Behandlingsstrategier for diabetisk nefropati

Strategien til behandling af diabetisk nefropati kan opdeles i tre faser:

• primær forebyggelse af diabetisk nefropati, der sigter mod at forhindre udvikling af nyrepatologi hos patienter med normoalbuminuri;
• sekundær forebyggelse af diabetisk nefropati (behandling af patienter med mikroalbuminuri for at forhindre et alvorligt proteinurisk stadie af diabetisk nefropati);
• tertiær forebyggelse af diabetisk nefropati (terapeutiske foranstaltninger hos patienter med diabetes mellitus med proteinuri for at bremse faldet i nyrefiltrationsfunktionen og progressionen af kronisk nyresvigt).

Primær forebyggelse

Målet med primær forebyggelse af diabetisk nefropati er at forhindre udviklingen af mikroalbuminuri hos patienter med diabetes mellitus med normoalbuminuri, som har høj risiko for at udvikle diabetisk nyresygdom. Risikogruppen for udvikling af mikroalbuminuri omfatter patienter med diabetes mellitus med:

• utilfredsstillende kompensation af kulhydratmetabolismen (HbA1c>7%);
• varigheden af diabetes mellitus i mere end 5 år;
• hyperfiltrering og udtømt funktionel nyrereserve;
• tilstedeværelsen af retinopati;
• tilstedeværelsen af hyperlipidæmi.

Kompensation af kulhydratmetabolismen opnås gennem rationel udvælgelse af hypoglykæmiske lægemidler. Data fra store studier indikerer, at optimal kompensation af kulhydratmetabolismen (reduktion af HbA1c til et niveau på under 7,5%) muliggjorde en reduktion af risikoen for mikroalbuminuri med 34% og proteinuri med 43% i DCCT-studiet og en reduktion af risikoen for mikroangiopati med 25% i UKPDS-studiet.

Brugen af ACE-hæmmere til normalisering af intrarenal hæmodynamik i en subpressor dosis (5 mg/dag) diskuteres. I MV Shestakovas studier af patienter med diabetes mellitus med hyperfiltrering og manglende funktionel nyrereserve førte behandling med ACE-hæmmere i en suppressor dosis i 1 måned til genoprettelse af intraglomerulære hæmodynamiske parametre. Imidlertid er store kontrollerede, randomiserede studier nødvendige for den endelige udvikling af behandlingstaktikker.

Hovedprincipperne for primær forebyggelse af diabetisk nefropati anses således for at være ideel (optimal) kompensation af kulhydratmetabolismen - opretholdelse af HbA1c <7,5% og ordination af ACE-hæmmere i nærvær af tegn på intraglomerulær hypertension (i fravær af funktionel nyrereserve) selv med normalt blodtryk.

Sekundær forebyggelse

Sekundær forebyggelse af diabetisk nefropati involverer terapeutiske foranstaltninger, der sigter mod at forhindre progressionen af patologiske forandringer i nyrerne hos patienter med diabetes mellitus med diabetisk nefropati i stadiet af mikroalbuminuri. Som tidligere nævnt er dette det sidste, reversible stadie af diabetisk nefropati, så det er ekstremt vigtigt at diagnosticere det rettidigt og træffe alle nødvendige forebyggende foranstaltninger.

Flere af de vigtigste risikofaktorer for hurtig progression af diabetisk nefropati i mikroalbuminuri-stadiet kan identificeres:

• HbA1c > 7,5 %; albuminuri mere end 100 mg/dag;
• blodtryk > 130/85 mmHg;
• total serumkolesterol større end 5,2 mmol/l.

Som i den foregående fase omfatter de vigtigste terapeutiske principper, der sigter mod at forhindre overgangen fra mikrolbuminuri til proteinuri, kompensation af kulhydratmetabolisme, korrektion af intrarenal hæmodynamik og om nødvendigt antihypertensiv og lipidsænkende behandling.

For at kompensere for kulhydratmetabolismen hos patienter med type 1-diabetes mellitus bør intensiv insulinbehandling være fundamental for at opnå metabolisk kontrol af høj kvalitet. Til dato er der udført mere end 5 store, randomiserede multicenterstudier, der bekræfter fordelene ved intensiv insulinbehandling sammenlignet med traditionel behandling med hensyn til at opnå god kompensation for diabetes mellitus og forhindre progression af diabetisk nefropati i stadiet med mikroalbuminuri.

Ved analyse af resultaterne af undersøgelserne viste det sig, at ikke alle niveauer af mikroalbuminuri er reversible, selv med optimal kompensation af kulhydratmetabolismen. I Steno-undersøgelserne blev det således vist, at med et mikroalbuminuriniveau på mindre end 100 mg/dag førte kompensation af diabetes mellitus til et fald i udskillelsen af albumin i urinen til normale værdier. Ved mikroalbuminuri > 100 mg/dag faldt udskillelsen af albumin i urinen ikke, selv med langvarig kompensation af diabetes mellitus.

Et stort antal randomiserede, dobbeltblindede, kontrollerede studier er blevet udført for at undersøge den nefrobeskyttende aktivitet af ACE-hæmmere, der varer fra 2 til 8 år hos normotensive patienter med type 1-diabetes mellitus og diabetisk nefropati i mikroalbuminuri-stadiet. Alle studier uden undtagelse har ført til enighed om, at ACE-hæmmere effektivt hæmmer progressionen af diabetisk nefropati i mikroalbuminuri-stadiet. Det største studie viste, at ud af 235 patienter med type 1-diabetes mellitus med mikroalbuminuri udviklede proteinuri sig efter 2 års behandling kun hos 7% af patienterne, der fik captopril, og hos 21% af patienterne, der fik placebo (The Microalbuminuria Captopril Study Group, 1996). Langtidsbehandling (mere end 8 år) med ACE-hæmmere hos patienter med mikroalbuminuri gør det også muligt at bevare nyrernes filtrationsfunktion og forhindre et årligt fald i SCF.

Der er færre data fra udenlandske og indenlandske forfattere om brugen af ACE-hæmmere hos patienter med type 2-diabetes mellitus sammenlignet med patienter med type 1-diabetes mellitus, men de er ikke mindre overbevisende. En udtalt nefrobeskyttende effekt af brugen af lægemidler i denne gruppe blev også opnået hos sådanne patienter. Det første langtids randomiserede dobbeltblindede studie af brugen af en ACE-hæmmer hos patienter med type 2-diabetes mellitus med mikroalbuminuri viste, at proteinuri udviklede sig kun hos 12% af patienterne efter 5 års behandling med lægemidlet, mens det hos 42% af patienterne var tilfældet med placebobehandling. Den årlige faldhastighed i SCF hos patienter behandlet med ACE-hæmmere blev 5 gange langsommere sammenlignet med patienter, der fik placebo.

Når der opdages dyslipidæmi (hyperkolesterolæmi og/eller hypertriglyceridæmi) hos patienter med mikroalbuminuri, er det nødvendigt at udføre en række foranstaltninger, der sigter mod at normalisere lipidmetabolismen, da hyperlipidæmi er en af hovedfaktorerne i udviklingen af diabetisk nefropati. Disse foranstaltninger omfatter både ikke-medicinsk behandling og administration af aktive lægemidler. Succesfuld lipidsænkende behandling kan betydeligt bremse udviklingshastigheden af diabetisk nefropati.

Genoprettelse af nedsat intrarenal hæmodynamik kan opnås ved ikke-medicinske metoder, især ved begrænset indtag af animalsk protein. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at en proteinrig kost fører til en stigning i intraglomerulær hypertension og dermed til hurtig progression af glomerulosklerose. Af denne grund anbefales det i stadiet af mikroalbuminuri at begrænse proteinindtaget med mad moderat for at reducere intraglomerulær hypertension. Det optimale proteinindhold i kosten i dette stadie af nyreskade bør ikke overstige 12-15% af det samlede daglige kalorieindtag af mad, hvilket ikke er mere end 1 g protein pr. 1 kilogram kropsvægt.

Grundlæggende principper for sekundær forebyggelse af diabetisk nefropati:

• ideel (optimal) kompensation af kulhydratmetabolismen - opretholdelse af HbA1c <7,5%;
• brugen af ACE-hæmmere i subpressordoser ved normale blodtryksniveauer og i gennemsnitlige terapeutiske doser, når blodtrykket stiger;
• udførelse af lipidsænkende behandling (i tilfælde af alvorlig hyperlipidæmi);
• en kost med moderat begrænsning af animalsk protein (højst 1 g protein pr. 1 kg kropsvægt).

Tertiær forebyggelse

Forebyggelse af hurtigt fald i nyrefiltrationsfunktionen og udvikling af kronisk nyresvigt hos patienter med diabetes mellitus i det proteinuriske stadie af diabetisk nefropati kaldes tertiær forebyggelse af diabetisk nefropati.

Risikofaktorer for hurtigt fald i renal nitrogenudskillelsesfunktion hos patienter med diabetes mellitus i proteinuri-stadiet: HbA1c > 8 %, blodtryk > 130/85 mmHg, hyperlipidæmi (total serumkolesterol over 5,2 mmol/l, serumtriglycerider over 2,3 mmol/l), proteinuri over 2 g/dag, proteinrig kost (over 1 g protein pr. 1 kg kropsvægt), mangel på systematisk behandling af arteriel hypertension (især med ACE-hæmmere).

Baseret på de anførte risikofaktorer for den hurtige udvikling af kronisk nyresvigt er de vigtigste terapeutiske principper på dette stadie kompensation af kulhydratmetabolismen, korrektion af blodtrykket, lipidsænkende behandling og en proteinfattig kost.

Hos patienter med type 1-diabetes mellitus er den mest rationelle metode til at opretholde kompensation/subkompensation af kulhydratmetabolismen i proteinuri-stadiet fortsat intensiv insulinbehandling; hos patienter med type 2-diabetes mellitus anvendes orale hypoglykæmiske lægemidler. Hvis de ikke er effektive, overføres patienterne til insulinbehandling.

I proteinuri-stadiet afhænger patientens diabetespatients videre skæbne af det vellykkede valg af antihypertensive lægemidler. Hvis patienten med svær diabetisk nefropati formår at stabilisere blodtrykket på et niveau, der ikke overstiger 130/85 mm Hg, aftager hastigheden af faldet i nyrernes filtrationsfunktion med 3-5 gange, hvilket forsinker udviklingen af terminal nyresvigt betydeligt. ACE-hæmmere, som har en kraftig antihypertensive og nefrobeskyttende effekt, er mest effektive hos patienter med diabetisk nefropati i proteinuri-stadiet. For at forstærke den antihypertensive effekt kan lægemidler i denne gruppe kombineres med calciumkanalblokkere, diuretika og betablokkere.

Aktiv hypolipidæmisk behandling af diabetes bør først påbegyndes, når kompensation (eller subkompensation) af kulhydratmetabolismen er opnået. Hvis kolesterolniveauet forbliver inden for 5,2-6,2 mmol/l, ordineres ikke-medicinsk hypolipidæmisk behandling, som omfatter at følge en kolesterolfattig diæt, øge mængden af fysisk aktivitet, begrænse alkoholindtag osv. Hvis sådanne foranstaltninger ikke fører til et fald i kolesterolniveauet inden for 3 måneder, ordineres medicinsk hypolipidæmisk behandling.

Aktiv hypolipidæmisk behandling ordineres straks i tilfælde af meget høje serumkolesterolniveauer (mere end 6,5 mmol/l), da sådanne kolesterolværdier er forbundet med en høj risiko for dødelighed som følge af kardiovaskulær patologi.

Ved udtalt proteinuri indføres en strengere reduktion af animalsk proteinindtag - til 0,7-0,8 g pr. 1 kg kropsvægt. Sådanne restriktioner er nødvendige for at reducere den hæmodynamiske belastning af nyrerne forårsaget af en proteinrig kost og for at reducere filtreringsbelastningen af protein på nyrerne. Effektiviteten af en proteinfattig kost hos patienter med diabetes mellitus er længe blevet bevist i adskillige kliniske undersøgelser, der har vist et fald i proteinuri, en afmatning af det progressive fald i nyrernes filtreringsfunktion og stabilisering af blodtrykket hos patienter med et udtalt stadium af diabetisk nefrotisk. En sådan begrænsning af animalsk proteinindtag skal overholdes ikke kun af patienter med moderat proteinuri, men også af patienter med udviklet nefrotisk syndrom, når proteintabet i urinen overstiger 3,5 g/dag.