Hyperimmunoglobulinæmi E-syndrom med tilbagevendende infektioner: symptomer, diagnose, behandling

Hyper-IgE syndrom (HIES) (0MIM 147060), tidligere kaldet Job syndrom, er karakteriseret ved tilbagevendende infektioner, overvejende af stafylokok-ætiologi, grove ansigtstræk, skeletale abnormaliteter og markant forhøjede niveauer af immunoglobulin E. De to første patienter med dette syndrom blev beskrevet i 1966 af Davis og kolleger. Siden da er der beskrevet mere end 50 tilfælde med et lignende klinisk billede, men sygdommens patogenese er endnu ikke fastlagt.

Patogenese

Den molekylærgenetiske natur af HIES er i øjeblikket ukendt. De fleste tilfælde af HIES er sporadiske, med autosomal dominant arv identificeret i mange familier og autosomal recessiv arv i nogle familier. Nyere undersøgelser har vist, at genet, der er ansvarligt for den autosomal dominante variant af HIES, er lokaliseret på kromosom 4 (i den proximale region af 4q), men denne tendens ses ikke i familier med recessiv arv.

Talrige studier, der undersøger de immunologiske defekter i HIES, har fundet abnormiteter i neutrofilkemotaksi, nedsat produktion af og respons på cytokiner såsom IFNr og TGFb, og forringet specifik respons på T-afhængige antigener såsom Candida, difteri og tetanustoksoider. Meget bevismateriale understøtter en defekt i T-reguleringen, især en der forårsager overdreven IgE-produktion. Høje IgE-niveauer alene forklarer dog ikke den øgede modtagelighed for infektioner, da nogle atopiske individer har tilsvarende høje IgE-niveauer, men ikke lider af de alvorlige infektioner, der er karakteristiske for HIES. Derudover korrelerer IgE-niveauer ikke med sværhedsgraden af kliniske manifestationer hos patienter med HIES.

Symptomer

HIES er en multisystemsygdom med varierende grader af dysmorfe og immunologiske abnormiteter.

Infektiøse manifestationer

Typiske infektiøse manifestationer af HIES er abscesser i huden, subkutant væv, furunkulose, lungebetændelse, mellemørebetændelse og bihulebetændelse. Purulente infektioner hos HIES-patienter er ofte karakteriseret ved et "forkølelses" forløb: der er ingen lokal hyperæmi, hypertermi og smertesyndrom. De fleste tilfælde af lungebetændelse har et kompliceret forløb; i 77% af tilfældene dannes pneumoceler efter lungebetændelse, hvilket fejlagtigt kan fortolkes som polycystisk lungesygdom. Det mest almindelige årsagsmiddel til infektioner er Staphylococcus aureus. Derudover observeres infektioner forårsaget afHaemophilus influenzae og Candida. Pneumoceler kan være inficeret med Pseadomonas aeruginosa og Aspergillus fumigatus, hvilket komplicerer deres behandling.

Kronisk candidiasis i slimhinder og negle forekommer i cirka 83% af tilfældene. En sjælden infektiøs komplikation ved HIES er lungebetændelse forårsaget af Pneumocystis carinii, såvel som visceral og dissemineret pulmonal candidiasis, candidal endokarditis, kryptokok-mave-tarminfektion og kryptokok-meningitis, mykobakterielle infektioner (tuberkulose, BCG).

Ikke-infektiøse manifestationer

Langt de fleste patienter med HIES har forskellige skeletabnormaliteter:

• karakteristiske specifikke ansigtstræk (hypertelorisme, bred næseryg, bred, stump næse, asymmetri i ansigtsskelettet, fremtrædende pande, dybtliggende øjne, prognatisme, høj gane). Den karakteristiske ansigtsfænotype dannes hos næsten alle patienter inden puberteten;
• skoliose;
• hypermobilitet i leddene;
• osteoporose, hvilket resulterer i en tendens til knoglebrud efter mindre skader;
• forstyrrelser i tandskiftet (sent frembrud af mælketænder og betydelig forsinkelse eller fravær af uafhængigt tandskift).

Hudlæsioner, der ligner moderat til svær atopisk dermatitis, forekommer hos mange patienter, ofte fra fødslen. Patienter med HIES har dog atypiske steder for dermatitis, såsom ryggen eller hovedbunden. Respiratoriske manifestationer af allergi observeres ikke.

Der er ingen pålidelig information om patienter med HIES' prædisposition for autoimmune sygdomme og tumorsygdomme, men der er beskrevet tilfælde af udvikling af systemisk lupus erythematosus, systemisk vaskulitis, lymfom, kronisk eosinofil leukæmi og lungeadenokarcinom.

Diagnostik

Da der ikke er identificeret genetiske defekter, er diagnosen baseret på en kombination af det typiske kliniske billede og laboratoriedata. IgE-niveauer over 2.000 IE er karakteristiske; patienter med IgE-niveauer på op til 50.000 er blevet beskrevet. Næsten alle patienter har eosinofili (ofte fra fødslen); som regel overstiger antallet af eosinofiler 700 celler/μl. Med alderen kan serum-IgE-koncentrationerne og antallet af perifere blodeosinofiler falde betydeligt. De fleste patienter har nedsat antistofproduktion efter vaccination. Antallet af T- og B-lymfocytter er normalt normalt; et fald i antallet af CD3CD45R0+ lymfocytter observeres ofte.

Behandling

Patogenetisk behandling af HIES er ikke blevet udviklet. Brugen af stort set enhver profylaktisk antistafylokok-antibakteriel behandling forhindrer forekomsten af lungebetændelse. Langvarig parenteral antibakteriel og svampedræbende behandling bruges til at behandle infektiøse komplikationer, herunder abscesser i huden, subkutant væv, lymfeknuder og lever.

Kirurgisk behandling af abscesser anvendes sjældent. I tilfælde af langvarig (mere end 6 måneder) pneumocele anbefales kirurgisk behandling dog på grund af risikoen for sekundær infektion eller kompression af organer.

Dermatitis behandles med topiske midler, og i alvorlige tilfælde lave doser af cyclosporin A.

Der er begrænset erfaring med knoglemarvstransplantationer hos patienter med HIES, men den har ikke været særlig opmuntrende - alle patienter oplevede tilbagefald af sygdommen.

Immunterapimidler såsom intravenøs immunoglobulin og IFNr har heller ikke vist sig at være klinisk effektive ved HIES.

Vejrudsigt

Ved brug af profylaktisk antibakteriel behandling overlever patienterne til voksenalderen. Hovedmålet med behandlingen er at forebygge kroniske lungeskader, der er invaliderende af natur.