Alcaptonuria - medfødt enzymatisk patologi

En af de meget sjældne metaboliske lidelser - alkaptonuri - refererer til medfødte abnormiteter i metabolismen af aminosyren tyrosin.

Dette syndrom kan også kaldes homogentisatoxidase -mangel, homogentisinuri, arvelig ochronose eller sort urinsygdom. [1]

Epidemiologi

Ifølge statistikker er der ikke mere end ni tilfælde af alkaptonuri pr. 1 million af befolkningen. Og i de fleste europæiske lande - et tilfælde pr. 100-250 tusinde levendefødte.

Blandt de europæiske lande er undtagelsen Slovakiet (især den relativt lille nordvestlige region), hvor forekomsten af alkaptonuri er et tilfælde hos 19 tusinde nyfødte. Efter al sandsynlighed skyldes dette det faktum, at blandt familierne til slovakiske romaer, der bor der, er indavlsniveauet (ægteskaber mellem fætre og kusiner) det højeste i Europa: 10-14%. [2]

Årsager alkaptonuri

De nøjagtige årsager til alkaptonuri, som en medfødt lidelse af katabolisme (metabolisk nedbrydning) af den aromatiske (homocykliske) α-aminosyre tyrosin, er blevet fastslået: denne type metabolisk lidelse er en konsekvens af homozygote eller komplekse heterozygote mutationer af en af tusinder af gener på kromosom 3, mere præcist, HqG21 -genet på locus 3 -q23 på kromosomets lange arm. Dette gen koder for nukleotidsekvenserne af leverenzymet homogentisat-1,2-dioxygenase  [3](også kaldet homogentisinsyreoxidase eller homogentisatoxidase), et jernholdigt metalloprotein, der kræves i et af stadierne af tyrosinnedbrydning i kroppen. [4], [5]

Alkaptonuri er således en defekt i enzymet homogentisat-1,2-dioxygenase, mere præcist resultatet af dens genetisk bestemte mangel eller fuldstændige fravær. [6]

Som en medfødt fermentopati nedarves alkaptonuri som et autosomalt recessivt træk, det vil sige, at for at alkaptonuri skal forekomme hos børn, skal begge forældre have et modificeret gen for dette enzym, da hver af dem kun sender en kopi af barnet til barnet gen fra de to tilgængelige.

Ifølge de seneste data er der mere end to hundrede varianter af HGD -genmodifikationen, og missense -mutationer, translokation og splejsning observeres oftest.

Risikofaktorer

Den eneste risikofaktor for udviklingen af denne medfødte fermentopati er dens familiehistorie og arv af to modificerede kopier af HGD -genet, hvis forældrene ikke viser alkaptonuri (risikoen for overførsel af anomalien er 25%) eller en af forældrene har denne lidelse. [7]

Patogenese

Den vigtigste rolle tyrosin spiller i syntesen af proteiner, produktionen af chromoproteiner - hudpigmentet melanin, samt skjoldbruskkirtelhormoner og catecholamin -neurotransmittere.

Mekanismen til regulering af mængden af tyrosin i celler er meget kompleks, og kroppen normaliserer dens overskydende indhold ved at splitte. Tyrosin -katabolismen, som alle aromatiske aminosyrer, er multisteg og forløber i flere faser. Desuden finder hvert trin i metabolisk nedbrydning af tyrosin sted med deltagelse af et bestemt enzym og dannelse af en mellemproduktforbindelse.

Så for det første spaltes aminosyren til para-hydroxyphenylpyruvat, som bliver til en alkapon-2,5-dihydroxyphenyleddikesyre eller homogentisinsyre. Alkaponen bør endvidere omdannes til eddikesyre, men det sker ikke. [8]

Og patogenesen af alkaptonuri består i at stoppe de biokemiske reaktioner af tyrosinkatabolisme på dannelsesstadiet af homogentisinsyre: der er simpelthen ikke et nødvendigt enzym for at nedbryde det - homogentisatoxidase.

Homogentisinsyre bruges ikke af kroppen og kan ophobes med udskillelse gennem nyrerne. Derudover oxideres det til benzoquinoacetat (benzoquinoneddikesyre), som ved binding med vævsmolekyler og kropsvæsker danner biopolymerforbindelser farvet som melanin.

Akkumuleringen af disse mellemprodukter i vævet fører til afbrydelse af kollagenstrukturen i det bruskagtige væv, på grund af hvilket dets elasticitet falder - med udseendet af mange kliniske tegn på alkaptonuri og udvikling af komplikationer. 

Symptomer alkaptonuri

Alcaptonuria hos nyfødte og spædbørn manifesteres ved mørkere urin. Ved kontakt med luft bliver urinfarven på bleer, bleer og undertøj mørkebrun; dette skyldes ophobning og frigivelse af homogentisinsyre, som oxideres til benzoquinoacetat. [9]

I mangel af andre symptomer genkendes alkaptonuri hos børn i en tidlig alder ofte ikke rettidigt, da urinen efter mørkningen kan mørkne efter et par timer. Ifølge nogle rapporter opdages der under klinikkens forhold kun en femtedel af børn under 12 måneder, der er født med denne fermentopati. Derfor er det meget vigtigt for forældrene at være opmærksomme på at passe barnet.

Derudover inkluderer tidlige tegn pigmentering (blågrå) af øjets sclera og brusk i auricles og næse, ofte omtalt som ochronose. [10]

Over tid vises andre symptomer:

• alvorlig pigmentering af huden på kindben, armhuler og kønsorganer;
• farvning af tøj ved kontakt med svedende dele af kroppen;
• angreb af generel svaghed;
• hæset stemme.

Det skal huskes på, at alkaptonuri og  ochronose , som nævnt ovenfor, er synonyme navne for den samme krænkelse af tyrosinkatabolisme.

Ahornsirupssygdom og alkaptonuri. Medfødt ahornsirupssygdom eller leucinose refererer også til metaboliske lidelser, har den samme type arv, og selv mutationer forekommer på det samme kromosom, men vedrører genet, der koder for enzymkomplekset af forgrenede a-ketosyrer dehydrogenase. På grund af dette kan kroppen ikke nedbryde visse proteinkomponenter, især aminosyrerne leucin, isoleucin og valin. I denne tilstand har urin (og ørevoks) en sød lugt; derudover observeres i det kliniske billede af denne type organisk acidæmi hypopigmentering, udsving i blodtryk, kramper, opkastning og diarré, et fald i blodglukoseniveauer, ketoacidose, hallucinationer osv. Dødeligheden hos børn er ganske høj; hos voksne uden behandling kan koma og død opstå på grund af cerebralt ødem.

Albinisme og alkaptonuri "forener" kun tyrosin. Albinisme , herunder okulokutan albinisme, er forårsaget af genetiske mutationer, der påvirker produktionen af pigmentet melanin. Medfødte ændringer er noteret i TYR-genet på kromosom 11 (11q14.3), som koder for tyrosinase, et kobberholdigt enzym i melanosomer, der er nødvendigt for dannelsen af hudpigment baseret på produkterne fra tyrosinmetabolisme. Denne sygdom er meget mere almindelig end alkaptonuri.

Komplikationer og konsekvenser

Konsekvenserne og komplikationerne af alkaptonuri forårsaget af virkningen af de mellemliggende tyrosinmetabolitter - homogentisiske og benzoquinoneddikesyrer - vises på grund af aflejring af reaktive pigmenterede polymerer, ødelæggelse af kollagenfibriller og forringelse af brusktilstanden (med et fald i deres resistens til mekanisk belastning).

År senere, i voksenalderen, udvikler degenerativ arthritis og slidgigt i store led (hofte, sacroiliac og knæ); indsnævring af de intervertebrale rum (især i lænde- og brystryggen) - med forkalkning og dannelse af osteofytter; vævstætheden af de subchondrale knogleplader falder, og de underliggende knogler kan undergå patologisk ombygning med dannelsen af vækst og deformation. [11]

Der kan forekomme skader på hjerteklapperne (aorta og mitral) og kranspulsårer med tegn på koronar hjertesygdom samt dannelse af nyre- og prostatasten på grund af den samme forkalkning. [12], [13]

Diagnosticering alkaptonuri

Normalt er diagnosen medfødte metaboliske lidelser baseret på undersøgelsen af kropsvæsker.

På grundlag af hvilke test og hvilke reaktioner kan alkaptonuri diagnosticeres? Urintest er påkrævet - til påvisning af homogentisinsyre og bestemmelse af dets niveau (normalt - 20-30 mg pr. Dag, øget - 3-8 g). En urinprøve undersøges ved gaskromatografi eller massespektrometri under anvendelse af væskekromatografi; en screeningstest for tilstedeværelsen af ferrichlorid i urinen er mulig. [14]

Der er også en hurtig diagnostisk metode - bestemmelse af alkapton i tørrede urinpletter på papir (efter farveintensitet).

Ved afklaring af diagnosen involverer instrumental diagnostik (røntgen) identifikation af røntgentegn på slidgigt og andre ledartede patologier hos patienter.

Diagnosen bekræftes af sådanne& molekylære genetiske metoder som diagnostik af arvelige sygdomme , såsom genetisk testning og DNA -sekventering. [15]

Differential diagnose

Differentialdiagnose omfatter hæmokromatose og akut leversvigt hos nyfødte, melaninuri, akut intermitterende porfyri, hæmofagocytisk lymfohistiocytose, primær mitokondriel patologi, reumatoid arthritis, ankyloserende spondylitis.

Behandling alkaptonuri

Hovedbehandlingen for alkaptonuri er indtagelse af store doser (mindst 1000 mg dagligt) af ascorbinsyre. Hos børn øger dette udskillelsen af homogentisinsyre i urinen, og hos voksne reducerer det dets derivat, benzoquinoneddikesyre, i urinen og bremser dets binding til bindevævsstrukturer i led og kollagen. [16]

I vesteuropæiske klinikker testes stoffet Nitizinone (Orfalin), et lægemiddel fra en gruppe metabolitter, der hæmmer den anden fase af tyrosinkatabolisme: omdannelsen af para-hydroxyphenylpyruvat til homogentisinsyre. Imidlertid fører brugen af dette farmakologiske middel til ophobning af tyrosin og kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder hornhindeopacitet og fotofobi, blødning i næse og mave, leversvigt, ændringer i blodet osv. Men i USA, Nithizinone er godkendt af FDA til behandling af  tyrosinæmi  I type. [17], [18]

Som sådan udføres fysioterapi - træningsterapi for at øge muskelstyrken og øge ledmobilitet, balneo og peloidoterapi for at begrænse smerter - ved ledproblemer forårsaget af alkaptonuri.

Selvom tyrosin ikke kun leveres med mad, men også produceres i kroppen, anbefales patienter med alkaptonuri en kostfattig kost og begrænser indtagelsen af fødevarer, der er rige på tyrosin, primært oksekød og svinekød, mejeriprodukter (især oste), bælgfrugter, nødder osv. Frø.

Forebyggelse

Forebyggelse af genmutationer er umulig, og for at forhindre fødsel af børn med høj risiko for medfødte lidelser er der medicinsk og genetisk rådgivning, som er nødvendig før den planlagte graviditet af de ægtepar, i hvis familiehistorie der er sygdomme hos en arvelig natur. [19]

Vejrudsigt

Der er meget få dødsfald i løbet af alkaptonuri, og døden kan skyldes alvorlige komplikationer, der påvirker hjerte og nyrer. Så for den samlede forventede levetid for mennesker med alkaptonuri er prognosen gunstig.

Men livskvaliteten reduceres på grund af intense smerter i leddene eller rygsøjlen med en betydelig begrænsning af mobiliteten, ofte progressiv.