Syntese, udskillelse og metabolisme af skjoldbruskkirtelhormoner

Forstadiet til T4 _og T3 _er aminosyren L-tyrosin. Tilføjelse af jod til tyrosins phenolring giver dannelsen af mono- eller diiodotyrosiner. Hvis en anden phenolring tilføjes til tyrosin via en etherbinding, dannes thyronin. Et eller to jodatomer kan bindes til hver af de to eller begge phenolringe i thyronin i metapositionen i forhold til aminosyreresten. T4 er 3,5,3',5'-tetraiodothyronin, og T3 _er 3,5,3'-triiodothyronin, dvs. den indeholder et jodatom mindre i den "ydre" (uden en aminosyregruppering) ring. Når et jodatom fjernes fra den "indre" ring, omdannes T4 til 3,3',5'-triiodothyronin eller til omvendt _T3( pT3 ₎. Diiodothyronin kan eksistere i tre former (3',5'-T2 _, 3,5-T2 _eller 3,3'-T2 ₎. Når aminogruppen adskilles fra T4 _eller T3 _, dannes henholdsvis tetraiodo- og triiodothyroeddikesyre. Den betydelige fleksibilitet i skjoldbruskkirtelhormonmolekylets rumlige struktur, bestemt af rotationen af begge thyroninringe i forhold til alanindelen, spiller en væsentlig rolle i disse hormoners interaktion med bindende proteiner i blodplasma og cellulære receptorer.

Den primære naturlige kilde til jod er fisk og skaldyr. Det daglige minimumsbehov for jod (i form af jodid) for mennesker er omkring 80 mcg, men i nogle områder, hvor joderet salt anvendes til forebyggende formål, kan jodidforbruget nå op på 500 mcg/dag. Jodidindholdet bestemmes ikke kun af den mængde, der kommer fra mave-tarmkanalen, men også af "lækage" fra skjoldbruskkirtlen (normalt omkring 100 mcg/dag), samt perifer dejodering af jodthyroniner.

Skjoldbruskkirtlen har evnen til at koncentrere iodid fra blodplasma. Andre væv, såsom maveslimhinden og spytkirtlerne, har en lignende evne. Processen med iodidoverførsel til follikulærepitelet er energiafhængig, mættelig og udføres i forbindelse med den omvendte transport af natrium via membranen natrium-kalium-adenosintriphosphatase (ATPase). Iodidtransportsystemet er ikke strengt specifikt og forårsager levering af en række andre anioner (perchlorat, pertechnetat og thiocyanat) ind i cellen, som er konkurrerende hæmmere af processen med iodidakkumulering i skjoldbruskkirtlen.

Som allerede nævnt er thyronin, udover jod, en komponent af skjoldbruskkirtelhormoner, som dannes i dybden af proteinmolekylet - thyroglobulin. Dets syntese forekommer i thyrocytter. Thyroglobulin tegner sig for 75% af det samlede proteinindhold og 50% af det protein, der syntetiseres på et givet tidspunkt i skjoldbruskkirtlen.

Jodid, der kommer ind i cellen, oxideres og bindes kovalent til tyrosinrester i thyroglobulinmolekylet. Både oxidation og jodering af tyrosylrester katalyseres af peroxidase, der er til stede i cellen. Selvom den aktive form af jod, der joderer proteinet, ikke er præcist kendt, skal der dannes hydrogenperoxid, før en sådan jodering (dvs. processen med jodorganisering) finder sted. Det produceres sandsynligvis af NADH-cytochrom B eller NADP-H-cytochrom C reduktase. Både tyrosyl- og monoiodotyrosylrester i thyroglobulinmolekylet undergår jodering. Denne proces påvirkes af arten af tilstødende aminosyrer, såvel som den tertiære konformation af thyroglobulin. Peroxidase er et membranbundet enzymkompleks, hvis prostetiske gruppe dannes af hæm. Hæmatingruppen er absolut nødvendig for, at enzymet kan udvise aktivitet.

Jodering af aminosyrer går forud for deres kondensation, dvs. dannelsen af thyroninstrukturer. Sidstnævnte reaktion kræver tilstedeværelsen af ilt og kan forekomme gennem den mellemliggende dannelse af en aktiv metabolit af iodtyrosin, såsom pyrodruesyre, som derefter binder sig til iodtyrosylresten i thyroglobulin. Uanset den nøjagtige kondensationsmekanisme katalyseres denne reaktion også af thyroidperoxidase.

Molekylvægten af modent thyroglobulin er 660.000 dalton (sedimentationskoefficient - 19). Det har tilsyneladende en unik tertiær struktur, der letter kondensationen af iodtyrosylrester. Tyrosinindholdet i dette protein adskiller sig faktisk kun lidt fra andre proteiners, og iodering af tyrosylrester kan forekomme i ethvert af dem. Kondensationsreaktionen udføres dog med tilstrækkelig høj effektivitet, sandsynligvis kun i thyroglobulin.

Indholdet af jodaminosyrer i nativt thyroglobulin afhænger af tilgængeligheden af jod. Normalt indeholder thyroglobulin 0,5% jod i form af 6-monoiodotyrosin (MIT), 4-diiodotyrosin (DIT), 2-T4 _og 0,2-T3 rester pr. proteinmolekyle. Omvendt T3 _og diiodothyroniner er til stede i meget små mængder. Under jodmangel forstyrres disse forhold imidlertid: MIT/DIT- og T3 _/ T4 forholdene stiger, hvilket betragtes som en aktiv tilpasning af hormonogenesen i skjoldbruskkirtlen til jodmangel, da T3 _har større metabolisk aktivitet sammenlignet med _T4.

Hele processen med thyroglobulinsyntese i skjoldbruskkirtelens follikulære celle er rettet i én retning: fra basalmembranen til den apikale membran og derefter ind i kolloidrummet. Dannelsen af frie skjoldbruskkirtelhormoner og deres optagelse i blodet forudsætter eksistensen af en omvendt proces. Sidstnævnte består af en række stadier. I starten opfanges thyroglobulinet i kolloidet af processerne i den apikale membrans mikrovilli og danner pinocytosevesikler. De bevæger sig ind i follikulærcellens cytoplasma, hvor de kaldes kolloide dråber. Til gengæld smelter de sammen med mikrosomer og danner fagolysosomer og migrerer til basalcellemembranen som en del af dem. Under denne proces forekommer thyroglobulinproteolyse, hvorunder T4 og T3 dannes _{. Sidstnævntediffunderer} fra follikulærcellen ind i blodet. I selve cellen forekommer også delvis deiodinering af T4 _med dannelsen af _T3. Nogle af iodtyrosinerne, jod og en lille mængde thyroglobulin kommer også ind i blodet. Sidstnævnte omstændighed er af stor betydning for at forstå patogenesen af autoimmune sygdomme i skjoldbruskkirtlen, som er karakteriseret ved tilstedeværelsen af antistoffer mod thyroglobulin i blodet. I modsætning til tidligere ideer, hvorefter dannelsen af sådanne autoantistoffer var forbundet med skader på skjoldbruskkirtelvæv og thyroglobulins optagelse i blodet, er det nu blevet bevist, at thyroglobulin kommer ind der normalt.

Under den intracellulære proteolyse af thyroglobulin trænger ikke kun iodothyroniner, men også iodotyrosiner, der er indeholdt i proteinet i store mængder, ind i cytoplasmaet i follikulærcellen. I modsætning til T4 _og T3 dejoderes de dog hurtigt af et enzym _, der findes i den mikrosomale fraktion, hvorved der dannes iodid. Størstedelen af sidstnævnte genbruges i skjoldbruskkirtlen, men noget af det forlader stadig cellen og ud i blodet. Dejodering af iodotyrosiner giver 2-3 gange mere iodid til ny syntese af skjoldbruskkirtelhormoner end transporten af denne anion fra blodplasmaet til skjoldbruskkirtlen og spiller derfor en vigtig rolle i at opretholde syntesen af iodotyroniner.

_{Skjoldbruskkirtlen producerer cirka 80-100 μg T4} om dagen. Halveringstiden for denne forbindelse i blodet er 6-7 dage. Omkring 10% af det udskilte T4 nedbrydes dagligt i kroppen _. Nedbrydningshastigheden afhænger, ligesom T3 _, af dets binding til serum- og vævsproteiner. Under normale forhold er mere end 99,95% af T4 og mere end 99,5% af T3 i blodet _bundet til plasmaproteiner. Sidstnævnte fungerer som en buffer for niveauet af frie skjoldbruskkirtelhormoner og fungerer samtidig som et sted for deres opbevaring. Fordelingen af T4 _og T3 _mellem forskellige bindende proteiner påvirkes af plasmaets pH-værdi og ioniske sammensætning. I plasma _er cirka 80% af T4 kompleksbundet med thyroxinbindende globulin (TBG), 15% med thyroxinbindende præalbumin (TBPA), og resten med serumalbumin. TSH binder 90% af T3 _, og TSPA binder 5% af dette hormon. Det er generelt accepteret, at kun den lille del af skjoldbruskkirtelhormonerne, der ikke er bundet til proteiner, og som er i stand til at diffundere gennem cellemembranen, er metabolisk aktiv. I absolutte tal er mængden af frit T4 _i serum omkring 2 ng% og T3 0,2 ng%. Imidlertid er der for nylig blevet indsamlet en række data om den mulige metaboliske aktivitet af den del af skjoldbruskkirtelhormonerne, der er forbundet med TSPA. Det er muligt, at TSPA er en nødvendig mediator i transmissionen af hormonsignaler fra blodet til cellerne.

TSH har en molekylvægt på 63.000 dalton og er et glykoprotein, der syntetiseres i leveren. Dets affinitet for T4 _er cirka 10 gange højere end for T3 _. Kulhydratkomponenten i TSH er sialinsyre og spiller en betydelig rolle i hormonkompleksdannelse. Leverproduktionen af TSH stimuleres af østrogener og hæmmes af androgener og høje doser glukokortikoider. Derudover er der medfødte anomalier i produktionen af dette protein, hvilket kan påvirke den samlede koncentration af skjoldbruskkirtelhormoner i blodserumet.

TSPA's molekylvægt er 55.000 dalton. Proteinets komplette primære struktur er nu fastslået. Dets rumlige konfiguration bestemmer eksistensen af en kanal, der passerer gennem molekylets centrum, hvor to identiske bindingssteder er placeret. Kompleksdannelse af T4 _med et af dem reducerer kraftigt det andet bindingssteds affinitet til hormonet. Ligesom TSH har TSPA en meget højere affinitet for T4 _end for T3 _. Interessant nok er andre steder i TSPA i stand til at binde et lille protein (21.000), der specifikt interagerer med vitamin A. Bindingen af dette protein stabiliserer TSPA-komplekset med T4 _. Det er vigtigt at bemærke, at alvorlige ikke-thyroideasygdomme, såvel som sult, ledsages af et hurtigt og signifikant fald i niveauet af TSPA i serum.

Serumalbumin har den laveste affinitet for skjoldbruskkirtelhormoner af de anførte proteiner. Da albumin normalt binder højst 5% af den samlede mængde skjoldbruskkirtelhormoner, der er til stede i serum, har ændringer i dets niveau kun en meget svag effekt på koncentrationen af sidstnævnte.

Som allerede nævnt forhindrer kombinationen af hormoner med serumproteiner ikke blot de biologiske virkninger af T3 _og T4 _, men sænker også deres nedbrydningshastighed betydeligt. Op til 80% af T4 _{metaboliseres} ved monodeiodinering. Ved fraspaltning af et jodatom i 5'-positionen dannes T3, som har en langt større biologisk aktivitet; når jod fraspaltes i position 5, dannes pT3 _, hvis biologiske aktivitet er yderst ubetydelig. Monodeiodinering af T4 _i den ene eller den anden position er ikke en tilfældig proces, men reguleres af en række faktorer. Normalt sker deiodinering i begge positioner dog normalt med samme hastighed. Små mængder T4 _undergår deaminering og decarboxylering med dannelse af tetraiodothyroeddikesyre, samt konjugering med svovlsyre og glucuronsyre (i leveren) med efterfølgende udskillelse af konjugater med galde.

Monodeiodinering af T4 _uden for skjoldbruskkirtlen er den primære kilde til T3 _i kroppen. Denne proces leverer næsten 80% af de 20-30 μg T3, _der dannes pr. dag. Således tegner skjoldbruskkirtlens udskillelse af T3 _{sig for højst 20% af dens daglige behov. Ekstrathyroidal dannelse af T3 fraT4} katalyseres af T4-5' deiodinase. Enzymet er lokaliseret i cellulære mikrosomer og kræver reducerede sulfhydrylgrupper som en cofaktor. Det menes, at den primære omdannelse af T4 _til T3 sker i lever- og nyrevæv. T3 _er mindre bundet til serumproteiner end T4 _og nedbrydes derfor hurtigere. Dens halveringstid i blodet er ca. 30 timer. Det omdannes hovedsageligt til 3,3'-T2 _og 3,5- _T2; Der dannes også små mængder triiodothyroeddikesyre og triiodothyropropionsyre, samt konjugater med svovlsyre og glucuronsyre. Alle disse forbindelser er praktisk talt uden biologisk aktivitet. De forskellige diiodothyroniner omdannes derefter til monoiodothyroniner og endelig til fri thyronin, som findes i urinen.

Koncentrationen af forskellige iodthyroniner i serum hos en rask person er μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, tetraiodothyroeddikesyre - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, triiodothyroeddikesyre - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.