Zolinza

Zolinza er et antineoplastisk lægemiddel.

Indikationer Zolinza

Det anvendes til terapi med kutant T-celle lymfom (progressiv eller recidiverende form). Behandling med lægemidlet udføres uden henvisning til den parallelle kemoterapi.

[1], [2]

Udgivelsesformular

Lægemidlet fremstilles i kapsler, 120 stykker inde i en polyethylenflaske. I en pakke - 1 sådan en flaske.

Farmakodynamik

Vorinostat - et stof, der effektivt inhiberer en histondeacetylase (såsom HDAC1, HDAC2 og med HDAC3 (kategori I) og HDAC6 (kategori II)) (IC50-værdier på <86 nM). Disse enzymer katalyserer spaltningen af acylelementer fra lysinproteinrester, blandt hvilke transkriptionsfaktorer og histoner.

Antitumorvirkning vorinostat udviklet ved at undertrykke komponent HDAC-aktivitet og yderligere akkumulering af acetylerede proteiner, herunder histoner og. Proces histonacetylering udløser transkriptionel aktivering af genet (her indbefatter gener, som har en undertrykkende virkning på tumorvækst), mens deres ekspression fremmer celle differentiering eller apoptose og hæmning af tumorvækst. På samme tid, der kræves for akkumuleringen af acetylerede histoner indikatorer vorinostat hjælpe med at standse cellecyklussen og apoptose foruden modificere eller differentiering af celler.

Inden for cellekulturer forårsager stoffet apoptose af mange typer af muterede tumorceller. Inde medikamentet neoplastiske cellekulturer udviste en synergistisk eller yderligere virkninger, når de kombineres med andre typer af cancerbehandling, herunder strålebehandling sessioner samt anvendelse af cytotoksiske lægemidler, medicin, som hæmmer aktiviteten af kinaser, og inducere af celledifferentiering.

In vivo viser vorinostat antitumorvirkningen af en relativt bred vifte af kræftmodeller hos gnavere. Blandt sådanne modeller er xenotomer af neoplasmer af ondartet natur inden for humane brystkirtler og prostata med tyktarmen.

[3], [4], [5]

Farmakokinetik

Suge.

Farmakokinetiske egenskaber af lægemidlet blev undersøgt hos 23 patienter med en fælles form for kræft, som har en ildfast eller tilbagevendende karakter.

Når engangs PM portionsvis 0,4 g (sammen med fedtholdige måltider) gennemsnit (± standard værdi AUC) af lægemiddel i serum Cmax henholdsvis 5,5 ± 1,8 pmol / time og 1,2 ± 0,62 pmol , og niveauet af dets Tmax når 4 (inden for 2-10) timer.

I engangsbrug doseringer 0,4 g fastende median AUC og Cmax når 4,2 ± 1,9 mmol / h og 1,2 ± 0,35 pmol, og den gennemsnitlige Tmax var 1,5 (i området 0, 5-10) timer.

Dette fører til den konklusion, at anvendelsen af lægemidler i forbindelse med fedtholdigt måltid fører til en stigning på 33% varigheden af dens absorption, og en lille fald i dens hastighed (hastighed Tmax optaget i 2,5 timer senere) sammenlignet med anvendelse Zolinzy faste. Under kliniske forsøg blev vorinostat taget med mad i mennesker med hud T-celletyp lymfom.

Genanvendelige modtagende medicin inde (en del 0,4 g) sammen med et måltid resulterede i at opnå gennemsnitlige ligevægt parametre AUC og Cmax, som nåede henholdsvis 6,0 ± 2,0 pmol / time og 1,2 ± 0,53 pmol, og i tillæg til dette er det gennemsnitlige Tmax niveau, svarende til det fjerde (inden for området 0,5-14) timer.

Distributionsprocesser.

I spektret af plasmaindekser på 0,5-50 μg / ml syntetiseres ca. 71% af stoffet med proteiner i blodplasmaet. Vorinostat med høj hastighed trænger ind i moderkagen (hos rotter med kaniner - når de bruger daglige doser, svarer de henholdsvis til 15 og 150 mg / kg). I dette tilfælde nås transplacental ligevægten ca. Efter en halv time efter optagelse.

Udvekslingsprocesser.

Blandt de vigtigste måder metaboliske transformationsmedier - processerne for glukuronisering, samt hydrolyse med yderligere β-oxidation. Inden for humant blodserum blev parametrene for to henfaldsprodukter målt: o-glucuronid vorinostat med 4-analano-4-oxobutansyre. Begge elementer har ingen lægemiddelaktivitet.

I sammenligning med et element vorinostatin, ligevægt eksponering af 2 lægemiddel stofskifteprodukter højere end vorinostat henholdsvis 4 (O-glucuronid vorinostat) og 13 (4-anilin-4-oxobutansyre) gange.

Udføres ved de hepatiske mikrosomer menneskelig in vitro-tests viste, at stoffet en smule biotransformeres påvirket hæmoprotein enzymsystem P450 (CYP).

Udskillelse.

Vorinostat udskilles hovedsageligt under stofskiftet, og kun mindre end 1% af dosen udskilles uændret sammen med urinen. Dette gør det muligt for os at bestemme, at udskillelse gennem nyrerne spiller næsten ingen rolle i processerne for udskillelse af stoffer fra kroppen.

Ligevægtsværdier i urinen er terapeutisk inaktivt produkt 2 lægemiddelmetabolisme - proglyukuronid vorinostat (16 ± 5,8% batch) og 4-anilin-4-oxobutansyre (36 ± 8,6% portioner). Den totale udskillelse af den aktive komponent og dens 2 nedbrydningsprodukter var i gennemsnit 52 ± 13,3% af Zolinz doseringen.

Halveringstiden for det aktive stof i lægemidlet og O-glucuronidmetabolitten er ca. 2 timer, og halveringstiden for 4-analano-4-oxobutansyre er ca. 11 timer.

[6]

Dosering og indgivelse

Medtagelse forbruges oralt sammen med mad. Den anbefalede serveringsstørrelse er 0,4 g (svarer til 4 kapsler), med 1 gangs indtagelse pr. Dag. Om nødvendigt kan dosen reduceres til 3 kapsler (0,3 g stof), som også tager 1 dag i en dag. Doseringsregimen kan forkortes til 5 på hinanden følgende dage om ugen.

Terapi udføres indtil det øjeblik, hvor alle symptomer på patologiens progression forsvinder fuldstændigt, eller der er tegn på toksicitet.

[8]

Brug Zolinza under graviditet

Tilstrækkelige og korrekt kontrollerede tests vedrørende brugen af Zolinz under graviditet blev ikke udført. Kvinder i reproduktiv alder anbefales at forlade konceptplanlægning for behandlingsperioden. Hvis du har brug for at tage medicin under graviditeten eller når det kommer under behandlingen, skal patienten informeres om, at behandling kan have en negativ effekt på fostret.

Der er intet bevis for, om stoffet kan passere ind i modermælk. Fordi mange stoffer udskilles i modermælk, og der er risiko for alvorlige bivirkninger hos barnet, anbefales det at stoppe amning under behandlingen.

Kontraindikationer

De vigtigste kontraindikationer:

• stærk følsomhed overfor ethvert element af lægemidlet
• en lidelse i leveren af leveren, som har en alvorlig form for udtryk.

[7]

Bivirkninger Zolinza

Engangsbrug af 0,4 g stof pr. Dag medfører udseende af sådanne bivirkninger:

• forstyrrelser i mave-tarmkanalen: kvalme, forstoppelse, vægttab, diarré, svækkelse af appetit, opkastning og anoreksi;
• almindelige manifestationer: kuldegysninger og svaghed;
• lidelser i hæmatopoietisk aktivitet: anæmi eller trombocytopeni;
• smagsforstyrrelser: mundslimhinde i munden eller dysgeusi.

Ud over de ovenfor beskrevne lidelser forekommer der ofte ofte nok negative tegn (efter et 1 gangs indtag af 0,4 g stof pr. Dag):

• nederlag af epidermis: udvikling af alopeci;
• lidelser, der påvirker muskuloskeletalsystemet: muskelspasmer;
• Laboratorietestdata: En stigning i blodværdierne af kreatinin.

Hos mennesker, der tager medicinen i andre portioner, var profilen af negative symptomer generelt ens:

• infektiøse eller invasive tegn: bakteriemæmi af streptokok oprindelse lejlighedsvis udviklet;
• lidelser i ernæringsmæssige og metaboliske processer: ofte markeret dehydrering;
• dysfunktion i vaskulærsystemet: Sommetider sænker blodtrykket eller udviklet trombose i dybe årer;
• problemer med åndedrætsaktivitet: ofte emboli i lungekarrene;
• tegn, der påvirker fordøjelseskanalen arbejde: nogle gange var der blødning i mave-tarmkanalen;
• forstyrrelser i funktionen af hepatobiliærkanalen: lejlighedsvis var der iskæmi i leverområdet;
• problemer med arbejdet i nationalforsamlingen: undertiden svigtede eller et iskæmisk slagtilfælde
• systemiske manifestationer: nogle gange var der smertefulde fornemmelser i brystbenet eller en stigning i temperaturen, og af en ukendt årsag kom døden.

Overdosis

Der er ingen specifikke data om terapi til forgiftning med Zolinzoy.

Under de kliniske tests blev daglige doser testet: 0,6 g (en gang om dagen), 0,8 g (2 gange om dagen for 0,4 g) og 0,9 g (3 gange om dagen for 0,3 g). Hos 4 personer, der brugte en dosis, der overstiger den anbefalede (men ikke den højeste), blev der ikke noteret nogen negative reaktioner.

Den terapeutiske virkning af lægemidler kan udvikle sig selv efter, at lægemiddelelementet ikke længere er detekteret i blodserumet. Der er ingen data om graden af udskillelse af stoffet i dialyse.

I tilfælde af overdosis er det nødvendigt at udføre de sædvanlige støtteforanstaltninger: Fjern uabsorberet medicin fra fordøjelseskanalen, og følg derefter arbejdet i vigtige organer og systemer og tildele (hvis det er nødvendigt) understøttende procedurer.

[9], [10]

Interaktioner med andre lægemidler

Coumarinderivater sammen med antikoagulantia.

Kombination af coumarins former for antikoagulantia med lægemidlet medfører en stigning i PTV-værdier samt en stigning i niveauet af INR. Hvis terapi er påkrævet ved samtidig brug af Zolinz og coumarinderivater, er det nødvendigt at regelmæssigt overvåge indekserne af MNO og PTV i hele behandlingsperioden.

Andre lægemidler, der nedsætter aktiviteten af histon-deacetylase.

Det er forbudt at kombinere stoffet med andre midler med tilsvarende virkning (for eksempel med valproinsyre), fordi dette kan forstærke sværhedsgraden af de negative symptomer, der er karakteristiske for denne kategori af lægemidler.

Kombineret anvendelse Zolinzy og valproinsyre resulterede i fremkomsten af trombocytopeni hos patienter med udtalt (4. Potens), samt anæmi og blødning i mave-tarmkanalen.

Resterende medicin.

Vorinostat hæmmer mikrosomale isozymer inden hæmoprotein systemet CYP, som er involveret i metabolismen af andre lægemidler, kun når de anvendes i højere koncentrationer (IC50 niveau> 75-mol). Under undersøgelsen af genekspression i humane hepatocytter blev påvist potentiel inhiberingsaktivitet vorinostat isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4, men ved værdier på ≥10-fem mikromol - overstiger terapeutisk værdifulde.

Derfor forventes det ikke i klinisk praksis, at virkningen af lægemidler på andre lægemidlers farmakokinetiske egenskaber ikke forventes. Fordi isoenzymer systemdeltagerne CYP metaboliske omdannelser er ikke hæmoprotein PM forventes ikke og udvikling af interaktion med andre lægemidler i den kombinerede modtagelse Zolinzy med stoffer undertrykke eller inducere systemet hæmoprotein enzymer CYP.

Men det er nødvendigt at tage højde for, at de tilsvarende kliniske tests med undersøgelsen af interaktionerne af andre lægemidler og vorinostat ikke blev udført.

[11], [12]

Opbevaringsforhold

Zolens bør opbevares på et sted, der er lukket fra adgang for små børn. Temperaturværdier er ikke højere end 30 ° C.

[13]

Holdbarhed

Zolinza kan anvendes inden for 24 måneder efter frigivelsen af det terapeutiske lægemiddel.

[14]

Ansøgning om børn

Der er ingen oplysninger om den mulige effekt og sikkerhed af stoffet hos børn, hvorfor det ikke bruges til pædiatri.

[15], [16]

Analoger

En analog af lægemidlet er lægemidlet Vorinostat.

[17], [18], [19], [20]