Almindelig variabel immundefekt: symptomer, diagnose, behandling

Almindelig variabel immundefekt (CVID) er en heterogen gruppe af sygdomme, der er karakteriseret ved en defekt i antistofsyntesen. Prævalensen af CVID varierer fra 1:25.000 til 1:200.000, med et ligeligt kønsforhold.

Patogenese af almindelig variabel immundefekt

Den molekylære defekt hos de fleste patienter er ukendt, og denne gruppe kombinerer sandsynligvis flere enheder. De fleste tilfælde af CVID er sporadiske, men familiære varianter er blevet observeret, såvel som tilfælde af fælles variabel immundefekt og selektiv IgA-mangel i samme familie, hvilket tyder på, at disse to sygdomme kan være alleliske varianter af en enkelt genmutation.

Talrige forsøg på at finde det genetiske grundlag for fælles variabel immundefekt førte til identifikationen af den første defekt i denne gruppe, en mutation i genet for inducerbare kostimulerende molekyler (ICOS), der er placeret på den lange arm af kromosom 2. ICOS udtrykkes af aktiverede T-lymfocytter, og dets interaktion med dets ligand på B-lymfocytter er nødvendig for sen B-celledifferentiering og dannelsen af B-hukommelsesceller. Ni patienter med denne mutation er blevet beskrevet til dato.

For nylig blev en mutation i TNFRSF13B -genet, der koder for transmembranaktivatoren og -modulatoren af calcium (TACI), fundet hos 17 patienter med CVID (ud af 181 screenede). TACI udtrykkes af B-lymfocytter og er vigtig for deres interaktion med makrofager og dendritiske celler.

I øjeblikket klassificeres almindelig variabel immundefekt af WHO-eksperter som en gruppe af immundefekter med en overvejende forstyrrelse i antistofproduktionen, men der er blevet afsløret mange data, der indikerer skade på T-lymfocytter. Faldet i produktionen af immunoglobuliner er således sandsynligvis forbundet med en forstyrrelse i T-cellereguleringen af deres syntese, dvs. CVID er i højere grad en kombineret immundefekt,

Labændringer

Som regel reduceres koncentrationerne af tre hovedklasser af immunoglobuliner ved almindelig variabel immundefekt; det er muligt at reducere kun to, for eksempel IgA og IgG eller endda én IgG. Alle patienter har en overtrædelse af specifik antistofdannelse,

Antallet af B-lymfocytter hos de fleste patienter ændres ikke, men de har ofte en umoden fænotype med begrænsede hypermutationer, samt et fald i antallet af B-hukommelsesceller.

Mange patienter har T-lymfopeni, et unormalt CD4/CD8-forhold (på grund af et fald i CD4+ og en stigning i CD8+) og et begrænset T-lymfocytrepertoire. Lymfocytproliferation og IL-2-produktion under påvirkning af uspecifikke og især specifikke mitogener er signifikant forringet hos patienter med CVID. Der er tegn på et fald i ekspressionen af CD40-liganden af aktiverede T-celler og defekter i signaltransmission gennem de kostimulerende molekyler CD40-CD40L og CD28-B7, hvilket forårsager forringet B-celledifferentiering hos nogle patienter med almindelig variabel immundefekt.

En væsentlig rolle i udviklingen af en kaskade af cellulære lidelser ved almindelig variabel immundefekt spilles af en defekt i makrofagforbindelsen i form af en stigning i antallet af monocytter, der indeholder intracellulær IL-12, hvilket er forbundet med en stigning i antallet af IFN-y-positive T-celler. Denne ubalance forskyder immunresponset til Th1-typen og forklarer også T-cellernes manglende evne til at danne antigenspecifikke hukommelsesceller ved almindelig variabel immundefekt samt patienternes tendens til at udvikle kronisk inflammation og granulomatøse komplikationer.

Derudover er der tegn på forringet modning og differentiering af dendritiske celler, hvilket resulterer i forringet antigenpræsentation, som er nødvendig for T-lymfocytters effektive funktion.

Symptomer på almindelig variabel immundefekt

De første symptomer på almindelig variabel immundefekt kan opstå i alle aldre, normalt diagnosticeres almindelig variabel immundefekt i alderen 20-40 år. Hos børn debuterer almindelig variabel immundefekt ofte i ungdomsårene, men det er ikke udelukket, at de første symptomer opstår i en tidlig alder, som det er tilfældet med agammaglobulinæmi.

Spektret af kliniske manifestationer, på grundlag af hvilke man kan mistænke almindelig variabel immundefekt, er meget bredt: hos nogle patienter er de første kliniske manifestationer gentagne lungebetændelser, hos andre - trombocytopenisk purpura, autoimmun hæmolytisk anæmi eller colitis.

Infektiøse komplikationer ved almindelig variabel immundefekt er hovedsageligt repræsenteret af bakterielle læsioner i luftvejene og mave-tarmkanalen, purulent meningitis og giardiasis. Lungebetændelse er en af de mest almindelige manifestationer af almindelig variabel immundefekt. De ledsages ofte af dannelsen af bronkiektasi eller en tendens til kronisk sygdom. Ud over banale bakterieinfektioner kan opportunistiske infektioner såsom pneumocystis-pneumoni også udvikles.

Patienter med CVID er tilbøjelige til at udvikle purulent artritis forårsaget af mycoplasmer og ureaplasmer. Septisk artritis udvikles ofte hos patienter med CVID, der allerede lider af leddegigt. Der beskrives et tilfælde af septisk artritis på baggrund af generaliseret infektion med Penirittium marneffe, hvis behandling med en kombination af svampedræbende og substitutionsterapi har vist sig effektiv.

Viral hepatitis (især hepatitis C) er alvorlig (undertiden dødelig) med generelt variabel immundefekt, med udtalte kliniske og laboratoriemæssige abnormiteter, og fører hurtigt til komplikationer i form af kronisk aktiv hepatitis og kan komme igen selv efter levertransplantation. Ved CVID er herpes simplex-infektion almindelig og kan være alvorlig.

Patienter med CVID, såvel som med andre former for humorale defekter, er meget følsomme over for enterovirus. Enteroviral encephalomyelitis er ekstremt alvorlig og udgør en alvorlig trussel mod livet; enteroviral polio og dermatomyositis-lignende sygdomme, hud- og slimhinderlæsioner er mulige.

Andre vira kan også forårsage alvorlige sygdomme. For eksempel kan parvovirus B19 forårsage erythroid aplasi.

Ud over infektiøse lungelæsioner er der beskrevet ikke-kaseerende granulomer hos patienter med CVID, som har meget til fælles med sarkoidose. Aseptiske ikke-kaseerende og kaseerende granulomer kan forekomme i lunger, hud, lever og milt. Årsagen til granulomatøs inflammation, der forekommer i forskellige organer hos patienter med almindelig variabel immundefekt, er sandsynligvis en overtrædelse af T-celle-reguleringen af makrofagaktivering.

Autoimmune manifestationer er alvorlige og kan bestemme prognosen. Nogle gange er autoimmune sygdomme de første kliniske manifestationer af CVID: gigt, uspecifik ulcerøs colitis og Crohns sygdom, skleroserende kolangitis, malabsorption og enteropati, systemisk lupus erythematosus, nefritis, myositis, autoimmun lungesygdom i form af lymfoid interstitiel pneumonitis, neutropeni, trombocytopenisk purpura, hæmolytisk anæmi, perniciøs anæmi, total alopeci, retinal vaskulitis. En patient kan udvikle flere autoimmune syndromer på én gang, for eksempel: gigt, alopeci og cytopeni eller systemisk lupus erythematosus og senere enteropati og nefritis.

Gastroenterologisk patologi indtager en betydelig plads blandt symptomerne på almindelig variabel immundefekt. I 25% af tilfældene af almindelig variabel immundefekt påvises gastroenterologiske lidelser i form af ulcerøs colitis, proktitis og Crohns sygdom, nodulær lymfoid hyperplasi i tarmen, malabsorption, giardiasis, proteintabende enteropati, sprue-lignende syndrom, campylobakteriose og andre sjældnere syndromer. Sammen med infektiøse spiller autoimmune mekanismer for udvikling af gastroenterologiske læsioner bestemt en betydelig rolle.

Patienter med CVID har en signifikant øget forekomst af maligne neoplasmer, sarkoidlignende granulomer og ikke-malign lymfoproliferation. Generelt set påvises variabel immundefekt, ikke kun perifer, men også intrathorakal lymfeknudeforstørrelse, ofte. Ved analyse af forekomsten af maligne neoplasmer blev forskellige tumorer påvist i 15% af tilfældene. En øget forekomst af non-Hodgkins lymfomer og gastriske adenocarcinomer er blevet påvist; Hodgkins lymfomer, tarmkræft, brystkræft, prostatakræft og æggestokkræft ses også.

Diagnose af almindelig variabel immundefekt

Da bekræftende molekylærgenetiske undersøgelser ikke er tilgængelige i de fleste tilfælde af almindelig variabel immundefekt, er det særligt vigtigt at udelukke andre årsager til hypogammaglobulinæmi.

Baseret på kriterierne fra European Society for the Study of Immunodeficiencies (ESID) er diagnosen almindelig variabel immundefekt meget sandsynlig med et signifikant fald (mere end 2 SD fra medianen) i to eller tre større immunoglobulin-isotyper (IgA, IgG, IgM) hos individer af begge køn i kombination med et af følgende træk:

• debut af immundefekt i en alder af over 2 år;
• fravær af isohæmagglutininer og/eller dårlig respons på vacciner;
• Andre velkendte årsager til agammaglobulinæmi skal udelukkes.

Behandling af almindelig variabel immundefekt

Som med andre humorale defekter er behandlingsgrundlaget for almindelig variabel immundefekt immunglobulin-erstatningsterapi. I de fleste tilfælde forhindrer det dog ikke alle infektionsproblemer, og derfor kræver mange patienter profylaktisk antibakteriel behandling. Kortikosteroider anvendes til behandling af granulomatøs sygdom. Ved behandling af autoimmun og tumorpatologi anvendes protokoller, der er passende til sygdommen. Transplantation af hæmatopoietiske stamceller ved almindelig variabel immundefekt udføres ikke.

Vejrudsigt

Ved udførelse af erstatnings- og antibakteriel behandling er den gennemsnitlige dødsalder hos patienter med almindelig variabel immundefekt ifølge en undersøgelse 42 år. De primære dødsårsager er tumorer og kroniske lungesygdomme.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]