Multipel endokrin tumorsyndrom

Begrebet "multipel endokrin tumorsyndrom" (MES) omfatter sygdomme, hvor tumorer af neuroektodermal oprindelse (adenomer eller kræft) og/eller hyperplasi (diffus, nodulær) påvises i mere end to endokrine organer.

Årsager af multiple endokrine tumorsyndromer.

De fleste tilfælde af multiple endokrine tumorsyndromer forekommer i familier med autosomal dominant ekspression af bestemte gener, så de kaldes også familiære multiple endokrine tumorsyndromer (FMETS).

Det første forslag om involvering af mange endokrine organer i syndromet blev fremsat af H. Erdheim i 1904. Han beskrev en patient med et hypofyseadenom og hyperplasi af biskjoldbruskkirtlerne. Senere blev forskellige kombinationer af endokrine kirteltumorer beskrevet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Symptomer af multiple endokrine tumorsyndromer.

I øjeblikket er der 3 hovedtyper af SSMEO: I, IIa og IIb, III.

De vigtigste kliniske symptomer på multipelt endokrin tumorsyndrom

I (Wermer syndrom)	II		III
	IIa (Sipple syndrom)	IIb
Tumorer i biskjoldbruskkirtlerne (ensomme, sjældent multiple) eller hyperplasi af alle kirtler Ø-tumorer (insulinom, glukagonom, gastrinom, VIPom osv.) Tumorer (somatotropinom, prolaktinom, kortikotropinom osv.)	Medullær skjoldbruskkirtelkræft Fæokromocytom Hyperparatyreoidisme (50% af tilfældene)	Medullær skjoldbruskkirtelkræft Fæokromocytom Hyperparatyreoidisme (sjælden) Neuromer i slimhinderne Muskel- og skeletpatologi Neuropati	Hyperparatyreoidisme Fæokromocytom Karcinoid i tolvfingertarmen

Multipelt endokrin tumorsyndrom type I

Denne gruppe af sygdomme omfatter primært patienter med den familiære form for hyperparathyroidisme. Dette syndrom er karakteriseret ved hyperplasi af alle biskjoldbruskkirtlerne i kombination med en tumor i bugspytkirtlen og/eller hypofysen, som kan udskille gastrin, insulin, glukagon, VIP, PRL, STH, ACTH i overskud, hvilket forårsager udvikling af de tilsvarende kliniske manifestationer. Multiple lipomer og carcinomer kan kombineres med syndromet med multiple endokrine tumorer type I. Hyperparathyroidisme er den mest udtrykte endokrinopati i syndromet med multiple endokrine tumorer type I, og den observeres hos mere end 95% af patienterne. Mindre almindelige er gastrinomer (37%) og prolaktinomer (23%). Endnu mindre almindelige, i 5% af tilfældene, er insulinom, somatotropinom, ACTH-producerende hypofysetumor, VIPomer, carcinoider osv.

Et karakteristisk træk ved hyperparathyroidisme ved multipelt endokrin tumorsyndrom type I er dets hurtige tilbagefald efter initial resektion af biskjoldbruskkirtlerne. Hyperparathyroidisme er oftest den første manifestation af syndromet. Påvisning af hyperplasi af biskjoldbruskkirtlerne hos patienter er en grund til screening for at identificere andre neuroendokrine lidelser (påvisning af patologi i den endokrine bugspytkirtel og hypofyse). Ved dette syndrom manifesterer hyperparathyroidisme alene sig sjældent før 15-årsalderen. Hyperplasi af biskjoldbruskkirtlerne er af humoral oprindelse, da det i de senere år er blevet vist, at plasmaet hos disse patienter indeholder en faktor, der stimulerer væksten af biskjoldbruskkirtelceller in vitro. Det er også blevet fundet, at dens mitogene aktivitet i gennemsnit er 2500 % højere end plasmaet hos raske mennesker og mange gange højere end hos patienter med sporadiske tilfælde af hyperparathyroidisme alene. Denne faktor har vist sig at være relateret til hovedårsagerne til fibroblastvækst, og den er tilsyneladende også involveret i hyperplasi af epitelceller i biskjoldbruskkirtlerne og muligvis i dannelsen af tumorer i bugspytkirtlen og hypofysen.

Pankreaspatologi ved multipelt endokrin tumorsyndrom type I består af multifokal proliferation af neuroendokrine celler i de Langerhanske øer og deres duktale forstadier. I cirka 10 % af tilfældene er betaceller med hyperproduktion af insulin og udvikling af hypoglykæmi primært involveret i den patologiske proces. Insulomer kan være multiple og udskille ikke kun insulin, men også glukagon, somatostatin, pankreatisk polypeptid (II) osv. Når andre neuroendokrine celler i de Langerhanske øer er involveret i den patologiske proces, varierer de kliniske manifestationer og afhænger af typen af eutopisk eller ektopisk hormon, der produceres af neoplastiske celler. Når der dannes overskydende gastrin, udvikles mavesår (Zollinger-Ellison syndrom), når der er et overskud af VIP - vandig diarré (Werner-Morrison syndrom), og når der er et overskud af glukagon - glukagonomsyndrom. Der er kendte tilfælde af ektopisk dannelse af STH-RH af disse tumorer, hvilket fører til udvikling af det kliniske billede af akromegali. Hos sådanne patienter er STH-RH-testen negativ: den administrerede STH-RH eller dens analog påvirker ikke niveauet af STH i blodet, hvilket er et pålideligt differentialdiagnostisk kriterium, der tillader differentiering af ektopisk dannelse af STH-RH.

Skade på hypofysen (hyperplastiske forandringer eller adenomer) udvikles hos 1/3 af patienter med multipelt endokrin tumorsyndrom type I. I dette tilfælde kan der også forekomme kliniske tegn på hypofyseinsufficiens eller syndromer forårsaget af overskud af forskellige hypofysehormoner.

For at identificere familier med multipelt endokrin tumorsyndrom type I udføres årlig screening af familiemedlemmerne, herunder bestemmelse af serumcalcium og parathyroidhormonniveauer i blodet for tidlig påvisning af skader på biskjoldbruskkirtlen. Radioimmunoassay af gastrin og andre pankreashormoner i blodet bør udføres for tidlig diagnose af skader på øapparatet i bugspytkirtlen. For tidlig påvisning af adenohypofyseskader anbefales det at bestemme niveauet af PRL og andre hypofysehormoner samt at udføre en røntgenundersøgelse af sella turcica.

Multipelt endokrin tumorsyndrom type IIa

Det er karakteriseret ved tilstedeværelsen af medullær skjoldbruskkirtelkræft, fæokromocytom og hyperplasi eller tumorer i biskjoldbruskkirtlerne hos patienter. Kombinationen af medullær skjoldbruskkirtelkræft med fæokromocytom blev først beskrevet detaljeret af Sipple (1961), så denne variant af multipelt endokrin tumorsyndrom kaldes Sipple syndrom. Det nedarves også autosomalt dominant med høj penetrans, men med varierende ekspression. Mutationen i de fleste tilfælde af multipelt endokrin tumorsyndrom type IIa og IIb er reduceret til en deletion af den korte arm af kromosom 20.

Hyperparathyroidisme forekommer hos en betydelig andel af patienterne (ca. 50 % af tilfældene) og er ofte det første kliniske symptom på sygdommen. Hyperplasi af biskjoldbruskkirtlerne opdages undertiden, selv uden kliniske tegn på dysfunktion, under operation for medullær skjoldbruskkirtelkræft. Alvorlig hypercalcæmi hos sådanne patienter er sjælden og ledsages, ligesom ved type I multipelt endokrin tumorsyndrom, af dannelse af nyresten.

Medullær skjoldbruskkirtelkræft af C-celle-oprindelse, ofte ledsaget af eller forudgået af C-cellehyperplasi. Denne tumor producerer amyloid og forskellige polypeptider. Sjældnere udskiller disse tumorer serotonin, hvilket forårsager udvikling af carcinoid syndrom, ACTH, med udvikling af Itsenko-Cushing syndrom. Diarré forårsaget af tumorens udskillelse af VIP forekommer hos 32% af patienter med medullær skjoldbruskkirtelkræft. Medullær skjoldbruskkirtelkræft er maligne, for det meste bilaterale tumorer (i modsætning til sporadiske tilfælde), og metastaserer ofte til cervikale og mediastinale lymfeknuder, lunger og lever. Typiske tumormarkører er calcitonin og histaminase. Høje niveauer af calcitonin, carcinoembryonisk antigen (CEA), histaminase osv. bestemmes i patienternes blod.

For at diagnosticere medullær skjoldbruskkirtelkræft bestemmes calciumniveauet i blodet under basale forhold og under test med pentagastrin og intravenøs administration af calcium. Disse forbindelser stimulerer frigivelsen af calcitonin og muliggør diagnosen af C-cellehyperplasi og MTC. Den mest informative test er med pentagastrin (med en hastighed på 0,5 mcg/kg i 5-10 ml fysiologisk opløsning), administreret intravenøst i 60 sekunder. Blodprøver til undersøgelsen tages før testen i det 2., 5., 10., 15., 20. og 30. minut efter injektionsstart.

Kalciumindtagelse: Kalciumchlorid i 50 ml normal saltvandsopløsning til en slutkoncentration på 3 mg/kg kropsvægt ved langsom intravenøs injektion over 10 minutter. Blodprøver tages før, ved afslutningen af injektionen og efter 5, 10 og 20 minutter for at bestemme calcitoninniveauer. Medullær skjoldbruskkirtelkræft vises normalt på en scanning som en kold knude eller læsion. Ligesom fæokromocytomer kan medullær skjoldbruskkirtelkræft undertiden optage ¹³¹ 1-methyliodbenzylguanidin, hvilket på den ene side indikerer deres evne til at producere katekolaminer, og på den anden side indikerer, at dette lægemiddel kan anvendes til diagnostiske og terapeutiske formål i sådanne varianter af medullær skjoldbruskkirtelkræft. Behandling af patienter med medullær skjoldbruskkirtelkræft er kirurgisk. Total thyroidektomi med fjernelse af regionale lymfeknuder er indiceret.

Fæokromocytomer ved type IIa multipelt endokrin tumorsyndrom er ofte (hos 70% af patienterne) multiple og bilaterale. Selv i tilfælde af unilaterale tumorer har den modsatte binyre ofte hyperplasi af medullacellerne, som igen er kilden til tumoren eller tumorerne. Fæokromocytomer påvises i familier med type II multipelt endokrin tumorsyndrom i cirka 50% af tilfældene og i 40% af familier med medullær skjoldbruskkirtelkræft. Fæokromocytomer udskiller hovedsageligt adrenalin, i modsætning til sporadiske tilfælde, hvor det primære hormon, der produceres af tumoren, er noradrenalin. Bilaterale binyre-fæokromocytomer kan kombineres med paragangliom i Zuckerkandls organ. En betydelig andel af fæokromocytomer ved type IIa multipelt endokrin tumorsyndrom er godartede. Deres kliniske manifestationer varierer meget og tillader i de fleste tilfælde ikke en hurtig diagnose. Størstedelen af patienterne har ikke klassiske paroxysmer i kombination med hypertensive kriser. Mange klager over hurtig træthed, takykardianfald og svedtendens. Til diagnostiske formål anvendes generelt accepterede metoder til bestemmelse af niveauet af katekolaminer i blod og urin ved måling af adrenalin/noradrenalin-forholdet, samt provokerende tests med hæmning (clonidin) og stimulering (histamin og pentolamin) af frigivelsen af katekolaminer. For at undgå alvorlige komplikationer anvendes sidstnævnte dog ikke i vid udstrækning. Desuden har clonidin begrænset anvendelse til at detektere fæokromocytomer ved multipelt endokrin tumorsyndrom type II på grund af det faktum, at disse tumorer, i modsætning til sporadiske tilfælde, overvejende producerer adrenalin, ikke noradrenalin, hvis udskillelse primært hæmmes af clonidin. En simpel ikke-invasiv motionsudfordringstest anvendes også, som kan anvendes til patienter i alle aldre og fysiske tilstande. Den udføres ved hjælp af submaksimal træning på en elektrisk cykelergometer, som gradvist øges, indtil patienten begynder at opleve ubehag og mild træthed. På dette tidspunkt måles puls, blodtryk og EKG. Blodprøver til undersøgelsen tages før testens start efter en let morgenmad gennem et venekateter, efter 30 minutters hvile og umiddelbart efter ophør af arbejdet i liggende stilling. Hos patienter med fæokromocytom er stigningen i adrenalinniveauer statistisk signifikant højere end hos personer uden fæokromocytom. Det samme gælder for adrenalin- dopamin- forholdet. Computertomografi gør det muligt at detektere fæokromocytom med en diameter på mere end 1 cm, og ¹³¹ 1-methyliodbenzylguanidin gør det muligt at bestemme fæokromocytommetastaser. Behandlingen er kirurgisk, normalt bilateral adrenalektomi.

Screening for multipelt endokrin tumorsyndrom type II omfatter tre komponenter: anamnese (en detaljeret livshistorie over 2-3 generationer), undersøgelse af patienten, herunder identifikation af tegn på tilstedeværelsen af skjoldbruskkirteltumorer, kromaffinvæv osv.; manifestationer af syndromet i dets forskellige varianter; laboratorieundersøgelse af patienten og dennes nærmeste slægtninge.

Multipelt endokrin tumorsyndrom type IIb

Med hensyn til kliniske symptomer ligner syndromet multipelt endokrin tumorsyndrom type IIa, men er genetisk forskelligt fra det. Det manifesterer sig hos yngre individer, og biskjoldbruskkirtlerne er sjældent påvirket. Patienterne har normalt normokalcæmi og normale niveauer af immunreaktivt parathyroidhormon (PTH). PTH-niveauet falder dog ikke ved intravenøs calciumadministration, hvilket ikke observeres hos patienter med multipelt endokrin tumorsyndrom type II.

Hovedforskellen mellem syndromet med multiple endokrine tumorer type IIb er tilstedeværelsen af flere neuromer i slimhinderne i mundhulen, læberne og øjenlågene, som ofte opdages allerede i barndommen. De er især tydeligt synlige på spidsen og den laterale overflade af tungen i form af flere knuder på op til 1 cm i diameter. Neuromer dannes næsten langs hele mave-tarmkanalen, op til anus. Mange patienter med dette syndrom har et Marfan-lignende udseende og andre skeletale og muskulære manifestationer: hestefod, forskydning af lårbenshovedet, kyfose, skoliose, deformation af den forreste del af brystkassen. Alle disse fænotypiske ændringer giver patienterne et karakteristisk udseende. Prognosen for dette syndrom er værre end for syndromet med multiple endokrine tumorer type IIa på grund af tumorvækstens aggressive karakter. Hos patienter med syndromet med multiple endokrine tumorer type IIb træder ofte kliniske manifestationer forbundet med tilstedeværelsen af medullær skjoldbruskkirtelkræft i forgrunden. Sidstnævnte er i disse tilfælde den mest almindelige dødsårsag hos patienter.

Der er et synspunkt om, at der også findes et type III-syndrom med multiple endokrine tumorer, som forener en række sygdomme: fæokromocytom, Recklinghausens sygdom, duodenumkarcinoid. Der findes også data om blandede syndromer med multiple endokrine tumorer. I disse syndromer kombineres en bestemt specifik komponent af en af de klare typer af syndromet med multiple endokrine tumorer med elementer fra en anden. Der er således familier, hvor en ø-tumor i bugspytkirtlen kombineres med fæokromocytom, der stammer fra binyremarven, og i disse tilfælde nedarves sygdommen i henhold til den autosomalt dominante type. Hypofyseadenomer kan kombineres med paragangliomer. Hos nogle af disse patienter er biskjoldbruskkirtlerne også involveret i den patologiske proces. I disse tilfælde opdages hypercalcæmi. Hypofyseadenomer kan også kombineres med andre varianter af multiple endokrine tumorsyndromer type IIa og IIb.

Kombinerede forskellige syndromer af flere endokrine tumorer understøtter teorien om eksistensen af en enkelt progenitorcelle for alle celler i APUD-systemet, selvom det er muligt, at der under malign vækst forekommer dedifferentiering af celler, hvor tumorceller begynder at producere forskellige polypeptider.

Vejrudsigt

Rettidig opdagelse af personer med flere endokrine tumorsyndromer i deres forskellige manifestationer og tilstrækkelig kirurgisk behandling forbedrer sygdommens prognose og forlænger patienternes levetid.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]