Addisons sygdom

Addisons sygdom (primær eller kronisk binyrebarkinsufficiens) er en gradvist udviklende, normalt progressiv, insufficiens af binyrebarken. Den er karakteriseret ved forskellige symptomer, herunder hypotension, hyperpigmentering og kan føre til binyrebarkkrise med kardiovaskulært kollaps. Diagnosen er baseret på påvisning af forhøjet plasma-ACTH og lavt plasma-kortisol. Behandlingen afhænger af årsagen, men involverer generelt administration af hydrocortison og undertiden andre hormoner.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Addisons sygdom rammer 4 personer pr. 100.000 om året. Den forekommer i alle aldersgrupper, med lige hyppighed hos mænd og kvinder, og manifesterer sig oftest klinisk i metabolisk stress eller traume. Debut af alvorlige symptomer (binyrebarkkrise) kan forudgås af akut infektion (en almindelig årsag, især ved sepsis). Andre årsager omfatter traumer, kirurgi og tab af Na på grund af øget svedtendens.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Årsager Addisons sygdom

Omkring 70% af tilfældene i USA skyldes idiopatisk binyreatrofi, sandsynligvis forårsaget af autoimmune processer. De resterende tilfælde skyldes ødelæggelse af binyrerne forårsaget af granulomer (f.eks. tuberkulose), tumor, amyloidose, blødning eller inflammatorisk nekrose. Hypoadrenokorticisme kan også være forårsaget af administration af lægemidler, der blokerer glukokortikoidsyntese (f.eks. ketoconazol, det bedøvende middel etomidat). Addisons sygdom kan være forbundet med diabetes mellitus eller hypothyroidisme ved polyglandulært defektsyndrom.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogenese

Der observeres mangel på mineralokortikoider og glukokortikoider.

Mineralokortikoidmangel resulterer i øget udskillelse af Na og nedsat udskillelse af K, primært i urinen, men også i sved, spyt og mave-tarmkanalen. Resultatet er lavt plasma-Na og højt plasma-K. Manglende evne til at koncentrere urin, kombineret med elektrolytubalance, fører til alvorlig dehydrering, plasmahypertonicitet, acidose, nedsat cirkulerende blodvolumen, hypotension og i sidste ende kredsløbskollaps. Ved binyreinsufficiens forårsaget af nedsat ACTH-produktion er elektrolytniveauerne dog ofte normale eller kun moderat ændrede.

Glukokortikoidmangel bidrager til hypotension og forårsager ændringer i insulinfølsomhed og forstyrrelser i kulhydrat-, fedt- og proteinmetabolismen. I fravær af kortisol syntetiseres de nødvendige kulhydrater fra proteiner; dette resulterer i hypoglykæmi og nedsatte leverglykogenlagre. Svaghed udvikles, delvist på grund af neuromuskulært svigt. Modstandsdygtighed over for infektion, skader og andre typer stress reduceres også.

Myokardiesvaghed og dehydrering reducerer hjertets minutvolumen, og der kan udvikles kredsløbssvigt. Et fald i plasmakortisolniveauer fører til øget ACTH-produktion og en stigning i blodets beta-lipotropinniveau, som har melanocytstimulerende aktivitet og sammen med ACTH forårsager hyperpigmentering af hud og slimhinder, der er karakteristisk for Addisons sygdom. Følgelig forårsager sekundær binyreinsufficiens, som udvikler sig som følge af hypofysehypofunktion, ikke hyperpigmentering.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Symptomer Addisons sygdom

Tidlige symptomer og tegn omfatter svaghed, træthed og ortostatisk hypotension. Hyperpigmentering er karakteriseret ved diffus mørkfarvning af eksponerede og i mindre grad ikke-eksponerede kropsdele, især trykpunkter (knoglefremspring), hudfolder, ar og ekstensorflader. Sorte pigmentpletter ses ofte på panden, ansigtet, halsen og skuldrene.

Områder med vitiligo optræder, såvel som en blålig-sort misfarvning af brystvorter, slimhinder i læber, mund, endetarm og vagina. Anoreksi, kvalme, opkastning og diarré er almindelige. Nedsat tolerance over for kulde og nedsatte metaboliske processer kan observeres. Svimmelhed og synkope er mulige. Den gradvise indtræden og manglende specificitet af tidlige symptomer fører ofte til en forkert diagnose af neurose. Vægttab, dehydrering og hypotension er karakteristiske for senere stadier af Addisons sygdom.

Binyrebarkkrise er karakteriseret ved dyb asteni; smerter i maven, lænden, benene; perifer vaskulær insufficiens og endelig nyresvigt og azotæmi.

Kropstemperaturen kan være lav, selvom høj feber er almindelig, især hvis krisen er forudgået af en akut infektion. Hos et betydeligt antal patienter med delvist tab af binyrebarkfunktion (begrænset binyrebarkreserve) opstår binyrebarkkrise under fysiologisk stress (f.eks. kirurgi, infektion, forbrændinger, alvorlig sygdom). Shock og feber kan være de eneste tegn.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnosticering Addisons sygdom

Binyreinsufficiens kan mistænkes baseret på kliniske symptomer og tegn. Nogle gange mistænkes diagnosen kun, når der findes karakteristiske elektrolytabnormaliteter, herunder lavt Na (< 135 mEq/L), højt K (> 5 mEq/L), lavt HCO3 ₍ 15-20 mEq/L) og højt urinstof i blodet.

Testresultater, der tyder på Addisons sygdom

Biokemisk blodprøve	Lavt Na (< 135 mEq/L). Højt K (> 5 mEq/L). Plasma Na:K-forhold 30:1. Lav fastende glukose [< 50 mg/dl (< 2,78 mmol/l)] Lav HCO3 ( < 20 mEq/l) Højt blodurea [> 20 mg/dl (> 7,1 mmol/l)]
Fuldstændig blodtælling	Høj hæmatokrit. Leukopeni. Relativ lymfocytose. Eosinofili
Visualisering	Tegn: forkalkninger i binyrerne, nyretuberkulose, lungetuberkulose

Forskning

Laboratorieundersøgelser, der starter med plasmakortisol- og ACTH-målinger, bekræfter binyrebarkinsufficiens. Forhøjet ACTH (>50 pg/ml) med lavt kortisol [<5 mcg/dl (<138 nmol/l)] er diagnostiske, især hos patienter under alvorlig stress eller chok. Lavt ACTH (<5 pg/ml) og kortisol tyder på sekundær binyrebarkinsufficiens; det er vigtigt at bemærke, at normale ACTH-niveauer muligvis ikke svarer til meget lave kortisolniveauer.

Hvis ACTH- og kortisolniveauerne er grænsende til normale, og kliniske observationer tyder på binyrebarkinsufficiens, især hos patienter, der gennemgår kirurgi, bør der udføres provokerende testning. Hvis tiden er af afgørende betydning (f.eks. akut operation), bør hydrocortison gives empirisk (f.eks. 100 mg intravenøst eller intramuskulært), og provokerende testning bør udføres efterfølgende.

Addisons sygdom diagnosticeres ved fravær af en stigning i kortisolniveauer som reaktion på introduktion af eksogent ACTH. Sekundær binyreinsufficiens diagnosticeres ved hjælp af en stimuleringstest med forlænget ACTH, en insulintolerancetest og en glukagontest.

ACTH-stimuleringstesten involverer administration af en syntetisk ACTH-analog i en dosis på 250 mcg intravenøst eller intramuskulært. (Ifølge nogle forfattere bør undersøgelsen, hvis der er mistanke om sekundær binyrebarkinsufficiens, udføres med en lav dosis på 1 mcg intravenøst i stedet for 250 mcg, da der hos sådanne patienter udvikles en normal respons, når der administreres højere doser.) Patienter, der tager glukokortikoider eller spironolacton, bør springe en dosis over på undersøgelsesdagen. Normale plasmakortisolniveauer før injektion varierer fra 5 til 25 mcg/dl (138-690 mmol/l), og inden for 30-90 minutter fordobles de og når mindst 20 mcg/dl (552 mmol/l). Patienter med Addisons sygdom har lave eller lave normale niveauer, der ikke stiger over 20 mcg/dl inden for 30 minutter. En normal respons på den syntetiske ACTH-analog kan ses ved sekundær binyrebarkinsufficiens. Da hypofyseinsufficiens kan forårsage binyreatrofi, kan det dog være nødvendigt at give patienten 1 mg langtidsvirkende ACTH intramuskulært én gang dagligt i 3 dage før testen, hvis der er mistanke om hypofysesygdom.

Den forlængede ACTH-stimuleringstest bruges til at diagnosticere sekundær (eller tertiær - hypothalamisk) binyreinsufficiens. En syntetisk analog af ACTH administreres intramuskulært i en dosis på 1 mg, kortisolniveauet bestemmes i 24 timer med intervaller. Resultaterne i løbet af den første time ligner resultaterne af den korte test (bestemmelse i løbet af den første time), men ved Addisons sygdom er der ingen yderligere stigning efter 60 minutter. Ved sekundær og tertiær binyreinsufficiens fortsætter kortisolniveauerne med at stige i 24 timer eller mere. Kun i tilfælde af forlænget binyreatrofi er det nødvendigt at administrere langtidsvirkende ACTH for at stimulere binyrerne. Normalt udføres en kort test først, og hvis der er et normalt respons, overvejes yderligere testning.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Differential diagnose

Differentialdiagnose af Addisons sygdom

Hyperpigmentering kan observeres ved bronkogen karcinom, forgiftning med tungmetalsalte (f.eks. jern, sølv), kroniske dermatoser, hæmokromatose. Peutz-Jeghers syndrom er karakteriseret ved pigmentering af slimhinderne i kinderne og endetarmen. En kombination af hyperpigmentering og vitiligo observeres ofte, hvilket kan indikere Addisons sygdom, selvom det også forekommer ved andre sygdomme.

Svaghed, der udvikler sig ved Addisons sygdom, lindres af hvile, i modsætning til neuropsykiatrisk svaghed, som er værre om morgenen sammenlignet med fysisk anstrengelse. De fleste myopatier kan differentieres ved deres udbredelse, manglende pigmentering og karakteristiske laboratorietegn.

Hos patienter med binyrebarkinsufficiens udvikles fastende hypoglykæmi på grund af nedsat glukoneogenese. I modsætning hertil kan patienter med hypoglykæmi forårsaget af insulinhypersekretion have anfald når som helst, ofte have øget appetit med vægtøgning og have normal binyrebarkfunktion. Det er nødvendigt at differentiere lave Na-niveauer hos patienter med Addisons sygdom fra patienter med hjerte- og leversygdom (især dem, der tager diuretika), hyponatriæmi i syndromet med uhensigtsmæssig sekretion af ADH og saltspildende nefritis. Disse patienter er ikke tilbøjelige til hyperpigmentering, hyperkaliæmi med forhøjede urinstofniveauer i blodet.

[ 26 ], [ 27 ]

Behandling Addisons sygdom

Normalt sker den maksimale udskillelse af kortisol tidligt om morgenen, den minimale - om natten. Derfor ordineres hydrocortison (analog af kortisol) i en dosis på 10 mg om morgenen, 1/2 af denne dosis til frokost og den samme om aftenen. Den daglige dosis er normalt 15-30 mg. Indtagelse om natten bør undgås, da det kan forårsage søvnløshed. Derudover anbefales det at tage 0,1-0,2 mg fludrocortison 1 gang dagligt for at erstatte aldosteron. Den nemmeste måde at vælge en passende dosis på er at opnå et normalt reninniveau.

Normal hydrering og fravær af ortostatisk hypotension indikerer tilstrækkelig substitutionsbehandling. Hos nogle patienter forårsager fludrocortison hypertension, som korrigeres ved at reducere dosis eller ordinere antihypertensive ikke-diuretiske lægemidler. Nogle klinikere ordinerer en for lav dosis fludrocortison i et forsøg på at undgå at ordinere antihypertensive lægemidler.

Samtidige sygdomme (f.eks. infektioner) er potentielt farlige og bør behandles med stor betydning; under sygdom bør hydrocortison-dosis fordobles. Hvis der opstår kvalme og opkastning ved oral hydrocortison, er det nødvendigt at konvertere til parenteral administration. Patienterne bør undervises i, hvornår de skal tage yderligere prednisolon, og hvordan parenteral hydrocortison skal administreres i en nødsituation. Patienten bør have en fyldt sprøjte med 100 mg hydrocortison. Ved binyrebarkkrise kan et armbånd eller kort med diagnose og dosis af glukokortikoider være nyttigt. Hvis salttabet er alvorligt, som i varmt klima, kan det være nødvendigt at øge dosis af fludrocortison.

Ved samtidig diabetes mellitus bør dosis af hydrocortison ikke overstige 30 mg/dag, da behovet for insulin ellers øges.

Akutbehandling ved binyrebarkkrise

Hjælpen skal ydes akut.

ADVARSEL: Ved binyrebarkkrise kan forsinkelse af glukokortikoidbehandling, især i tilfælde af hypoglykæmi og hypotension, være fatal.

Hvis patienten er akut syg, bør bekræftelse med en ACTH-stimuleringstest udskydes, indtil patientens tilstand forbedres.

Hydrocortison 100 mg administreres intravenøst via en jetstrøm over 30 sekunder, efterfulgt af infusion af 1 liter 5% dextrose i 0,9% saltvand indeholdende 100 mg hydrocortison over 2 timer. Derudover administreres 0,9% saltvand intravenøst, indtil hypotension, dehydrering og hyponatriæmi er korrigeret. Under rehydrering kan serum K-niveauet falde, hvilket kræver substitutionsbehandling. Hydrocortison administreres kontinuerligt med 10 mg/t i 24 timer. Ved administration af høje doser hydrocortison er mineralokortikoider ikke nødvendige. Hvis tilstanden er mindre akut, kan hydrocortison administreres intramuskulært med 50 eller 100 mg. Blodtrykket bør genoprettes, og den generelle tilstand bør forbedres inden for 1 time efter den første dosis hydrocortison. Inotrope midler kan være nødvendige, indtil effekten af glukokortikoider er opnået.

I løbet af den anden 24-timers periode gives normalt en samlet dosis på 150 mg hydrocortison, hvis patientens tilstand er forbedret betydeligt, og 75 mg på den tredje dag. Vedligeholdelsesdoser af oral hydrocortison (15-30 mg) og fludrocortison (0,1 mg) gives derefter dagligt som beskrevet ovenfor. Helbredelse afhænger af behandling af den underliggende årsag (f.eks. traume, infektion, metabolisk stress) og tilstrækkelig hormonbehandling.

For patienter med delvis binyrebarkfunktion, der udvikler en krise i nærvær af en stressfaktor, er den samme hormonbehandling nødvendig, men væskebehovet kan være meget lavere.

[ 28 ]

Behandling af komplikationer ved Addisons sygdom

Nogle gange ledsages dehydrering af feber over 40,6°C. Febernedsættende midler (f.eks. aspirin 650 mg) kan gives oralt med forsigtighed, især i tilfælde med blodtryksfald. Komplikationer ved glukokortikoidbehandling kan omfatte psykotiske reaktioner. Hvis der opstår psykotiske reaktioner efter de første 12 timers behandling, bør hydrokortisondosis reduceres til det minimumsniveau, der opretholder blodtryk og god kardiovaskulær funktion. Antipsykotika kan være nødvendige midlertidigt, men deres anvendelse bør ikke forlænges.

Med behandling reducerer Addisons sygdom normalt ikke den forventede levetid.