Phenylketonuri

Phenylketonuri er et klinisk syndrom med mental retardering med kognitiv og adfærdsmæssig svækkelse forårsaget af forhøjede phenylalaninniveauer i blodet. Den primære årsag er mangelfuld phenylalaninhydroxylaseaktivitet. Diagnosen er baseret på at finde høje phenylalaninniveauer og normale eller lave tyrosinniveauer. Behandlingen består af livslang overholdelse af en lavphenylalanin-diæt. Prognosen er fremragende ved rettidig diagnose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hvad forårsager fenylketonuri?

Phenylketonuri er mest almindelig blandt hvide og relativt sjælden blandt ashkenaziske jøder, kinesere og sorte. Arvemønsteret er autosomalt recessivt; forekomsten er cirka 1/10.000 fødsler blandt hvide.

Overskydende fenylalanin fra kosten (dvs. det, der ikke bruges til proteinsyntese) omdannes normalt til tyrosin af fenylalaninhydroxylase; tetrahydrobiopterin (BH4) er en essentiel cofaktor for denne reaktion. Hvis fenylalaninhydroxylase er mangelfuld eller fraværende som følge af en eller flere mutationer, akkumuleres fenylalanin fra kosten; det primære organ, der påvirkes af forhøjede fenylalaninniveauer, er hjernen på grund af nedsat myelinisering. Noget af det overskydende fenylalanin omdannes til fenylketoner, som udskilles i urinen, hvilket giver anledning til navnet fenylketonuri. Graden af enzymmangel og dermed sværhedsgraden af hyperfenylalaninæmi varierer mellem patienter afhængigt af den specifikke mutation.

Symptomer på fenylketonuri

De fleste børn fødes normalt, men udvikler langsomt symptomer på phenylketonuri over flere måneder på grund af den gradvise ophobning af phenylalanin. Kendetegnende for ubehandlet phenylketonuri er svær mental retardering. Børn har også svær hyperaktivitet, gangforstyrrelser og psykose, samt en ubehagelig, museagtig kropslugt på grund af udskillelsen af phenyleddikesyre (et nedbrydningsprodukt af phenylalanin) i urin og sved. Patienter har også en tendens til at have lysere hud, hår og øjne end raske familiemedlemmer, og nogle kan udvikle et udslæt, der ligner infantil eksem.

Former for fenylketonuri

Selvom stort set alle tilfælde (98-99%) af phenylketonuri skyldes phenylalaninhydroxylase-mangel, kan phenylalanin også akkumuleres, hvis BH4 ikke syntetiseres på grund af dehydrobeptorinsyntetase-mangel eller ikke regenereres på grund af dihydropteridinreduktase-mangel. Da BH4 også er en cofaktor for tyrosinhydroxylase, som er involveret i syntesen af dopamin og serotonin, forringer BH4-mangel neurotransmittersyntesen og forårsager neurologiske symptomer uafhængigt af phenylalaninakkumulering.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnose af fenylketonuri

I USA og mange udviklede lande screenes alle nyfødte for fenylketonuri 24 til 48 timer efter fødslen ved hjælp af en af flere blodscreeningsmetoder. Hvis der opnås unormale resultater, bekræftes diagnosen ved direkte måling af fenylalaninniveauet. Ved klassisk fenylketonuri har patienter ofte fenylalaninniveauer på over 20 mg/dl (1,2 μmol/l). Ved delvis mangel er fenylalaninniveauerne normalt mindre end 8 til 10 mg/dl, hvis spædbarnet er på en normal kost (niveauer på over 6 mg/dl indikerer behov for behandling). Differentialdiagnose med klassisk fenylketonuri kræver en hepatisk fenylalaninhydroxylaseaktivitetstest, der viser niveauer på 5 til 15 % af normalen, eller en mutationsanalyse, der identificerer milde mutationer i genet. BH4-mangel adskiller sig fra andre former for PKU ved forhøjede niveauer af biopterin eller neopterin i urin, blod eller cerebrospinalvæske eller alle disse. Det er vigtigt at opdage denne form, fordi standardbehandling for PKU ikke forhindrer hjerneskade i disse tilfælde.

Hos børn fra familier med en positiv familiehistorie kan fenylketonuri påvises prænatalt ved hjælp af direkte mutationstest efter chorionvillusprøvetagning eller fostervandsprøve.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandling af fenylketonuri

Behandlingen består af livslang begrænsning af fenylalanin i kosten. Alle naturlige proteiner indeholder omkring 4% fenylalanin, så kosten bør omfatte fødevarer med lavt proteinindhold (f.eks. frugt, grøntsager, visse kornsorter); proteinhydrolysat behandlet for at fjerne fenylalanin; og aminosyreblandinger, der ikke indeholder fenylalanin. Eksempler på kommercielle fenylalaninfri produkter er XPhe-produkter (XP Analog til spædbørn, XP Maxamaid til børn i alderen 1 til 8 år, XP Maxamum til børn over 8 år); Phenex I og II; PhenilFree I og II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (forskellige); Loflex; PlexylO. En lille mængde fenylalanin er nødvendig for vækst og stofskifte; den suppleres med afmålte portioner af naturligt protein i form af mælk eller produkter med lavt proteinindhold.

Regelmæssig overvågning af phenylalaninniveauet i blodet er nødvendig; det anbefalede niveau er 2-4 mg/dl (120-240 μmol/l) for børn under 12 år og 2-10 mg/dl (120-600 μmol/l) for børn over 12 år. Ernæringsplanlægning og behandling bør påbegyndes hos kvinder i den fødedygtige alder før graviditet for at sikre et godt resultat for barnet.

Hos børn med BH4-mangel omfatter behandlingen også tetrahydrobiopterin 1-5 mg/kg oralt 3 gange dagligt; levodopa, carbidopa og 5OH tryptophan samt folsyre 10-20 mg oralt én gang dagligt i tilfælde af dihydropteridinreduktasemangel. Målene og behandlingsmetoderne er dog de samme som for phenylketonuri.

Hvad er prognosen for fenylketonuri?

Hvis tilstrækkelig behandling påbegyndes i de første levedage, udvikles fenylketonuri ikke. Behandling af fenylketonuri, der påbegyndes efter 2-3 år, kan kun være effektiv til at kontrollere svær hyperaktivitet og vanskelige anfald. Børn født af mødre med dårligt kontrolleret fenylketonuri (dvs. med høje fenylalaninniveauer) under graviditeten har en høj risiko for at udvikle mikrocefali og udviklingsforsinkelser.