Akut lægemiddelinduceret hepatitis

Akut lægemiddelinduceret hepatitis udvikler sig kun hos en lille andel af patienter, der tager lægemidlerne, og opstår cirka 1 uge efter behandlingsstart. Sandsynligheden for at udvikle akut lægemiddelinduceret hepatitis er normalt umulig at forudsige. Den afhænger ikke af dosis, men stiger ved gentagen brug af lægemidlet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Isoniazid

Alvorlig leverskade er blevet beskrevet hos 19 ud af 2231 raske medarbejdere, der fik ordineret isoniazid på grund af en positiv tuberkulintest. Symptomer på skade opstod inden for 6 måneder efter påbegyndt behandling med lægemidlet; gulsot udviklede sig hos 13 patienter, og 2 patienter døde.

Efter acetylering omdannes isoniazid til hydrazin, hvorfra der under påvirkning af lyserende enzymer dannes et kraftigt acetylerende stof, der forårsager nekrose i leveren.

Isoniazids toksiske virkning forstærkes, når det tages samtidig med enzyminduktorer, såsom rifampicin, samt med alkohol, anæstetika og paracetamol. Dødeligheden stiger betydeligt, når isoniazid kombineres med pyrazinamid. Samtidig bremser PAS enzymsyntesen, og dette forklarer måske den relative sikkerhed ved kombinationen af PAS og isoniazid, der tidligere blev brugt til behandling af tuberkulose.

Hos personer, der er "langsomme" acetylatorer, er aktiviteten af enzymet N-acetyltransferase reduceret eller fraværende. Det er ukendt, hvordan evnen til at acetylere påvirker isoniazids hepatotoksicitet, men det er blevet fastslået, at hos japanere er "hurtige" acetylatorer mere følsomme over for isoniazid.

Leverskade kan forekomme med deltagelse af immunmekanismer. Allergiske manifestationer observeres dog ikke, og hyppigheden af subklinisk leverskade er meget høj - fra 12 til 20%.

I løbet af de første 8 ugers behandling observeres ofte en stigning i transaminaseaktiviteten. Den er normalt asymptomatisk, og selv ved fortsat administration af isoniazid falder deres aktivitet efterfølgende. Transaminaseaktiviteten bør dog bestemmes før og efter behandlingsstart efter 4 uger. Hvis den stiger, gentages testene med 1 uges intervaller. Hvis transaminaseaktiviteten fortsætter med at stige, bør lægemidlet seponeres.

Kliniske manifestationer

Svær hepatitis udvikles oftest hos personer over 50 år, især hos kvinder. Efter 2-3 måneders behandling kan der opstå uspecifikke symptomer: anoreksi og vægttab. Gulsot udvikles efter 1-4 uger.

Efter ophør med lægemidlet forsvinder hepatitis normalt hurtigt, men hvis der udvikles gulsot, når dødeligheden op på 10%.

Sværhedsgraden af hepatitis øges betydeligt, hvis lægemidlet fortsættes efter kliniske manifestationer eller øget transaminaseaktivitet. Hvis der er gået mere end 2 måneder siden behandlingsstart, er hepatitis mere alvorlig. Underernæring og alkoholisme forværrer leverskader.

Leverbiopsi afslører akut hepatitis. Fortsat brug af lægemidlet fremmer overgangen fra akut hepatitis til kronisk. Seponering af lægemidlet forhindrer tilsyneladende yderligere progression af læsionen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicin

Rifampicin bruges normalt i kombination med isoniazid. Rifampicin i sig selv kan forårsage mild hepatitis, men det opstår normalt som en manifestation af en generel allergisk reaktion.

Methyldopa

Under behandling med methyldopa er der i 5% af tilfældene beskrevet en stigning i transaminaseaktivitet, som normalt forsvinder selv ved fortsat brug af lægemidlet. Denne stigning kan skyldes virkningen af en metabolit, da methyldopa kan omdannes til et kraftigt aryleringsmiddel i humane mikrosomer.

Derudover er immunmekanismer for lægemiddelhepatotoksicitet forbundet med aktivering af metabolitter og produktion af specifikke antistoffer mulige.

Læsionen observeres oftere hos postmenopausale kvinder, der tager methyldopa i mere end 1-4 uger. Hepatitis udvikler sig normalt i løbet af de første 3 måneder af behandlingen. Hepatitis kan forudgås af kortvarig feber. Leverbiopsi afslører brodannelse og multilobulær nekrose. I den akutte fase er en dødelig udgang mulig, men patienternes tilstand forbedres normalt efter seponering af lægemidlet.

Andre blodtrykssænkende lægemidler

Metabolismen af andre antihypertensive lægemidler, såsom debrisoquin, bestemmes af genetisk polymorfi af cytokrom P450-II-D6. Hepatotoksicitet af metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol og hydralazinderivater er blevet fastslået.

Enalapril (en ACE-hæmmer) kan forårsage hepatitis med eosinofili. Verapamil kan også forårsage en reaktion, der ligner akut hepatitis.

Halothan

Leverskade forårsaget af halothan er meget sjælden og er enten mild, kun manifesteret ved en stigning i transaminaseaktivitet, eller fulminant (normalt hos patienter, der allerede er udsat for halothan).

Mekanisme

Hepatotoksiciteten af produkterne fra reduktionsreaktioner øges med hypoxæmi. Produkterne fra oxidationsreaktioner er også aktive. Aktive metabolitter forårsager lipidperoxidation og inaktivering af enzymer, der sikrer lægemiddelmetabolisme.

Halothan ophobes i fedtvæv og udskilles langsomt; halotanhepatitis udvikles ofte i forbindelse med fedme.

I betragtning af udviklingen af halothanhepatitis, som regel ved gentagen administration af lægemidlet, såvel som feberens art og udviklingen af eosinofili og hududslæt i nogle tilfælde, er det muligt at antage involvering af immunmekanismer. Ved halothanhepatitis detekteres specifikke antistoffer mod levermikrosomale proteiner i serum, som binder halothanmetabolitter.

Øget lymfocytcytotoksicitet observeres hos patienter og deres familiemedlemmer. Den ekstreme sjældenhed af fulminant hepatitis tyder på, at prædisponerede personer kan biotransformere lægemidlet via en usædvanlig mekanisme og/eller have en patologisk vævsreaktion på polære halotanmetabolitter.

Kliniske manifestationer

Hos patienter, der gennemgår gentagen halothanbedøvelse, udvikles halothanhepatitis betydeligt oftere. Risikoen er særlig høj hos overvægtige ældre kvinder. Leverskade er også mulig hos børn.

Hvis der udvikles en toksisk reaktion ved den første administration af halothan, opstår feber, normalt med kulderystelser, ledsaget af utilpashed, uspecifikke dyspeptiske symptomer og smerter i højre øvre kvadrant af maven, tidligst 7 dage (fra 8 til 13 dage) efter operationen. Ved gentagen halothanbedøvelse ses en temperaturstigning på den 1.-11. dag efter operationen. Gulsot udvikles kort efter feberen, normalt 10-28 dage efter den første administration af halothan og 3-17 dage ved gentagen halothanbedøvelse. Tidsintervallet mellem feber og forekomsten af gulsot, der er omtrent lig med 1 uge, er af diagnostisk værdi og gør det muligt at udelukke andre årsager til postoperativ gulsot.

Antallet af hvide blodlegemer er normalt normalt, med lejlighedsvis eosinofili. Serumbilirubinniveauer kan være meget høje, især i fatale tilfælde, men hos 40% af patienterne overstiger de ikke 170 μmol/L (10 mg%). Halothanhepatitis kan også forekomme uden gulsot. Transaminaseaktiviteten svarer til den, der ses ved viral hepatitis. Serum alkalisk fosfataseaktivitet kan undertiden stige betydeligt. Dødeligheden stiger betydeligt ved gulsot. En undersøgelse viste, at 139 (46%) ud af 310 patienter med halotanhepatitis døde. Hvis der udvikles koma, og IIb-niveauerne stiger betydeligt, er der praktisk talt ingen chance for bedring.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Ændringer i leveren

Leverforandringer afviger muligvis ikke fra dem, der er karakteristiske for akut viral hepatitis. Mistanke om lægemiddelætiologi kan udledes af leukocytinfiltration af sinusoider, tilstedeværelsen af granulomer og fedtforandringer. Nekrose kan være submassiv og konfluent eller massiv.

Derudover kan mønsteret af leverskade i den første uge være i overensstemmelse med direkte skade fra metabolitter med massiv nekrose af zone 3-hepatocytter, der dækker to tredjedele eller mere af hver acinus.

Hvis der er den mindste mistanke om selv en mild reaktion efter den første halotanbedøvelse, er genindgivelse af halotan ikke tilladt. Før indgivelse af anden bedøvelse bør patientens sygehistorie analyseres omhyggeligt.

Gentagen halotananæstesi må tidligst administreres 6 måneder efter den første. Hvis kirurgi er nødvendig før denne periode, bør der anvendes et andet anæstesimiddel.

Enfluran og isofluran metaboliseres i langt mindre grad end halothan, og deres dårlige opløselighed i blodet resulterer i deres hurtige udskillelse i udåndet luft. Følgelig dannes færre giftige metabolitter. Ved gentagen brug af isofluran er der dog observeret udvikling af FPN. Selvom tilfælde af leverskade er blevet beskrevet efter administration af enfluran, er de stadig ekstremt sjældne. Trods deres høje pris er disse lægemidler at foretrække frem for halothan, men de bør ikke anvendes med korte intervaller. Efter halothanhepatitis forbliver der antistoffer, der kan "genkende" enflurans metabolitter. Derfor vil erstatning af halothan med enfluran under gentagen anæstesi ikke reducere risikoen for leverskade hos patienter med prædisposition.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketoconazol (nizoral)

Klinisk signifikante leverreaktioner under behandling med ketoconazol er meget sjældne. Imidlertid observeres reversible stigninger i transaminaseaktivitet hos 5-10% af patienter, der tager dette lægemiddel.

Læsionen observeres hovedsageligt hos ældre patienter (gennemsnitsalder 57,9 år), oftere hos kvinder, normalt med en behandlingsvarighed på mere end 4 uger; indtagelse af lægemidlet i mindre end 10 dage forårsager ikke en toksisk reaktion. Histologisk undersøgelse afslører ofte kolestase, som kan forårsage død.

Reaktionen er idiosynkratisk, men ikke immunmedieret, da feber, udslæt, eosinofili eller granulomatose sjældent forekommer. Der er rapporteret om to dødsfald som følge af massiv levernekrose, primært af zone 3 acinus.

Hepatotoksicitet kan også være karakteristisk for mere moderne svampedræbende midler - fluconazol og itraconazol.

Cytotoksiske lægemidler

Hepatotoksiciteten af disse lægemidler og VOB er allerede blevet diskuteret ovenfor.

Flutamid, et antiandrogen lægemiddel, der anvendes til behandling af prostatakræft, kan forårsage både hepatitis og kolestatisk gulsot.

Akut hepatitis kan forårsages af cyproteron og etoposid.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Lægemidler, der påvirker nervesystemet

Tacrin, et lægemiddel, der anvendes til behandling af Alzheimers sygdom, forårsager hepatitis hos op til 13% af patienterne. Øget transaminaseaktivitet, normalt inden for de første 3 måneder af behandlingen, observeres hos halvdelen af patienterne. Kliniske manifestationer er sjældne.

Når lægemidlet seponeres, falder transaminaseaktiviteten, og når det genoptages, overstiger den normalt ikke normen, hvilket tyder på muligheden for levertilpasning til tacrin. Der er ikke beskrevet tilfælde af død som følge af lægemidlets hepatotoksiske effekt; transaminaseaktiviteten bør dog overvåges i løbet af de første 3 måneder af tacrinbehandlingen.

Pemolin, et centralstimulerende middel, der anvendes til børn, forårsager akut hepatitis (sandsynligvis på grund af en metabolit), som kan være dødelig.

Disulfiram, der bruges til behandling af kronisk alkoholisme, forårsager akut hepatitis, nogle gange dødelig.

Glafenin. Leverreaktionen på dette smertestillende middel udvikler sig inden for 2 uger til 4 måneder efter behandlingsstart. Klinisk ligner den reaktionen på cinchophen. Ud af de 12 patienter med en toksisk reaktion på glafenin døde 5.

Clozapin: Dette lægemiddel, der bruges til behandling af skizofreni, kan forårsage FP.

Nikotinsyrepræparater med forlænget frigivelse (niacin)

Nikotinsyrepræparater med forlænget frigivelse (i modsætning til krystallinske former) kan have en hepatotoksisk effekt.

En toksisk reaktion udvikler sig 1-4 uger efter behandlingsstart ved en dosis på 2-4 mg/dag, manifesterer sig som psykose og kan være dødelig.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Symptomer på akut lægemiddelinduceret hepatitis

I den præikteriske periode opstår uspecifikke symptomer på skader i mave-tarmkanalen, som observeres ved akut hepatitis. Dette efterfølges af gulsot, ledsaget af misfarvet afføring og mørk urin, samt en forstørret og smertefuld lever. Biokemisk testning afslører øget aktivitet af leverenzymer, hvilket indikerer tilstedeværelsen af hepatocytcytolyse. Niveauet af γ-globuliner i serum stiger.

Hos patienter i bedring begynder serumbilirubinniveauet at falde fra 2.-3. uge. Ved et ugunstigt forløb skrumper leveren, og patienten dør af leversvigt. Dødeligheden blandt personer med en fastslået diagnose er høj - højere end blandt patienter med sporadisk viral hepatitis. Med udviklingen af leverprækom eller koma når dødeligheden 70%.

Histologiske ændringer i leveren afviger muligvis ikke på nogen måde fra det billede, der observeres ved akut viral hepatitis. Ved moderat aktivitet detekteres broget nekrose, hvis zone udvider sig og diffust kan dække hele leveren med udviklingen af dens kollaps. Bronekrose udvikler sig ofte; inflammatorisk infiltration udtrykkes i varierende grad. Nogle gange udvikles kronisk hepatitis efterfølgende.

Mekanismen bag en sådan leverskade kan enten være den direkte skadelige virkning af toksiske lægemiddelmetabolitter eller deres indirekte virkning, når disse metabolitter, der virker som haptener, binder sig til celleproteiner og forårsager immunskader på leveren.

Lægemiddelinduceret hepatitis kan forårsages af mange lægemidler. Nogle gange opdages denne egenskab ved et lægemiddel, efter det er blevet markedsført. Information om individuelle lægemidler kan findes i særlige manualer. Toksiske reaktioner på isoniazid, methyldopa og halothan er beskrevet detaljeret, selvom de kan forekomme med andre lægemidler. Hvert enkelt lægemiddel kan forårsage flere typer reaktioner, og manifestationer af akut hepatitis, kolestase og allergisk reaktion kan kombineres.

Reaktionerne er normalt alvorlige, især hvis medicinen ikke stoppes. Levertransplantation kan være nødvendig, hvis FPN udvikler sig. Effektiviteten af kortikosteroider er ikke blevet bevist.

Akut lægemiddelinduceret hepatitis er især almindelig hos ældre kvinder, mens den er sjælden hos børn.