Generel Variabel Immundefekt: Symptomer, Diagnose, Behandling

Almindelig variabel immundefekt (CVID) er en heterogen gruppe af sygdomme præget af en defekt i syntesen af antistoffer. Udbredelsen af OVIN varierer fra 1: 25.000 til 1: 200.000, kønsforholdet er det samme.

Patogenese af total variabel immundefekt

Den molekylære mangel hos de fleste patienter er ukendt, og sandsynligvis i denne gruppe kombineres flere nosologier. De fleste tilfælde er sporadiske CVID dog spores familie varianter, såvel som tilfælde af almindelig variabel immundefekt, og en selektiv IgA-mangel i en familie, antyder, at disse to sygdomme kan være allele varianter af en enkelt genmutation.

Talrige forsøg på at detektere det genetiske grundlag for almindelig variabel immundefekt førte til identifikationen af defekten i den første gruppe af mutationer induceret af fletningen-timulyatornoy molekyle (1C0S), som ligger på den lange arm af kromosom 2. ICOS udtrykkes af aktiverede T-lymfocytter, dets interaktion med dets ligand på B-lymfocytter er nødvendigt for den sene differentiering af B-celler og dannelsen af B-hukommelsesceller. Til dato er 9 patienter med denne mutation blevet beskrevet.

For nylig blev der på 17 patienter med OVIN (med 181 scribbles) påvist en mutation af genet TNFRSF13B, som koder for en transmembranaktivator og en calciummodulator (TACI). TACI udtrykkes i lymfocytter og er vigtig for deres interaktion med makrofager og dendritiske celler.

I øjeblikket tilskrives den generelle variable immunmangel af WHO-eksperter til gruppen af immundefekter med en overvejende forstyrrelse af produktionen af antistoffer, men mange data er blevet afsløret, der angiver skaderne af T-lymfocytter. Således er reduktionen i produktionen af immunglobuliner sandsynligvis forbundet med en overtrædelse af T-celleregulering af deres syntese, det vil sige, at OVIN i større grad er en kombineret immundefekt,

Laboratorieændringer

Som regel reduceres koncentrationerne af de tre hovedklasser af immunglobuliner med en generel variabel immundefekt; Det er muligt at reducere kun to, for eksempel IgA og IgG eller endog en IgG. Alle patienter har en krænkelse af specifik antistofdannelse,

Antallet af B-lymfocytter hos de fleste patienter ændres ikke, men ofte har de en umodne fænotype med begrænsning af hypermutationer såvel som et fald i antallet af B-hukommelsesceller.

Mange patienter afslørede T-lymfopeni, svækket CD4 / CD8-forhold (på grund af reduceret CD4 + og øge CD8 +), begrænsede repertoire af T-lymfocytter. Spredning af lymfocytter og produktion af IL-2 under påvirkning af uspecifikke og især specifikke mitogener er signifikant svækket hos patienter med CVID. Der er tegn på reduktion i ekspression af CD40-ligand aktiverede T-celle signalering defekter og kostimulyatsionnye molekylet via CD40-CD40L, B7 og CD28, som forårsager brud på differentiering af B-celler hos nogle patienter med almindelig variabel immundefekt.

Afgørende rolle i udviklingsfasen celle lidelser med almindelig variabel immundefekt makrofag spiller niveau defekt i form af øget antal monocytter indeholdende intracellulær IL-12, der er forbundet med en stigning i IFN-y-positive T-celler. Denne ubalance forskyder immunrespons Th1-typen og forklarer den manglende evne hos T-celler med almindelig variabel immundefekt formular et antigen-specifikke hukommelsesceller og tendens patienter, til udviklingen af kronisk inflammation og granulomatøse komplikationer.

Derudover er der data om forstyrret modning og differentiering af dendritiske celler, hvilket resulterer i en krænkelse af antigenpræsentationen, der er nødvendig for T-lymfocyternes effektive funktion.

Symptomer på generel variabel immundefekt

De første symptomer på en generel variabel immundefekt kan forekomme i enhver alder, normalt er den generelle variable immunmangel diagnosticeret i alderen 20-40 år. Hos børn begynder den generelle variable immunmangel normalt i ungdomsårene, men udseendet af de første symptomer er også muligt i en tidlig alder, som det er tilfældet med agammaglobulinæmi.

Spektret af kliniske manifestationer, på grundlag af hvilken kan blive mistænkt almindelig variabel immundefekt, i høj grad: i nogle patienter første kliniske tegn gentages pneumonier, andre - thrombocytopenisk purpura, autoimmun hæmolytisk anæmi, eller colitis.

Infektiøse komplikationer med den generelle variable immunmangel er hovedsageligt repræsenteret af bakterielle læsioner i luftvejene og mave-tarmkanalen, purulent meningitis, giardiasis. Lungebetændelse er et af de hyppigste manifestationer af en generel variabel immundefekt. De ledsages ofte af dannelsen af bronchiectasis eller en tendens til kronisk. Udover banalbakterier kan opportunistiske infektioner også udvikle sig i form af pneumocystis lungebetændelse.

Patienter med OVIN er tilbøjelige til udvikling af purulent arthritis forårsaget af mycoplasmer og uroplasmer. Septisk arthritis udvikler ofte hos patienter med får, som allerede lider af reumatoid arthritis. Et tilfælde af septisk arthritis er beskrevet på baggrund af en generaliseret infektion af Penirittium marneffe, hvis behandling med antifungal og erstatningsterapi har vist sig at være effektiv.

Viral hepatitis (især hepatitis C) forekommer ved almindelig variabel immundefekt vanskeligt (undertiden fatal) med udtalt kliniske og laboratoriemæssige lidelser og hurtigt producere komplikationer i form af kronisk aktiv hepatitis og kan gentage sig selv efter levertransplantation. I OVIN findes infektionen forårsaget af Herpes simplex ofte og kan være svært at udføre .

Patienter med CVID, såvel som med andre former for humorale defekter, er yderst følsomme for enterovirus. Enteroviral encephalomyelitis er ekstremt vanskelig og udgør en alvorlig trussel mod livet, det er muligt enteroviral poliomyelitis - og dermatomyositis-lignende sygdomme, hud og slimhinder.

Andre vira kan også forårsage alvorlige sygdomme. For eksempel kan parvovirus B19 forårsage erytroid aplasi.

Ud over infektiøse lungelæsioner hos patienter med CVID er ikke-tilfældeende granulomer blevet beskrevet, der har meget til fælles med sarcoidose. Aseptisk noncaseating og caseous granulomas kan forekomme i lunger, hud, lever, milt. Årsagen til udviklingen af granulomatøs inflammation, der forekommer i forskellige organer af patienter med en generel variabel immundefekt, er sandsynligvis en krænkelse af T-celle regulering af makrofagaktivering.

Autoimmune manifestationer er vanskelige og kan bestemme prognosen. Nogle gange er det autoimmune lidelser er de første kliniske manifestationer af CVID er: arthritis, ulcerativ colitis og Crohns sygdom, skleroserende cholangitis, malabsorption og enteropati, systemisk lupus erythematosus, nephritis, myositis, autoimmun lungesygdom i form af lymfoide interstitiel pneumonitis, neutropeni, trombocytopeni purpura, hæmolytisk anæmi, perniciøs anæmi, total alopeci, vaskulitis nethinden. En patient kan udvikle flere autoimmune syndromer, såsom arthritis, alopeci og cytopeni, eller systemisk lupus erythematosus, og senere - enteropati og nephritis.

Gastroenterologi patologi indtager et væsentligt sted blandt symptomerne på en generel variabel immundefekt. I 25% af den almindelig variabel immundefekt detekteret gastroenterologiske lidelser såsom ulcerativ colitis, Crohns sygdom og proctitis, intestinal nodulær lymfoid hyperplasi, sprue, giardiasis, protein-enteropati, sprue-lignende syndrom, campylobacteriose og andre mere sjældne syndromer. Sammen med infektionssygdomme, selvfølgelig, spiller en vigtig rolle, og autoimmune mekanismer gastrointestinale læsioner.

Patienter med OVIN øgede signifikant forekomsten af maligne tumorer, sarcoidgranulomer og ikke-malign lymfoproliferation. Med en generel variabel immunmangel findes en stigning i ikke kun de perifere, men også de intrathoraciske lymfeknuder. Ved analyse af forekomsten af maligne tumorer blev forskellige tumorer detekteret i 15% af tilfældene. Den øgede forekomst af ikke-Hodgkins lymfomer og adenocarcinomer i maven, Hodgkins lymfomer, tarm, bryst, prostata og ovariecancer.

Diagnose af total variabel immundefekt

I forbindelse med det umulige at udføre bekræftende molekylære genetiske undersøgelser i de fleste tilfælde af generel variabel immundefekt er det især vigtigt at udelukke andre årsager til hypogammaglobulinæmi.

Baseret på kriterierne i European Society for Studiet af immundefekt (esid) diagnose almindelig variabel immundefekt er det meget sandsynligt med en signifikant reduktion (mere end 2 SD af middelværdien) af to-yl og tre vigtigste ieotipov immunoglobuliner (IgA, IgG, IgM) hos begge køn kombineret med et af følgende:

• begyndelsen af immundefekt i en alder af over 2 år
• fravær af isohemagglutininer og / eller dårlig reaktion på vacciner
• Andre kendte årsager til agammaglobulinæmi bør udelukkes.

Behandling af total variabel immundefekt

Som med andre humorale defekter er substitutionsbehandling med immunglobuliner grundlaget for behandling af den samlede variable immunmangel. Imidlertid forhindrer det i de fleste tilfælde ikke alle smitsomme problemer, i den forbindelse kræver mange patienter forebyggende antibakteriel behandling. Ved behandling af granulomatøs sygdom anvendes kortikosteroider. Ved terapi af autoimmun og tumorpatologi anvendes protokoller, der er egnede til sygdommen. Transplantation af hæmatopoietiske stamceller med en generel variabel immundefekt udføres ikke.

Outlook

Ved udførelse af substitution og antibakteriel terapi er gennemsnitsalderen for dødelighed hos patienter med en generel variabel immundefekt ifølge en af undersøgelserne 42 år. Hovedårsagen til døden er svulster og kroniske lungesygdomme.

[1], [2], [3], [4]