Niveauer af klinisk forskning i slidgigt

Prækliniske studier undersøger den potentielle virkningsmekanisme og det terapeutiske område (effektiv - toksisk dosis) af et lægemiddel.

Resultater af et præklinisk studie kan forkorte varigheden af et klinisk forsøg med et potentielt lægemiddel, der ændrer bruskstrukturen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Fase I kliniske forsøg for slidgigt

Lægemidlets farmakokinetik og sikkerhed undersøges, og undertiden undersøges også lægemiddeldosis. Afhængigt af målsætningerne er forsøgspersonerne i undersøgelsen normalt raske frivillige eller patienter med slidgigt uden samtidig patologi. Et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med en eller flere doser af lægemidlet er optimalt til at undersøge sikkerheden af testlægemidlet i fase I. Evaluering af behandlingens effektivitet kan være en sekundær opgave.

Fase II kliniske forsøg for slidgigt

Formålet med fase II er at bestemme det ideelle terapeutiske område og doseringsregimer for det undersøgte lægemiddel. Studiets varighed og antallet af patienter afhænger af lægemidlets virkningsmekanisme, dets virkningsvarighed, de effektkriterier, der vil blive anvendt i studieprotokollen, variationen af de undersøgte parametre og patientpopulationen. I dette og efterfølgende studier er det nødvendigt at bestemme de minimale effektive og maksimale tolererede doser af lægemidlet samt effektprofilen af disse doser hos patienter med slidgigt.

Et fase II symptomatisk lægemiddelforsøg bør være placebokontrolleret, randomiseret og dobbeltblindet. Effektivitet kan påvises inden for få dage efter testning. Et længere forsøg (over flere uger) kan være nødvendigt for at påvise lægemidlets langsomme virkning eller varigheden af den opnåede effekt. Et endnu længere forsøg kan være nødvendigt for at undersøge lægemidlets sikkerhed. Langvarige forsøg med symptomatiske lægemidler kan kræve administration af smertestillende midler. Til dette formål bør korttidsvirkende smertestillende midler administreres efter en passende udvaskningsperiode.

Fase III kliniske forsøg for slidgigt

Formålet med fase III kliniske forsøg er at demonstrere effektiviteten og sikkerheden af optimale doser af studielægemidlet og doseringsregimerne overbevisende. Under undersøgelsen evalueres kun ét led (normalt knæet, ved bilateral slidgigt - det mest berørte). I denne fase af de kliniske forsøg er det nødvendigt endeligt at bestemme de lægemiddeldoser og doseringsregime, der vil blive anbefalet til brug i klinisk praksis, fortsætte undersøgelsen af dets toksicitet og sammenligne testlægemidlet med reference- og/eller placebo. Undersøgelsens omfang og varighed bør planlægges på en sådan måde, at der efter den krævede tidsperiode kan bestemmes en klinisk og statistisk signifikant forskel i lægemiddeleffektivitetsparametrene mellem hoved- og kontrolgruppen af patienter. Det krævede antal patienter og varigheden af lægemiddelsikkerhedsundersøgelsen beregnes ud fra anbefalingerne for kroniske sygdomme i retningslinjerne for industrien.

Varigheden af fase III kliniske forsøg af effekten af hurtigtvirkende symptomatiske lægemidler bør ikke overstige 4 uger (nogle gange betydeligt kortere). En tilstrækkelig udvaskningsperiode er nødvendig for at objektivere undersøgelsen. For en mere dybdegående undersøgelse af sikkerheden af et hurtigtvirkende symptomatisk middel kan et kort dobbeltblindet studie efterfølges af et længere dobbeltblindet eller åbent forsøg. For at demonstrere effekten af langsomtvirkende symptomatiske midler vil en længere periode og yderligere smertelindring være nødvendig.

Størrelsen af det studie, der er nødvendigt for at demonstrere effekten af lægemidler, der ændrer bruskstrukturen, er ikke defineret. Varigheden af et sådant forsøg bør ikke være mindre end 1 år. De primære effektkriterier bør være strukturelle ændringer i led, der er påvirket af slidgigt. Størrelsen af studiepopulationen bør beregnes ud fra resultaterne af fase II.

Fase IV kliniske forsøg for slidgigt

Fase IV kliniske forsøg udføres, efter at de relevante myndigheder har godkendt den kliniske anvendelse af lægemidlet. Fase IV-studier udføres for at studere kliniske observationer mere dybdegående, hvilket udvider listen over indikationer. Derudover undersøger studiet sjældne bivirkninger samt effektiviteten af langtidsbehandling med det lægemiddel, der testes. Nogle fase IV-studier kan være åbne.

Inklusion af patienter i studiet

For at undersøge testmidlets symptomatiske effekt er det indledende niveau af symptomernes sværhedsgrad vigtigt, hvilket vil give os mulighed for at evaluere deres dynamik. Følgende er derfor obligatoriske kriterier for inkludering af patienter i undersøgelsen af effektiviteten af symptomatiske lægemidler:

• sværhedsgraden af smertesyndrom ifølge VAS er ikke mindre end 2,5 cm eller ifølge 5-punkts Likert-skalaen - ikke mindre end 1 point;
• tilstedeværelsen af visse radiografiske kriterier for slidgigt, såsom stadium II (eller højere) ifølge Kellgren og Lawrence for knæleddet (dvs. tilstedeværelsen af visse OF'er) eller stadium II (eller højere) ifølge den modificerede Croft-skala for hofteleddene.

Blandt kriterierne for inkludering i undersøgelsen af effektiviteten af lægemidler, der ændrer bruskstrukturen, er følgende obligatoriske:

• at undersøge evnen til at forhindre udviklingen af forandringer, der er karakteristiske for stadium 0 eller stadium I slidgigt, på røntgenbilleder ifølge Kellgren og Lawrence (dvs. fravær af visse osteofytter); at undersøge evnen til at bremse den patologiske proces i stadium II eller III eller forhindre dens progression ifølge Kellgren og Lawrence, hvor graden af indsnævring af ledrummet giver os mulighed for at vurdere sygdommens progression;
• Tilstedeværelsen af smerter i de undersøgte led på tidspunktet for inklusion eller i anamnesen er ikke påkrævet; dynamikken i smertesyndrom kan studeres som et sekundært (yderligere) kriterium for effektivitet.

I studier af lægemidler, der ændrer bruskstrukturen, er det vigtigt at udvælge en delpopulation af patienter med høj risiko for hurtig progression af slidgigt. For at identificere en sådan delpopulation kan der anvendes biologiske markører, der kan forudsige udviklingen af ændringer i røntgenbilleder af berørte led.

Derudover skal inklusionskriterierne omfatte alder og køn på de patienter, der undersøges, hvilke diagnostiske kriterier der vil blive anvendt, og hvilke led, der er påvirket af slidgigt, der vil blive undersøgt (f.eks. knæ eller hofter).

Udelukkelseskriterier bør også være klart definerede og omfatte følgende:

• sværhedsgraden af symptomer på slidgigt;
• graden af radiografiske ændringer;
• samtidige sygdomme;
• historie med mavesår (hvis der er mistanke om lægemidlets toksicitet for maveslimhinden);
• samtidig behandling;
• graviditet/prævention;
• intraartikulære injektioner af depotkortikosteroider eller hyaluronsyre;
• tidevandsskylning;
• tilstedeværelsen af sekundær slidgigt.

Tidsintervallet siden den sidste intraartikulære injektion af et depotkortikosteroid eller hyaluronsyre er et vigtigt udelukkelseskriterium. Det er nødvendigt optimalt at minimere den mulige indvirkning af intraartikulære injektioner på symptomerne på slidgigt. Det anbefalede interval er mindst 3 måneder. Investigatoren kan øge dette interval, når der anvendes hyaluronsyre, da pålidelige data om varigheden af dens symptomatiske effekt mangler. Ved udførelse af langvarige (mere end 1 år) studier er stratificering af patienter, der modtog intraartikulære injektioner før forsøgets start, nødvendig.

Yderligere udelukkelseskriterier er:

• alvorligt traume på det berørte led inden for 6 måneder før studiets start;
• artroskopi inden for 1 år før studiestart;
• skade på rygsøjlen eller leddene i underekstremiteterne, ledsaget af svær smertesyndrom, hvilket kan komplicere vurderingen af det undersøgte led;
• patientens brug af hjælpemidler til mobilitet (undtagen stok eller krykke);
• samtidige reumatiske sygdomme (f.eks. fibromyalgi);
• patientens alvorlige generelle tilstand.

Kvinder i den fødedygtige alder bør undersøges for graviditet og udelukkes fra undersøgelsen, hvis der påvises graviditet. Patienternes kliniske karakteristika bør omfatte:

• lokalisering af slidgigt;
• antal symptomatiske led med kliniske symptomer;
• tilstedeværelsen af håndled påvirket af slidgigt (Heberdens lymfeknuder, Bouchards lymfeknuder, erosiv slidgigt);
• varigheden af symptomer på slidgigt;
• perioden fra det øjeblik, hvor slidgigt er diagnosticeret;
• tidligere behandling (medicin, doser, behandlingsvarighed);
• anamnese med kirurgisk behandling af det undersøgte led (inklusive artroskopi) med obligatorisk angivelse af datoer;
• brug af hjælpemidler (stokke, krykker, knæbeskyttere);
• Anamnese med intraartikulære injektioner (lægemiddel, dosis, injektionshyppighed, behandlingsvarighed, antal kure) med angivelse af datoerne for de sidste injektioner.

Derudover kan patienternes kliniske karakteristika omfatte:

• rygning (hvor mange cigaretter om dagen, hvor længe har han/hun røget; hvis han/hun ikke ryger i øjeblikket, hvor mange år han/hun har røget, og hvor længe siden er det, han/hun holdt op med at ryge);
• hormonel status (postmenopausale periode);
• samtidige kroniske sygdomme;
• samtidig behandling (f.eks. østrogener, antiinflammatoriske lægemidler).

Studieprotokollen er begrænset til vurderingen af én gruppe led (f.eks. knæ eller hofte). I tilfælde af bilaterale læsioner vurderes leddet med de mest udtalte symptomer på læsionen. Ændringer i det kontralaterale led kan betragtes som sekundære kriterier. Når man undersøger effektiviteten af potentielle lægemidler, der ændrer bruskstrukturen, kan ændringer i det kontralaterale led, som var intakt eller med minimale ændringer ved studiets begyndelse, være klinisk og statistisk signifikante. Denne kendsgerning skal tages i betragtning ved udarbejdelsen af studieprotokollen og analysen af resultaterne.

Ved fysisk undersøgelse af de undersøgte led skal der lægges vægt på tilstedeværelsen af inflammation (f.eks. ledeffusion), nedsat bevægelighed, deformiteter og ledkontrakturer. Tilstedeværelsen af svær valgus/varusdeformitet i store led er et udelukkelseskriterium.

Ved vurdering af graden af funktionel nedsættelse i det undersøgte led er det nødvendigt at anvende WOMAC- eller AFI Lekena-systemet, inden undersøgelsen påbegyndes.

En generel fysisk undersøgelse bør udføres i begyndelsen og slutningen af undersøgelsen.

En vigtig betingelse for inkludering af en patient i studiet er underskrivelse af et informeret samtykke til deltagelse i studiet, udarbejdet i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen, senest revideret, og godkendt af forskningsinstitutionens relevante struktur.

Procedure for udførelse af et klinisk forsøg

Studier af effekten af lægemidler anvendt ved slidgigt bør være kontrollerede, randomiserede, dobbeltblindede og parallelgruppestudier. I starten af studiet anvendes screening og baseline (randomisering) besøg, hvorunder anamnese indsamles, blodprøver og andre analyser udføres, om patienten opfylder inklusionskriterierne osv. kontrolleres; derefter randomiseres patienterne i henhold til et forududviklet skema.

Ved hvert besøg er det, udover at undersøge det berørte led, også nødvendigt at måle blodtryk, puls, bestemme patientens kropsvægt og spørge ham om bivirkningerne ved behandlingen. For at objektivere de modtagne oplysninger bør patienten undersøges af den samme læge, helst på samme tidspunkt af dagen og ugedag under hele undersøgelsen.

Når man udarbejder en studieprotokol, er det nødvendigt at identificere et primært (helst ét) kriterium for effektivitet. Valget af dette/disse kriterier afhænger af studiets mål og klassen af det lægemiddel, der testes. For at styrke studiedesignet bør protokollen suppleres med et eller flere sekundære kriterier.

Krav til udvaskningsperiode

Alle smertestillende og antiinflammatoriske lægemidler, inklusive topiske midler, skal seponeres i en vis periode før behandlingsstart med det symptomatiske testlægemiddel. Varigheden af denne periode bestemmes af den tid, det tager for den kliniske effekt at ophøre (f.eks. 5 halveringstider for lægemidlet). I udvaskningsperioden kan patienter tage paracetamol op til 4 mg/dag (i USA) og op til 3 mg/dag (i europæiske lande). Sidstnævnte seponeres også, idet der tages højde for, at dets effekt er ophørt ved starten af indtagelse af testlægemidlet. Forværring af slidgigtsymptomer i udvaskningsperioden skal noteres i protokollen.

Når man udfører studier af lægemidler, der ændrer bruskstrukturen, er en udvaskningsperiode ikke nødvendig. Hvis der er behov for at undersøge testmidlets symptomatiske effekt, er en udvaskningsperiode inkluderet i protokollen.

Formålet med studielægemidlet

Kontrollægemidler kan omfatte placebo eller et aktivt stof, såsom et smertestillende middel eller NSAID. Fordelen ved sidstnævnte er evnen til at demonstrere det undersøgte stofs overlegenhed i forhold til lægemidler, der er meget udbredte i dag. I tilfælde af at bruge et referencelægemiddel som kontrol kræves et større antal patienter. Intraartikulære injektioner resulterer ofte i en placeboeffekt, så studier af effekten af lægemidler, der administreres intraartikulært, bør være placebokontrollerede.

Topiske præparater bør gives til patienter i samme beholdere som sammenligningspræparaterne (lægemiddel eller placebo). Placeboet skal fuldstændigt efterligne det undersøgte præparat i udseende, lugt og lokal effekt på huden. Lægen skal give patienten personligt, skriftligt og tydelige instruktioner om præparatets brug, som også skal indgå i det informerede samtykke. Præparatets nøjagtighed kontrolleres ved at veje tuben med salve, gel eller anden form, som patienten returnerer, eller ved at måle væskemængden i flasken.

Typen af præparater til oral og parenteral brug (inklusive intraartikulær) samt deres emballage skal være identisk med sammenligningsmidlernes eller placeboens. Orale præparater gives bedst i blisterpakninger med klæbemærkninger, der angiver den nøjagtige dato og tidspunkt for udstedelse. Patienters lægemiddelindtag overvåges ved at tælle ubrugte tabletter (piller, kapsler).

Samtidig medicinering (f.eks. smertestillende midler eller NSAID'er i studier af bruskmodificerende lægemidler) kan gives i hætteglas. Anvendte tabletter tælles ved hvert besøg. Samtidig indtagelse af smertestillende midler eller antiinflammatorisk medicin bør ikke tages aftenen før eller på selve besøgsdagen, da dette kan påvirke smertevurderingen.

Hvis det ikke er muligt at sikre, at det parenteralt administrerede testlægemiddel er identisk med sammenligningslægemidlet, bør den faktiske administration udføres af en tredjepart (f.eks. en anden læge eller sygeplejerske) uden at informere patienten og undersøgeren om, hvilket lægemiddel der blev administreret.

Før intraartikulære injektioner fjernes effusion fra ledhulen, og dens volumen noteres i protokollen.

Farmakoøkonomisk analyse bør inkluderes i alle kliniske forsøg med slidgigt.

Samtidig lægemiddelbehandling af slidgigt

Det er ulogisk at forvente, at patienter deltager i et langvarigt studie uden yderligere brug af symptomatiske lægemidler. Derfor bør brugen af smertestillende midler være tilladt, men begrænset. Listen over lægemidler, maksimale doser og administrationstidspunkt er begrænset (smertestillende midler bør ikke tages dagen før besøget og på selve besøgsdagen). Protokollen skal nødvendigvis indeholde et afsnit, der angiver brugen af smertestillende midler og NSAID'er samt udførelse af intraartikulære injektioner. Hvis intraartikulær administration af depotkortikosteroider ikke er en del af studieprotokollen, er deres anvendelse forbudt.

Samtidig behandling kan påvirke en tilstrækkelig vurdering af effekten af DMO AD. I langtidsstudier er det dog hverken praktisk eller etisk at udelukke al samtidig medicinering. Kun den medicin, der kan påvirke ledstrukturen, bør udelukkes. Samtidig behandling bør standardiseres, overvåges og registreres i protokollen ved hvert besøg. Som allerede nævnt foretrækkes paracetamol. Der bør ikke tages samtidig medicin på besøgsdagen eller aftenen før besøget.

Samtidig ikke-medicinsk behandling (fysioterapi, ergoterapi, træningsterapi) bør også standardiseres og bringes i overensstemmelse med protokollen, så den ikke påvirker studiets resultat. Protokollen bør indeholde et afsnit, der registrerer oplysninger om ændringer i kropsvægt (fald/stigning), brug af hjælpemidler (stokke, krykker osv.) samt udnævnelse eller ændring af procedurer osv.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Laboratorietests

For de fleste multicenterundersøgelser bør rutinemæssige laboratorietests ( fuldstændig blodtælling, urinanalyse, blodkemi) udføres i centrale laboratorier.

Rutinemæssig synovialvæskeanalyse bør omfatte undersøgelse af celler og krystaller.

Bivirkninger registreres i protokollen ved hvert besøg og mellem besøg. Dato for forekomst, sværhedsgrad, relation til studielægemidlet (associeret/ikke-associeret), ordineret behandling og dens varighed, samt remission af bivirkningen er angivet.

Protokolbrud

Gentagen overtrædelse af protokollen fra patientens side er grundlag for udelukkelse fra undersøgelsen. Årsagerne til ophør af deltagelse i undersøgelsen på grund af protokolbrud skal specificeres. Disse kan omfatte indtagelse af lægemidler, der ikke er tilladt til denne undersøgelse, brug af hjælpemidler til smertelindring osv.

Kriterier for effektiviteten af behandling af slidgigt

I kliniske studier af slidgigt er det nødvendigt at anvende publicerede kriterier, som andre forfattere har anvendt i deres studier, hvilket muliggør sammenligning af resultaterne af studier af forskellige agenser. Hovedlisten over kriterier omfatter indikatorer:

• smerte;
• fysisk funktion;
• generel vurdering af patientens tilstand;
• Røntgen eller andre billeddannelsesmetoder (for 1-årige studier).

Yderligere præstationskriterier, der også anbefales at inkludere i protokollen, omfatter følgende indikatorer:

• livskvalitet (obligatorisk) og
• Generel vurdering af lægen.

Udvælgelseskriterier for slidgigtstudier omfatter indikatorer for:

• betændelse;
• biologiske markører;
• stivhed;
• kræver udførelse af en vis mængde arbejde (tid til at tilbagelægge en vis afstand, bestige et vist antal trin, håndledsstyrke osv.);
• antallet af eksacerbationer;
• tager smertestillende midler;
• bevægelsesområde;
• afstand mellem anklerne;
• afstanden mellem lårbenets mediale kondyler;
• ledomkreds osv.

Det primære kriterium for effektiviteten af symptomatiske lægemidler er smerte. Undersøgelsen bør udføres med jævne mellemrum, hvis varighed afhænger af det undersøgte led og undersøgelsens mål (mindst 1 måned).

Sværhedsgraden af smerte i det berørte led bør vurderes ved hjælp af en 5-punkts Likert-skala (0 - ingen smerte, 1 - mild smerte, 2 - moderat smerte, 3 - stærk smerte, 4 - meget stærk smerte) eller en 10 cm VAS. Derudover er det nødvendigt at specificere, hvad der udløser smerten (f.eks. at bære tunge genstande, motion, gå på trapper) og/eller hvornår smerten opstår (f.eks. om natten, i hvile). Nogle helbredsvurderingssystemer (WOMAC, HAQ, AIMS) kan bruges til yderligere at karakterisere smerten.

For at vurdere funktionen af berørte knæ- og/eller hofteled hos patienter med slidgigt anbefales det at bruge WOMAC eller AFI Lequesne, i mindre grad HAQ og AIMS.

Patientens almentilstand bør vurderes af patienten selv og lægen ved hjælp af Likert-skalaen eller VAS.

Det er obligatorisk at bestemme livskvaliteten for patienter med slidgigt under studiet, selvom det ikke relaterer sig til de primære kriterier. Det endelige valg af livskvalitetsvurderingssystem (f.eks. SF-36, EuroQol) er op til forskeren.

Informativiteten af ovenstående udvælgelseskriterier er ikke endeligt fastlagt, derfor er deres inkludering i forskningsprotokollen ikke obligatorisk.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Metoder til diagnosticering af slidgigt

I studier af bruskmodificerende lægemidler er det primære kriterium for effekt vurderingen af morfologien af det berørte led, hvilket udføres ved hjælp af indirekte (røntgen, ultralyd, MR) og direkte (artroskopi) billeddannelsesmetoder. Klinisk observation af patienter, der modtager disse lægemidler, udføres med intervaller på 3 måneder eller mindre.

Røntgenbillede

Røntgenbilleder af ét led ( knæ, hofte ) eller berørte led i den undersøgte hånd evalueres. Selvom det er nødvendigt at evaluere dynamikken i ikke kun bruskmorfologien, men også knoglen, bør det primære radiografiske kriterium for undersøgelser af progressionen af gonartrose eller koxartrose være måling i millimeter af ledrummets højde, da denne indikator er mere følsom end metoder til vurdering ved hjælp af pointsystemet eller grader. Osteofytose og andre ændringer i den underliggende knogle bør undersøges som sekundære kriterier, enten målt i millimeter eller grader ved hjælp af publicerede atlasser. Når man undersøger de faktorer, der forhindrer udviklingen af slidgigt, er det primære kriterium osteofytose, da dette tegn er forbundet med smerter i knæleddet, er inkluderet i ACR-klassifikationskriterierne for gonartrose og er et kriterium for den radiografiske klassifikation af gonartrose ifølge Kellgren og Lawrence. Kriterier for slidgigt i hænderne bør baseres på dem, der er offentliggjort i særlige atlasser.

Udførelse af radiografisk undersøgelse af de undersøgte led ved hvert besøg er en vigtig betingelse for en tilstrækkelig vurdering af slidgigtprogression. Radiografi bør udføres i nøje overensstemmelse med betingelserne i en standardiseret protokol, som er udviklet på baggrund af offentliggjorte anbefalinger, da variationen i måling af ledhøjde afhænger af patientens position (oprejst eller vægtbærende, vandret), selve radiografiproceduren og andre faktorer.

MR-scanning

MR-scanning muliggør visualisering af alle ledstrukturer samtidigt, hvilket gør det muligt at evaluere leddet som et organ. Derudover muliggør MR kvantitativ evaluering af en række morfologiske parametre for slidgigt. De udviklede ikke-invasive metoder til kvantitativ evaluering af ledbruskvolumen, dens tykkelse og vandindhold, især i de tidlige stadier af sygdommen, vil sandsynligvis blive bredt anvendt i terapeutiske studier i fremtiden.

Ultralyd og scintigrafi

Informationsindholdet i computertomografi, ultralyd og scintigrafi er ikke tilstrækkeligt undersøgt, derfor anbefales de anførte metoder ikke til brug i langtidsstudier.

Artroskopi

Artroskopi kan direkte visualisere ledbrusk og andre intraartikulære strukturer, herunder menisker, synovium, ledbånd og kondrofytter. Forsøg på at kvantificere denne information har ført til udviklingen af to typer semi-kvantitative scoringssystemer. Det ene koder information om hver brusklæsion (primært dybden og området af skaden) i scorer, der derefter summeres; det andet bruger lægens globale vurdering af bruskdegeneration i forskellige kompartmenter, hvilket registreres på et VAS (Vise-system).

Molekylære markørers informativitet som kriterier for effektiviteten af patogenetisk behandling af slidgigt er ikke blevet bevist. Biologiske markører kan dog bruges til at vurdere lægemidlers effekt på visse patogenetiske mekanismer, samt til at studere farmakodynamik i fase I kliniske forsøg.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]