppens egne lungevævsceller og fagocytter. Sidstnævnte omstændighed indikerer deltagelse af frie radikaler i oxidationens inflammatoriske proces.

Det skal også huskes, at intensiteten af fri radikaloxidation af lipider, kulhydrater og proteiner normalt reguleres af det antioxidante forsvarssystem, som hæmmer dannelsen af frie radikaler eller inaktiverer peroxidationsprodukter. De vigtigste antioxidanter omfatter: superoxiddismutase; glutathionperoxidase; tocopheroler (E-vitamin); ascorbinsyre (C-vitamin).

Et fald i antioxidantbeskyttelsen, for eksempel hos patienter, der misbruger rygning, eller med utilstrækkeligt indtag af tocopherol, ascorbinsyre og selen, bidrager til yderligere progression og langvarig inflammation.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Mikrocirkulationsforstyrrelser med ekssudation og emigration af leukocytter

Forskellige vaskulære lidelser, der udvikler sig i inflammationscentret efter eksponering for et infektiøst agens, er af afgørende betydning for udviklingen af inflammatorisk hyperæmi, ødem og ekssudation og bestemmer i høj grad det kliniske billede af sygdommen. Vaskulære inflammatoriske reaktioner omfatter:

1. En kortvarig krampe i blodkarrene, der opstår refleksivt umiddelbart efter den skadelige virkning af et infektiøst agens på lungevævet.
2. Arteriel hyperæmi forbundet med effekten af talrige inflammatoriske mediatorer på arteriolernes tonus og forårsager to karakteristiske tegn på inflammation: rødme og lokal stigning i vævstemperaturen.
3. Venøs hyperæmi, som ledsager hele forløbet af den inflammatoriske proces og bestemmer de vigtigste patologiske forstyrrelser i mikrocirkulationen på inflammationsstedet.

Ufuldstændig eller ægte inflammatorisk hyperæmi er karakteriseret ved en betydelig stigning i blodfyldningen i det betændte område af lungen og samtidig af udtalte mikrocirkulationsforstyrrelser på grund af øget blodviskositet, aggregering af erytrocytter og blodplader, en tendens til trombose, langsommere blodgennemstrømning og endda blodstase i nogle grene af mikrokarrene. Som følge heraf opstår hævelse af det vaskulære endotel og en stigning i dets klæbeevne. Dette skaber betingelser for adhæsion af neutrofiler, monocytter og andre cellulære elementer til endotelet. Endotelcellerne hæver og bliver afrundede, hvilket ledsages af en stigning i interendotelspalter, hvorigennem der opstår ekssudation og massiv migration af leukocytter ind i det betændte væv.

Eksudation er udskillelsen af den proteinholdige flydende del af blodet (eksudat) gennem karvæggen ind i det betændte væv. Tre hovedmekanismer bestemmer eksudationsprocessen.

1. Øget permeabilitet af vaskulærvæggen (primært venoler og kapillærer), primært forårsaget af påvirkningen af selve lungebetændelsespatogenet, talrige inflammatoriske mediatorer samt mikrocirkulationsforstyrrelser
2. En stigning i blodfiltreringstrykket i karrene placeret på inflammationsstedet, hvilket er en direkte konsekvens af inflammatorisk hyperæmi.
3. Øget osmotisk og onkotisk tryk i det betændte væv, forårsaget af ødelæggelse af cellulære elementer i det betændte væv og ødelæggelse af højmolekylære komponenter frigivet fra cellen. Dette øger vandgennemstrømningen til det betændte sted og øger vævsødem.

Alle tre mekanismer sikrer udstrømningen af den flydende del af blodet fra karret og dets tilbageholdelse i det inflammatoriske fokus. Eksudation udføres ikke kun gennem de udvidede interendoteliale huller, men også aktivt af selve endotelcellerne. Sidstnævnte indfanger plasmamikrobobler og transporterer dem mod basalmembranen og kaster dem derefter ind i vævet.

Det skal huskes, at det inflammatoriske ekssudat adskiller sig betydeligt i sammensætning fra transudat af ikke-inflammatorisk oprindelse. Dette skyldes primært, at forstyrrelsen af vaskulær permeabilitet under inflammation forårsages af virkningen af adskillige leukocytfaktorer, der beskadiger karvæggen. Ved ikke-inflammatorisk ødem (for eksempel ved hæmodynamisk eller toksisk lungeødem) har leukocytfaktorer praktisk talt ingen effekt på karvæggen, og forstyrrelsen af vaskulær permeabilitet udtrykkes i mindre grad.

En signifikant forringelse af vaskulær permeabilitet under inflammation forklares ved, at ekssudatet først og fremmest udmærker sig ved et meget højt proteinindhold (>30 g/l). Ved en lille grad af forringelse af permeabiliteten dominerer albuminer desuden i ekssudatet, og ved mere betydelig skade på karvæggen - globuliner og endda fibrinogen.

Den anden forskel mellem ekssudat og transudat er den cellulære sammensætning af den patologiske effusion. Eksudat er karakteriseret ved et betydeligt indhold af leukocytter, primært neutrofiler, monocytter, makrofager og i tilfælde af langvarig inflammation, T-lymfocytter. Transudat er ikke karakteriseret ved et højt indhold af cellulære elementer.

Afhængigt af protein- og cellulær sammensætning skelnes der mellem flere typer ekssudat:

1. serøs;
2. fibrinøs;
3. purulent;
4. rådnende;
5. hæmoragisk;
6. blandet.

Serøst ekssudat er karakteriseret ved en moderat stigning (30-50 g/l) af hovedsageligt fint dispergeret protein (albumin), en lille stigning i væskens specifikke densitet (op til 1,015-1,020) og et relativt lavt indhold af cellulære elementer (polymorfonukleære leukocytter).

Fibrinøst ekssudat indikerer en betydelig forstyrrelse af vaskulær permeabilitet i inflammationsfokus. Det er karakteriseret ved et meget højt indhold af fibrinogen, som let omdannes til fibrin ved kontakt med beskadiget væv. Fibrintråde giver ekssudatet et unikt udseende, der minder om en villifilm placeret overfladisk på slimhinden i luftvejene eller alveolernes vægge. Fibrinfilmen adskilles let uden at forstyrre alveolocytternes slimhinde. Fibrinøst ekssudat er et karakteristisk tegn på såkaldt kruppøs inflammation (herunder kruppøs lungebetændelse).

Purulent ekssudat er karakteriseret ved et meget højt indhold af protein og polymorfonukleære leukocytter. Det er typisk for purulente lungesygdomme (absces, bronkiektasi osv.) og ledsager ofte inflammation forårsaget af streptokokker. Hvis patogene anaerober slutter sig til denne bakterielle mikroflora, får ekssudatet en forrådnelsesagtig karakter - det har en beskidt grøn farve og en meget ubehagelig, skarp lugt.

Hæmoragisk ekssudat er karakteriseret ved et højt indhold af erytrocytter, hvilket giver ekssudatet en lyserød eller rød farve. Forekomsten af erytrocytter i ekssudatet indikerer betydelig skade på karvæggen og nedsat permeabilitet.

Hvis akut inflammation er forårsaget af pyogene mikrober, dominerer neutrofiler i ekssudatet. Ved kronisk inflammation indeholder ekssudatet hovedsageligt monocytter og lymfocytter, og neutrofiler er til stede her i små mængder.

Den centrale begivenhed i patogenesen af inflammation er frigivelsen af leukocytter til inflammationsstedet. Denne proces initieres af forskellige kemotaktiske stoffer, der frigives af mikroorganismer, fagocytter og beskadigede celler i selve lungevævet: bakterielle peptider, nogle komplementfragmenter, arachidonsyremetabolitter, cytokiner, granulocytnedbrydningsprodukter osv.

Som følge af interaktionen mellem kemotaktiske midler og fagocytreceptorer aktiveres sidstnævnte, og alle metaboliske processer i fagocytterne intensiveres. Den såkaldte "respiratoriske eksplosion" forekommer, karakteriseret ved en sjælden stigning i iltforbruget og dannelsen af dets aktive metabolitter.

Dette bidrager til øget leukocytternes klæbeevne og deres hæftning til endotelet - fænomenet med leukocytternes marginale position udvikler sig. Leukocytter frigiver pseudopodier, som trænger ind i de interendoteliale huller. Når leukocytterne kommer ind i rummet mellem endotellaget og basalmembranen, udskiller de lysosomale proteinaser, som opløser basalmembranen. Som følge heraf trænger leukocytterne ind i inflammationsstedet og bevæger sig "amøbelignende" mod dets centrum.

I løbet af de første 4-6 timer fra inflammationens begyndelse trænger neutrofiler ind i inflammationsstedet fra vaskulærlejet, efter 16-24 timer - monocytter, som her omdannes til makrofager, og først derefter lymfocytter.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Spredning

Inflammatorisk proliferation forstås som multiplikationen af specifikke cellulære elementer i væv, der er gået tabt som følge af inflammation. Proliferative processer begynder at sejre i senere stadier af inflammation, når en tilstrækkelig grad af vævs"rensning" fra de forårsagende mikroorganismer af lungebetændelse, såvel som fra døde leukocytter og produkter af ændring af selve lungevævet, er opnået i fokus. Opgaven med at "rense" fokus for inflammation udføres af neutrofiler, monocytter og alveolære makrofager ved hjælp af frigivne lysosomale enzymer (proteinaser) og cytokiner.

Proliferation af lungevæv forekommer på grund af mesenkymale elementer i stroma og elementer i lungeparenkym. En vigtig rolle i denne proces spilles af fibroblaster, der syntetiserer kollagen og elastin og udskiller det vigtigste intercellulære stof - glycosaminoglycaner. Derudover forekommer proliferation af endotel- og glatte muskelceller og neoplasmer af mikrokar i inflammationscentret under påvirkning af makrofager.

Ved betydelig vævsskade erstattes defekterne af prolifererende bindevæv. Denne proces ligger til grund for dannelsen af pneumosklerose, som er et af de mulige udfald af lungebetændelse.