Akut lægemiddelinduceret hepatitis

Akut lægemiddel hepatitis udvikler sig kun i en lille del af patienterne, der tager medicin, og manifesterer sig ca. 1 uge efter behandlingens start. Sandsynligheden for at udvikle akut lægemiddel hepatitis er normalt ikke forudsigelig. Det afhænger ikke af dosis, men det øges ved gentagen brug af medicinen.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniazid

Kraftig leverskade blev rapporteret hos 19 ud af 2231 sunde medarbejdere, som fik isoniazid på grund af en positiv tuberkulinprøve. Symptomer på læsionen optrådte inden for 6 måneder efter lægemidlets start; gulsot udviklet hos 13 patienter døde 2 patienter.

Efter acetylering omdannes isoniazid til hydrazin, hvorfra et kraftigt acetyleringsmiddel dannes under virkningen af lyseringsenzymer, hvilket forårsager nekrose i leveren.

Den toksiske virkning af isoniazid forstærkes, når den tages med enzyminducerende midler, fx med rifampicin, og også med alkohol, anæstetika og paracetamol. Signifikant øget dødelighed med kombinationen af ioniazid med pyrazinamid. Samtidig forsinker PASK syntese af enzymer, og måske forklarer dette den relative sikkerhed for kombinationen af PASK med isoniazid, der tidligere var anvendt til behandling af tuberkulose.

Hos mennesker, der tilhører "langsom" acetylatorer, nedsættes aktiviteten af enzymet N-acetyltransferase eller fraværende. Da evnen til at acetylere på hepatotoksicitet af isoniazid-påvirker, er det ukendt, det er ikke desto mindre konstateret, at i japanske "hurtige" acetylatorer er mere følsomme for isoniazid.

Måske sker der leverskader med deltagelse af immunmekanismer. Imidlertid observeres ikke allergiske manifestationer, og forekomsten af subklinisk leverskade er meget høj - fra 12 til 20%.

I de første 8 ugers behandling observeres ofte en stigning i transaminasernes aktivitet. Normalt er det asymptomatisk, og selv med fortsat anvendelse af isoniazid reduceres deres aktivitet yderligere. Ikke desto mindre bør transaminasernes aktivitet bestemmes før og efter starten af behandlingen efter 4 uger. Når det øges, gentages testen med 1 ugers intervaller. Med yderligere stigning i transaminasernes aktivitet skal lægemidlet afbrydes.

Kliniske manifestationer

Tung hepatitis udvikler ofte hos mennesker ældre end 50 år, især hos kvinder. Efter 2-3 måneders behandling kan der forekomme uspecifikke symptomer: anoreksi og vægttab. Efter 1-4 uger udvikler gulsot.

Efter seponering af lægemidlet opløses hepatitis normalt hurtigt, men hvis gulsot udvikler, når dødeligheden 10%.

Sværhedsgraden af hepatitis øges signifikant, hvis stoffet fortsættes efter udvikling af kliniske manifestationer eller øget aktivitet af transaminaser. Hvis efter behandlingens begyndelse mere end 2 måneder er gået, fortsætter hepatitis mere alvorligt. Underernæring og alkoholisme forværrer leverskader.

Når en leverbiopsi afslører et billede af akut hepatitis. Fortsættelse af at tage lægemidlet fremmer overgangen af akut hepatitis til kronisk. Afskaffelsen af lægemidlet forhindrer tilsyneladende yderligere progression af læsionen.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicin

Rifampicin bruges normalt i kombination med isoniazid. Rifampicin og selv kan forårsage mild hepatitis, men det opstår som en manifestation af en generel allergisk reaktion.

Metildofa

Ved behandling af methyldopa er en stigning i transaminasernes aktivitet, som sædvanligvis forsvinder selv på baggrund af fortsat anvendelse af lægemidlet, beskrevet i 5% af tilfældene. Måske skyldes denne stigning metabolitten, da methyldopa i humane mikrosomer kan omdannes til et stærkt arylerende stof.

Derudover er immunmekanismer for lægemidlets hepatotoksicitet forbundet med aktiveringen af metabolitter og produktion af specifikke antistoffer mulige.

Lesion er mere almindelig hos postmenopausale kvinder, der tager methyldofu i mere end 1-4 uger. Normalt udvikler hepatitis inden for de første 3 måneder af behandlingen. Hepatitis kan forudgå af en kortvarig feber. I leverbiopsi er broer og multilobulær nekrose identificeret. I det akutte stadium er et dødeligt udfald muligt, men normalt efter at lægemidlet er afbrudt forbedres patientens tilstand.

Andre antihypertensive stoffer

Metabolismen af andre antihypertensive stoffer, som debrisoquin, bestemmes af den genetiske polymorfisme af cytokrom P450-II-D6. Hepatotoksiciteten af metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol og derivater af hydralazin er blevet etableret.

Enalapril (en angiotensin-konverterende enzymhæmmer) kan forårsage hepatitis ledsaget af eosinofili. Verapamil er også i stand til at forårsage en reaktion, der ligner akut hepatitis.

I Halle

Nedfaldet af leveren forårsaget af halothan er meget sjældent. Det forsvinder enten forsigtigt, kun manifesteret af en stigning i transaminasernes aktivitet eller fulminant (normalt hos patienter, der allerede er udsat for halothan).

Mekanisme

Hepatotoksicitet af produkter med reducerende reaktioner forøges ved hypoxæmi. Produkterne af oxidative reaktioner er også aktive. Aktive metabolitter forårsager LPO og inaktivering af enzymer, der sikrer stoffets metabolisme.

Halothan akkumuleres i fedtvæv og udskilles langsomt; Halothan hepatitis udvikler sig ofte på baggrund af fedme.

I betragtning af udviklingen af halothan hepatitis, som regel efter gentagen administration af lægemidlet, samt arten af den feber og udvikling i en række tilfælde af eosinofili og hududslæt, kan påtage sig en del af de immunmekanismer. I tilfælde af halothan hepatitis opdages specifikke antistoffer mod mikrosomale leverproteiner, som bindes af halothanmetabolitter i serum.

Patienter og deres familier diagnosticeres med øget cytotoksicitet af lymfocytter. Den ekstreme sjældenhed af fulminant hepatitis vidner om muligheden for prædisponerede individer af biotransformation af lægemidlet ifølge usædvanlig mekanisme og / eller patologisk reaktion af væv til polære halothanmetabolitter.

Kliniske manifestationer

Hos patienter med halotoksisk anæstesi, der udføres gentagne gange, udvikler halothan hepatitis signifikant oftere. Især høj risiko hos overvægtige ældre kvinder. Eventuel leverskade hos børn.

Hvis giftig reaktion udvikles i den første introduktion af halothan, feber, sædvanligvis med chill ledsaget utilpashed, ikke-specifikke dyspeptiske fænomener og smerter i øverste højre kvadrant, der ikke tidligere end 7 dage (fra 8 x 13-x dage) efter operationen . I tilfælde af multipel halothananæstesi observeres en stigning i temperaturen på den 1-11 dag efter operationen. Kort efter feber, sædvanligvis efter 10-28 dage efter den første administration af halothan og efter 3-17 dage i tilfælde af gentagne halothananæstesi, gulsot. Tidsintervallet mellem feber og gulsot, omtrent lig med 1 uge, har diagnostisk betydning og undgår postoperative andre årsager til gulsot.

Antallet af leukocytter i blodet er normalt normalt, undertiden er eosinofili mulig. Serumbilirubinniveauet kan være meget højt, især i tilfælde af død, men 40% af patienterne overstiger ikke 170 μmol / l (10 mg%). Halothan hepatitis kan også forekomme uden gulsot. Transaminasernes aktivitet svarer til de værdier, der er karakteristiske for viral hepatitis. Nogle gange er der en signifikant stigning i serumalkalisk phosphataseaktivitet. Med udviklingen af gulsot øges dødeligheden signifikant. Ifølge en undersøgelse døde 139 (46%) af 310 patienter med halothan hepatitis. Med udviklingen af koma og en signifikant stigning i IIb er der praktisk taget ingen chance for genopretning.

[11], [12], [13]

Ændringer i leveren

Ændringer i leveren kan ikke afvige i noget fra de der er særlige for akut viral hepatitis. Drug etiologi kan antages på grundlag af leukocytinfiltration af sinusoider, tilstedeværelsen af granulomer og fedtændringer. Nekrose kan være underdanig og dræning eller massiv.

Desuden kan i uge 1 billedet af leverskade svare til direkte skade ved metabolitter med massiv hepatocytnekrose i zone 3, der dækker to tredjedele af hver acinus og mere.

Ved den mindste mistanke er gentagen administration af halothan uacceptabel selv ved en mild reaktion efter den første halotananæstesi. Før indførelsen af enhver anden bedøvelse skal omhyggeligt analysere sygdommens historie.

Gentagen anæstesi med halothan kan udføres tidligst 6 måneder efter den første. Hvis der er behov for kirurgi inden udløbet af denne periode, skal der bruges en anden anæstesi.

Enfluran og isofluran metaboliseres i meget mindre omfang end halothan, og dårlig opløsning i blodet forårsager hurtig frigivelse med udåndet luft. Følgelig dannes mindre toksiske metabolitter. Ikke desto mindre markerede udviklingen af FPN en gentagen anvendelse af isofluran. Selvom tilfælde af leverskade efter enfluran administration er blevet beskrevet, er de ekstremt sjældne. På trods af de høje omkostninger er disse stoffer mere foretrukne end halothan, men de bør ikke anvendes med korte intervaller. Efter halothan hepatitis forbliver antistoffer, der kan "genkende" metabolitterne af enfluran. Udskiftning af halothan med enfluran ved gentagen anæstesi reducerer derfor ikke risikoen for leverskader hos patienter med en disponering.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketoconazol (nizoral)

Klinisk signifikante leverreaktioner ved behandling af ketoconazol udvikles meget sjældent. Ikke desto mindre har 5-10% af patienterne, der tager dette lægemiddel, en reversibel stigning i transaminaseaktiviteten.

Læsionen observeres hovedsageligt hos ældre patienter (gennemsnitlig alder 57,9 år), oftere hos kvinder, normalt med en behandlingsvarighed mere end 4 uger; Hvis du tager stoffet i mindre end 10 dage, forårsager det ikke en giftig reaktion. Histologisk undersøgelse afslører ofte kolestase, som kan forårsage død.

Reaktionen henviser til idiosyncrasi, men er ikke immune, da det sjældent viser feber, udslæt, eosinofili eller granulomatose. To tilfælde af dødsfald fra massiv levernekrose, primært af 3 acini-zonen, er beskrevet.

Hepatotoksicitet kan være karakteristisk for mere moderne antifungale midler - fluconazol og itraconazol.

Cytotoksiske lægemidler

Hepatotoksicitet af disse lægemidler og BEP er allerede blevet diskuteret ovenfor.

Flutamid, et antiandrogent stof, der anvendes til behandling af prostatakræft, kan forårsage både hepatitis og kolestatisk gulsot.

Akut hepatitis kan forårsage cyproteron og etoposid.

[21], [22], [23], [24]

Midler der påvirker nervesystemet

Tacrin, et lægemiddel, der anvendes til behandling af Alzheimers sygdom, forårsager hepatitis hos næsten 13% af patienterne. En stigning i transaminasernes aktivitet, normalt i de første 3 måneder af behandlingen, ses hos halvdelen af patienterne. Kliniske manifestationer er sjældne.

Med tilbagetrækning af lægemidlet falder transaminasernes aktivitet, idet genoptagelsen af modtagelsen normalt ikke overstiger normen, hvilket tyder på muligheden for at tilpasse leveren til tacrin. Dødsfald fra lægemidlets hepatotoksiske virkning er ikke beskrevet, men i de første 3 måneder med behandling med tacrin bør transaminasernes aktivitet overvåges.

Pemolin, et stimuleringsmiddel til centralnervesystemet, der anvendes til børn, forårsager akut hepatitis (sandsynligvis forårsaget af en metabolit), som kan føre til patienters død.

Disulfiram, der bruges til behandling af kronisk alkoholisme, forårsager akut hepatitis, nogle gange dødelig.

Glafenin. Leverreaktionen på dette analgetik udvikler sig inden for 2 uger - 4 måneder efter procedurens start. Klinisk ligner det en reaktion på zinhoven. Af 12 patienter med en toksisk reaktion på glaphenin 5 dræbt.

Clozapin. Dette lægemiddel til behandling af skizofreni kan forårsage FPN.

Narkotika af langvirkende nikotinsyre (niacin)

Lægemidler af langvirkende nikotinsyre (i modsætning til krystallinske former) kan have en hepatotoksisk virkning.

Den toksiske reaktion udvikler sig 1-4 uger efter starten af behandlingen i en dosis på 2-4 mg / dag, manifesteret af psykose og kan være dødelig.

[25], [26], [27], [28], [29]

Symptomer på akut lægemiddel hepatitis

I pre-zheltushnom-perioden er der uspecifikke symptomer på læsioner i mave-tarmkanalen, observeret ved akut hepatitis. Herefter udvikler gulsot ledsaget af misfarvet afføring og mørkdannelse af urinen samt en øgning og smerte i leveren. En biokemisk undersøgelse afslører en stigning i leverenzymernes aktivitet, hvilket indikerer forekomsten af cytolyse af hepatocytter. Niveauet af y-globuliner i serum øges.

Hos konvalescerende patienter begynder serum-bilirubinniveauet at falde fra 2-3 uger. Hvis strømmen er ugunstig, falder leveren og patienten dør af leversvigt. Dødeligheden blandt dem med etableret diagnose er højere - højere end hos patienter med sporadisk viral hepatitis. Med udviklingen af hepatisk prekom eller koma, når dødeligheden 70%.

Histologiske ændringer i leveren må ikke afvige på nogen måde fra det mønster, der observeres ved akut viral hepatitis. Med moderat aktivitet afsløres de nekrotiske moter, hvis zone udvider og kan diffust dække hele leveren med udviklingen af dens sammenbrud. Bronekrose udvikler sig ofte; Inflammatorisk infiltration udtrykkes i forskellige grader. Nogle gange udvikler den senere kronisk hepatitis.

Mekanismen af sådanne leverlæsioner kan ligge enten i direkte skadelige virkning af toksiske metabolitter af medikamenter eller deres indirekte aktion, når disse metabolitter ved at virke som haptener, proteiner bundet til cellerne og forårsager immun leverskader.

Medicinsk hepatitis kan forårsage mange stoffer. Nogle gange opdages denne egenskab af lægemidlet, efter at den sælges. Oplysninger om individuelle produkter kan fås i specielle manualer. De toksiske reaktioner på isoniazid, methyldofu og halothan beskrives detaljeret, selvom de kan forekomme ved brug af andre lægemidler. Hvert enkelt stof kan forårsage flere former for reaktioner, og manifestationerne af akut hepatitis, cholestase og allergisk reaktion kan kombineres.

Reaktionerne finder normalt sted meget hårdt, især hvis du ikke stopper med at tage medicinen. I tilfælde af udvikling af FPN kan levertransplantation være påkrævet. Effekten af kortikosteroider er ikke bevist.

Akut lægemiddelfremkaldt hepatitis udvikler sig især hos ældre kvinder, mens det hos børn er sjældent.