Skjoldbruskkirtelhormoners fysiologiske virkninger og deres virkningsmekanisme

Skjoldbruskkirtelhormoner har et bredt virkningsspektrum, men deres indflydelse er størst på cellekernen. De kan direkte påvirke processer, der forekommer i mitokondrierne, såvel som i cellemembranen.

Hos pattedyr og mennesker er skjoldbruskkirtelhormoner særligt vigtige for udviklingen af centralnervesystemet og for organismens vækst som helhed.

Den stimulerende effekt af disse hormoner på iltforbrugshastigheden (kalorigenisk effekt) i hele organismen, såvel som i individuelle væv og subcellulære fraktioner, har længe været kendt. En betydelig rolle i mekanismen bag den fysiologiske kalorigeniske effekt af T4 _og T3 _kan spilles af stimulering af syntesen af sådanne enzymatiske proteiner, der bruger energien fra adenosintrifosfat (ATP) i deres funktion, for eksempel membranen natrium-kalium-ATPase følsom over for oubain, som forhindrer intracellulær ophobning af natriumioner. Skjoldbruskkirtelhormoner i kombination med adrenalin og insulin er i stand til direkte at øge optagelsen af calcium i celler og øge koncentrationen af cyklisk adenosinmonophosphorsyre (cAMP) i dem, samt transporten af aminosyrer og sukkerarter gennem cellemembranen.

Skjoldbruskkirtelhormoner spiller en særlig rolle i reguleringen af det kardiovaskulære system. Takykardi ved tyreotoksikose og bradykardi ved hypothyroidisme er karakteristiske tegn på forstyrrelser i skjoldbruskkirtelstatus. Disse (såvel som mange andre) manifestationer af skjoldbruskkirtelsygdomme blev længe tilskrevet en stigning i sympatisk tonus under påvirkning af skjoldbruskkirtelhormoner. Det er dog nu blevet bevist, at for høje niveauer af sidstnævnte i kroppen fører til et fald i syntesen af adrenalin og noradrenalin i binyrerne og et fald i koncentrationen af katekolaminer i blodet. Ved hypothyroidisme stiger koncentrationen af katekolaminer. Data om nedbremsningen af katekolaminnedbrydningen under forhold med for høje niveauer af skjoldbruskkirtelhormoner i kroppen er heller ikke blevet bekræftet. Mest sandsynligt ændrer skjoldbruskkirtelhormonernes følsomhed over for katekolaminer og mediatorer af parasympatiske påvirkninger sig på grund af skjoldbruskkirtelhormonernes direkte (uden deltagelse af adrenerge mekanismer) virkning på væv. Ved hypothyroidisme er der faktisk beskrevet en stigning i antallet af beta-adrenerge receptorer i en række væv (herunder hjertet).

Mekanismerne bag skjoldbruskkirtelhormoners penetration i celler er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt. Uanset om passiv diffusion eller aktiv transport finder sted, trænger disse hormoner ret hurtigt ind i målcellerne. Bindingssteder for T3 _og T4 _findes ikke kun i cytoplasmaet, mitokondrierne og kernen, men også på cellemembranen; det er dog cellernes nukleare kromatin, der indeholder steder, der bedst opfylder kriterierne for hormonelle receptorer. Affiniteten af de tilsvarende proteiner til forskellige T4-analoger _er normalt proportional med sidstnævntes biologiske aktivitet. Belægningsgraden af sådanne steder er i nogle tilfælde proportional med størrelsen af den cellulære respons på hormonet. Binding af skjoldbruskkirtelhormoner (primært T3) i kernen opnås af ikke-histon-kromatinproteiner, hvis molekylvægt efter solubilisering er ca. 50.000 dalton. Skjoldbruskkirtelhormoners nukleare virkning kræver sandsynligvis ikke forudgående interaktion med cytosoliske proteiner, som beskrevet for steroidhormoner. Koncentrationen af nukleare receptorer er normalt særligt høj i væv, der vides at være følsomme over for skjoldbruskkirtelhormoner (forreste hypofyse, lever), og meget lav i milt og testikler, som rapporteres at være ufølsomme over for _T4 og _T3.

Efter interaktion mellem skjoldbruskkirtelhormoner og kromatinreceptorer øges RNA-polymeraseaktiviteten ret hurtigt, og dannelsen af højmolekylært RNA øges. Det er blevet vist, at T3, ud over generaliseret indflydelse på genomet, selektivt kan stimulere syntesen af RNA, der koder for dannelsen af specifikke proteiner, for eksempel alfa2-makroglobulin i leveren, væksthormon i hypofyser og muligvis mitokondrielt enzym alfa-glycerofosfatdehydrogenase og cytoplasmisk æblesyreenzym. Ved fysiologiske koncentrationer af hormoner er mere end 90% af nukleare receptorer bundet til T3 _, mens T4 er til stede i kompleks med receptorer i meget små mængder. Dette berettiger opfattelsen af T4 som et prohormon og T3 _som et ægte skjoldbruskkirtelhormon.

Regulering af sekretion. T4 _og T3 _kan afhænge ikke kun af hypofysens TSH, men også af andre faktorer, især koncentrationen af iodid. Den primære regulator af skjoldbruskkirtelaktivitet er dog stadig TSH, hvis sekretion er under dobbelt kontrol: af det hypothalamiske TRH og perifere skjoldbruskkirtelhormoner. I tilfælde af en stigning i koncentrationen af sidstnævnte undertrykkes TSH's reaktion på TRH. TSH-sekretion hæmmes ikke kun af T3 _og T4 _, men også af hypothalamiske faktorer - somatostatin og dopamin. Samspillet mellem alle disse faktorer bestemmer den meget fine fysiologiske regulering af skjoldbruskkirtelfunktionen i overensstemmelse med kroppens skiftende behov.

TSH er et glykopeptid med en molekylvægt på 28.000 dalton. Det består af 2 peptidkæder (underenheder) forbundet af ikke-kovalente kræfter og indeholder 15% kulhydrater; alfa-underenheden af TSH adskiller sig ikke fra andre polypeptidhormoners (LH, FSH, humant choriongonadotropin). TSH's biologiske aktivitet og specificitet bestemmes af dens beta-underenhed, som syntetiseres separat af hypofysethyrotrofer og efterfølgende slutter sig til alfa-underenheden. Denne interaktion sker ret hurtigt efter syntesen, da de sekretoriske granuler i thyrotrofer hovedsageligt indeholder det færdige hormon. Imidlertid kan et lille antal individuelle underenheder frigives under påvirkning af TRH i et ikke-ligevægtsforhold.

Hypofysens TSH-sekretion er meget følsom over for ændringer i serumkoncentrationerne af T4 og T3. Et fald eller en stigning i denne koncentration på helt op til 15-20% fører til gensidige forskydninger i TSH-sekretionen og dens respons på eksogen TRH. Aktiviteten af T4-5 deiodinase _ihypofysen er særlig høj, så serum-T4 _omdannes mere aktivt til T3 der _end i andre organer. Dette er sandsynligvis grunden til, at et fald i T3-niveauet ₍ mens en normal T4-koncentration _i serum opretholdes), registreret ved alvorlige ikke-skjoldbruskkirtelsygdomme, sjældent fører til en stigning i TSH-sekretion. Skjoldbruskkirtelhormoner reducerer antallet af TRH-receptorer i hypofysen, og deres hæmmende effekt på TSH-sekretion blokeres kun delvist af proteinsyntesehæmmere. Maksimal hæmning af TSH-sekretion forekommer lang tid efter, at den maksimale koncentration af T4 _og T3 _i serum er nået. Omvendt resulterer et kraftigt fald i skjoldbruskkirtelhormonniveauer efter thyroidektomi først i genoprettelse af basal TSH-sekretion og dens respons på TRH efter flere måneder eller endda senere. Dette bør tages i betragtning ved vurdering af tilstanden af hypofyse-skjoldbruskkirtelaksen hos patienter, der er i behandling for skjoldbruskkirtelsygdom.

Den hypothalamiske stimulator af TSH-sekretion, thyroliberin (tripeptid pyroglutamyl histidyl prolinamid), er til stede i den højeste koncentration i median eminence og arcuate nucleus. Det findes dog også i andre områder af hjernen, såvel som i mave-tarmkanalen og bugspytkirteløerne, hvor dets funktion er blevet lidt undersøgt. Ligesom andre peptidhormoner interagerer TRH med membranreceptorer i hypofyser. Deres antal falder ikke kun under påvirkning af skjoldbruskkirtelhormoner, men også med en stigning i niveauet af selve TRH ("nedregulering"). Eksogen TRH stimulerer sekretionen af ikke kun TSH, men også prolaktin, og hos nogle patienter med akromegali og kronisk lever- og nyredysfunktion dannelsen af væksthormon. TRH's rolle i den fysiologiske regulering af sekretionen af disse hormoner er dog ikke fastslået. Halveringstiden for eksogen TRH i humant serum er meget kort - 4-5 min. Skjoldbruskkirtelhormoner påvirker sandsynligvis ikke dets sekretion, men problemet med dets regulering forbliver stort set uundersøgt.

Ud over den ovennævnte hæmmende effekt af somatostatin og dopamin på TSH-sekretion moduleres det af en række steroidhormoner. Østrogener og orale præventionsmidler øger således TSH's reaktion på TRH (muligvis på grund af en stigning i antallet af TRH-receptorer på membranen i cellerne i den forreste hypofyse), begrænser den hæmmende effekt af dopaminerge midler og skjoldbruskkirtelhormoner. Farmakologiske doser af glukokortikoider reducerer den basale sekretion af TSH, dens reaktion på TRH og stigningen i dens niveau i aftentimerne. Den fysiologiske betydning af alle disse modulatorer af TSH-sekretion er imidlertid ukendt.

I systemet til regulering af skjoldbruskkirtelfunktionen indtages den centrale plads således af tyreotrofer i den forreste hypofyse, der udskiller TSH. Sidstnævnte styrer de fleste metaboliske processer i skjoldbruskkirtelparenkym. Dens primære akutte effekt reduceres til stimulering af produktion og udskillelse af skjoldbruskkirtelhormoner, og den kroniske effekt reduceres til hypertrofi og hyperplasi af skjoldbruskkirtlen.

På overfladen af thyrocytmembranen findes der receptorer specifikke for alfa-underenheden af TSH. Efter hormonet interagerer med dem, udfolder en mere eller mindre standardsekvens af reaktioner for polypeptidhormoner sig. Hormon-receptorkomplekset aktiverer adenylatcyklase, som er placeret på den indre overflade af cellemembranen. Proteinet, der binder guaninnukleotider, spiller sandsynligvis en koblingsrolle i interaktionen mellem hormon-receptorkomplekset og enzymet. Den faktor, der bestemmer receptorens stimulerende effekt på cyklasen, kan være hormonets β-underenhed. Mange af TSH's virkninger medieres tilsyneladende af dannelsen af cAMP fra ATP under påvirkning af adenylatcyklase. Selvom genoptaget TSH fortsætter med at binde sig til thyrocytreceptorer, er skjoldbruskkirtlen refraktær over for gentagne administrationer af hormonet i en vis periode. Mekanismen bag denne autoregulering af cAMP-responset på TSH er ukendt.

Det cAMP, der dannes under TSH's påvirkning, interagerer i cytosolen med de cAMP-bindende underenheder af proteinkinaser, hvilket fører til deres separation fra de katalytiske underenheder og aktivering af sidstnævnte, dvs. til fosforylering af en række proteinsubstrater, hvilket ændrer deres aktivitet og dermed hele cellens metabolisme. Skjoldbruskkirtlen indeholder også fosfoproteinfosfataser, der genopretter tilstanden af de tilsvarende proteiner. Den kroniske virkning af TSH fører til en stigning i volumen og højden af skjoldbruskkirtelepitelet; derefter øges antallet af follikulære celler også, hvilket forårsager deres fremspring i kolloidrummet. I thyrocytkultur fremmer TSH dannelsen af mikrofollikulære strukturer.

TSH reducerer initialt skjoldbruskkirtlens jodidkoncentrerende kapacitet, sandsynligvis på grund af den cAMP-medierede stigning i membranpermeabilitet, der ledsager membrandepolarisering. Imidlertid øger kronisk virkning af TSH kraftigt jodidoptagelsen, hvilket tilsyneladende indirekte påvirkes af øget syntese af bærermolekyler. Store doser af jodid hæmmer ikke kun transport og organisering af sidstnævnte, men reducerer også cAMP-responset på TSH, selvom de ikke ændrer dens effekt på proteinsyntesen i skjoldbruskkirtlen.

TSH stimulerer direkte syntesen og joderingen af thyroglobulin. Under påvirkning af TSH øges skjoldbruskkirtlens iltforbrug hurtigt og kraftigt, hvilket sandsynligvis ikke så meget er forbundet med en stigning i aktiviteten af oxidative enzymer, men med en stigning i tilgængeligheden af adenindifosforsyre - ADP. TSH øger det samlede niveau af pyridinnukleotider i skjoldbruskkirtelvævet, accelererer cirkulationen og syntesen af fosfolipider i det og øger aktiviteten af fosfolipase A1, hvilket påvirker mængden af prostaglandinernes forløber - arachidonsyre.

Katekolaminer stimulerer aktiviteten af thyroidadenylatcyklase og proteinkinaser, men deres specifikke virkninger (stimulering af dannelsen af kolloide dråber og sekretion af T4 _og T3 ₎ manifesterer sig tydeligt kun på baggrund af reducerede TSH-niveauer. Ud over deres virkning på thyrocytter påvirker katekolaminer blodgennemstrømningen i skjoldbruskkirtlen og ændrer metabolismen af skjoldbruskkirtelhormoner i periferien, hvilket igen kan påvirke dens sekretoriske funktion.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]