Nefroblastom

Nefroblastom er en medfødt embryonal ondartet tumor i nyrerne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologi

Forekomsten af nefroblastom er relativt høj sammenlignet med andre maligne solide tumorer i barndommen - 7-8 tilfælde pr. 1 million børn under 14 år pr. år. Risikoen for at udvikle nefroblastom er 1 ud af 8.000-10.000 børn. Tumoren opdages hovedsageligt i alderen 1-6 år. Patienter over 6 år udgør omkring 15 %.

I 5-10% af tilfældene diagnosticeres bilaterale nefroblastomer. Skaden på den anden nyre er ikke et resultat af metastase, men en manifestation af en primær multipel tumor. Bilaterale nefroblastomer manifesterer sig tidligere end unilaterale: den gennemsnitlige diagnosealder er henholdsvis 15 måneder og 3 år.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Årsager nefroblastomer

Nefroblastom opstår under embryogenesen som følge af forstyrrelser i dannelsen og differentieringen af nyrevæv. Op til en tredjedel af patienter med nefroblastom har også udviklingsdefekter forbundet med andre embryogeneseforstyrrelser, og nefroblastom kan være en komponent i nogle arvelige syndromer. Forekomsten af nefroblastom og udviklingsdefekter er forbundet med virkningen af én faktor under embryogenesen, som føtalt væv reagerer på med forskellige lidelser.

Nefroblastom og arvelige syndromer

Medfødte misdannelser registreres i 12-15% af tilfældene af nefroblastom. De hyppigst påviste anomalier er aniridi, hemihypertrofi, Beckwith-Wiedemann syndrom, misdannelser i det urogenitale system (WAGR syndrom, Denys-Drash syndrom), misdannelser i bevægeapparatet, hamartomer (hæmangiomer, multiple nævi, "kaffepletter" på huden) osv.

Medfødt aniridi er registreret hos 1 ud af 70 patienter med nefroblastom. Samtidig udvikler en tredjedel af børn med spontan aniridi efterfølgende nefroblastom. Ved nefroblastom kan der også påvises grå stær, medfødt glaukom, mikrocefali, forsinket psykomotorisk udvikling, kraniofacial dysmorfi, anomalier i ørene, væksthæmning, kryptorkisme, hypospadi og hestesko-nyre. Kromosomafvigelser i sådanne tilfælde manifesterer sig ved en deletion i den korte arm af kromosom 11 (Pr13) - WT-1-genet.

Medfødt hemihypertrofi er oftest forbundet med nefroblastom, men kan også være forbundet med binyrebarktumorer, levertumorer, hamartomer, neurofibromatose og Russell Silver syndrom (dværgvækst).

Beckwith-Wiedemann syndrom er karakteriseret ved føtal hyperplastisk visceromegali i nyrerne, binyrebarken, bugspytkirtlen, kønskirtlerne og leveren, makroglossi, misdannelser af den forreste bugvæg (omfalocele, navlebrok, diastase recti), hemihypertrofi, mikrocefali, forsinket psykomotorisk udvikling, hypoglykæmi, postnatal somatisk gigantisme og misdannelser af øret. Dette syndrom er ikke kun kombineret med nefroblastom, men også med andre embryonale tumorer: neuroblastom, rhabdomyosarkom, hepatoblastom, teratoblastom. Hos 20% af personer med Beckwith-Wiedemann syndrom udvikles bilateral nefroblastom med synkron eller metakron tumorvækst. Genlocuset, der er ansvarlig for Beckwith-Wiedemann syndrom, er placeret på kromosom 11p5 (WT-2-genet).

Børn, der er prædisponeret for nefroblastom (medfødt aniridi, medfødt hemihypertrofi, Beckwtth-Wiedetnann syndrom) bør gennemgå screening-ultralyd hver 3. måned, indtil de fylder 6 år.

Udviklingsanomalier i det urogenitale system (hestesko-nyre, nyredysplasi, hypospadi, kryptorkisme, duplikation af det renale opsamlingssystem, cystisk nyresygdom) er også forbundet med en mutation i kromosom 11 og kan kombineres med nefroblastom.

WAGR-syndrom (nefroblastom, aniridi, genitourinære misdannelser, psykomotorisk retardering) er forbundet med en deletion af kromosom 11p13 (WT-1-genet). Det særlige ved WAGR-syndrom er udviklingen af nyresvigt.

Denys-Drash syndrom (nefroblastom, glomerulopati, genitourinære misdannelser) er også forbundet med en punktmutation i 11p13-locuset (WT-1-genet).

Udviklingsdefekter i bevægeapparatet (klumfod, medfødt hofteforskydning, medfødt ribbenspatologi osv.) påvises hos 3% af patienter med nefroblastom.

Ferlmann, Sotos, Stimpson-Golaby-Behemel syndromer - de såkaldte syndromer med overdreven vækst, manifesterer sig ved accelereret prænatal og postnatal udvikling i form af makroglossi, nefromegali, makrosomi. Ved disse syndromer kan både nefroblastom og nefroblastomatose - persistens af embryonalt nyrevæv (blastema), ofte med en bilateral karakter - udvikle sig. Hyppigheden af nefroblastom er cirka 20-30 gange højere end hyppigheden af nefroblastom. Nefroblastomatose kan potentielt udvikle sig til nefroblastom, dynamisk ultralydscreening er nødvendig.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Symptomer nefroblastomer

Nefroblastom kan være latent i lang tid. Der opdages ingen udviklingsafvigelser hos barnet i måneder eller år - i denne periode vokser tumoren langsomt. Derefter øges tumorprogressionshastigheden - fra dette øjeblik begynder den hurtige vækst af nefroblastom. I dette tilfælde er det ledende symptom tilstedeværelsen af en palpabel formation i bughulen.

Som regel forbliver barnets subjektive velbefindende tilfredsstillende. Da nefroblastom ikke forårsager ubehag, før det når en vis størrelse, er barnet muligvis ikke opmærksom på tumoren eller skjuler den for forældrene. Normalt opdager forældrene selv som regel, når de bader og skifter tøj, abdominalasymmetri og en håndgribelig tumor hos barnet. Men selv en stor tumor, så længe den ikke forårsager asymmetri og forstørrelse af maven, kan forblive ubemærket.

Alvorlig forgiftning observeres normalt kun i fremskredne tilfælde. Højst 25% af patienterne oplever symptomer som makrohæmaturi forårsaget af subkapsulær ruptur af nefroblastom og arteriel hypertension forbundet med hyperreninæmi.

Nefroblastom er karakteriseret ved hæmatogen og lymfogen metastase. Lymfogen metastase er tidlig. Lymfeknuderne i nyrehilusen, paraaortaknuder og lymfeknuder i leverhilusen er påvirket. Ved nefroblastom kan en tumortrombe findes i vena cava inferior.

Forms

Histologisk struktur og histologisk klassificering

Nefroblastom stammer fra primitivt metanephrisk blastem og er karakteriseret ved histologisk heterogenitet. Omkring 80% af alle tilfælde af nefroblastom er den såkaldte klassiske eller trefasede variant af tumoren, der består af tre typer celler: epitelial, blastemal og stromal. Der findes også overvejende epiteliale, overvejende blastemale og overvejende stromale typer af denne tumor, hvor indholdet af en af komponenterne er mindst 65%. Nogle tumorer kan være bifasiske og endda monofasiske.

Histologisk stadieinddeling ifølge Smldr/Harms muliggør identifikation af tre grader af malignitet af nyretumorer hos børn, forbundet med sygdommens prognose (Tabel 66-1).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Klinisk stadieinddeling

I øjeblikket bruger SIOP (Europa) og NWTS (Nordamerika) grupperne et enkelt stadiesystem for nefroblastom.

• Fase I - tumoren er lokaliseret i nyrerne, fuldstændig fjernelse er mulig.
• Fase II - tumoren spreder sig ud over nyrerne, fuldstændig fjernelse er mulig;
  • spiring af nyrekapslen med spredning i det perirenale væv og/eller nyrehilum:
  • skade på regionale lymfeknuder (stadie IIN+);
  • ekstrarenale vaskulære læsioner;
  • ureterlæsion.
• Stadie III - tumoren spreder sig ud over nyrerne, muligvis ufuldstændig
  • fjernelse:
  • i tilfælde af incisions- eller aspirationsbiopsi;
  • præ- eller intraoperativ ruptur;
  • peritoneale metastaser:
  • skade på de intraabdominale lymfeknuder, med undtagelse af regionale (stadium III N+):
  • tumoreffusion i bughulen;
  • ikke-radikal fjernelse.
• Stadium IV - tilstedeværelse af fjerne metastaser.
• Stadium V - bilateral nefroblastom.

[ 21 ]

Diagnosticering nefroblastomer

Palpation af abdomen, hvis der opdages en tumorlignende formation i den, bør udføres omhyggeligt, da overdreven traume kan resultere i ruptur af tumorens pseudokapsel med udvikling af intra-abdominal blødning og total podning af bughulen med tumorceller. Af samme grund skal et barn med nefroblastom følge et beskyttende regime (hvile, forebyggelse af fald og blå mærker).

Den mest almindelige maske for nefroblastom er rakitis. Almindelige symptomer på rakitis og nefroblastom er forstørrelse af maven og udvidelse af den nedre thorakale åbning. Symptomer på tumorforgiftning (bleghed, humørsvingninger, dårlig appetit, vægttab) kan også forveksles med tegn på rakitis.

Som med alle andre maligne tumorer er diagnosen af nefroblastom baseret på den morfologiske konklusion. I forbindelse med nefroblastom er der dog tilladt en undtagelse fra reglen om at udføre en biopsi før starten af kemoradioterapi. Under biopsien krænkes pseudokapslens integritet, og tumoraffald indesluttet i pseudokapslen, som har en blød karakter, spredes i hele bughulen, hvilket øger tumorens forekomst, ændrer sygdommens kliniske stadium (overgår automatisk til stadium III) og forværrer sygdommens prognose. Derfor stilles diagnosen nefroblastom hos patienter under 16 år under en konservativ undersøgelse, eksklusive aspiration og incisionsbiopsi. Dette lettes af tilstedeværelsen af klare diagnostiske tegn på nefroblastom, hvilket reducerer diagnostiske fejl til et ubetydeligt minimum.

Samtidig foreslår amerikanske NWTS-protokoller initial fjernelse af nyren sammen med tumoren eller dens biopsi, selvom tumorens resektabilitet er tvivlsom. I overensstemmelse med NWTS-strategien gør denne tilgang det muligt at undgå fejl i konservativ diagnostik og udføre en grundig revision af abdominale organer, udelukke eller detektere lymfeknuder påvirket af metastaser og en tumor i den modsatte nyre (ifølge NWTS kan tumoren i den anden nyre i 30% af tilfældene af bilateral nefroblastom ikke visualiseres ved konservative diagnostiske metoder).

Diagnosen af den primære tumorfokus er baseret på at finde typiske tegn på nefroblastom og udelukke andre sygdomme. Differentialdiagnoserne omfatter nyremisdannelser, hydronefrose, neurogene tumorer og andre tumorer i det retroperitoneale rum samt levertumorer.

Laboratorie- og instrumentstudier

Ultralyd af bughulen. Ultralyd afslører en heterogen formation, der kommer fra nyren, og som er tæt forbundet med resterne af den ødelagte nyre. En tumortrombe i vena cava inferior kan visualiseres. I tumorer, der stammer fra andre organer, vil nyren være forskudt og deformeret. Ved hydronefrose afslører ultralyd en udvidelse af nyrernes opsamlingssystem og en udtynding af dets parenkym.

Ekskretionsurografi viser på undersøgelsesbilledet en skygge af en tumordannelse, der forskyder tarmslyngerne. Efterfølgende billeder viser enten en "stille" nyre eller deformation, forskydning af nyrebækkenet og calycealsystemet samt forsinket evakuering af kontrastmidlet. I tilfælde af en tumor, der ikke stammer fra nyren, viser ekskretionsurografi en "stille" nyre.

De detekteres ikke, forsinkelsen af kontrastmidlet er ikke typisk, men blandingen af nyrebækkenet og urinlederen er typisk. Ved hydronefrose er nyrebækkenet og urinledersystemet dilateret, og bægerbladene er deformeret på en møntformet måde, ofte kombineret med megaureter og vesikoureteral refluks.

Computertomografi eller magnetisk resonansbilleddannelse afslører tilstedeværelsen af en tumor, der stammer fra nyrerne, og giver yderligere information om tumorens spredning og forhold til omgivende organer.

Angiografi udføres, når der er tvivl om diagnosen. Angiogrammer afslører et patologisk netværk af kar, identificerer kilden til blodforsyning - nyrearterien (med den primære type blodforsyning).

Angiografisk og med farveduplex Doppler angioscanning er det muligt at visualisere en tumortrombe i den inferiore vena cava.

Radioisotopundersøgelse af nyrerne - renoscintigrafi - giver mulighed for at evaluere både nyrernes samlede funktion og hver enkelt af dem separat.

Af særlig betydning er differentialdiagnosen mellem nefroblastom og neuroblastom, da det kliniske og diagnostiske billede af disse tumorer i nogle tilfælde kan være meget ens. Derfor undersøges der hos alle patienter under den primære diagnose et myelogram for at udelukke metastaser af neuroblastom til knoglemarven, og udskillelsen af katekolaminer i urinen undersøges også.

Diagnose af mulige metastaser omfatter røntgen af thorax (hvis nødvendigt - røntgencomputertomografi (CT)), ultralyd af bughulen og det retroperitoneale rum, der også tjener til at vurdere mulige metastaser i regionale lymfeknuder, lever, andre organer og væv, samt til at diagnosticere effusion i bughulen.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Obligatoriske og yderligere undersøgelser hos patienter med mistænkt nefroblastom

Obligatorisk forskning

• Fuld finansrevision med vurdering af lokal status
• Klinisk blodprøve
• Klinisk urinanalyse
• Biokemisk blodprøve (elektrolytter, total protein, leverfunktionstest, kreatinin, urinstof, laktatdehydrogenase, alkalisk fosfat, fosfor-calciummetabolisme) Koagulogram
• UEI af abdominale organer og retroperitonealt rum
• CT (MR) af abdominale organer og retroperitonealrummet med intravenøs kontrast
• Røntgenbillede af brystorganerne i fem projektioner (lige, to laterale, to skrå)
• Knoglemarvspunktur fra to punkter
• Renal scintigrafi urin katekolaminundersøgelse EKG
• EchoCG

Yderligere diagnostiske tests

• Ved mistanke om metastaser til lungerne og prolaps af tumoren gennem mellemgulvet - CT af brystorganerne
• Ved mistanke om metastaser til hjernen, samt ved klarcellet sarkom og rhabdoid tumor i nyrerne - EchoEG og CT af hjernen
• Ultralyd farve duplex venoscanning af bughulen og retroperitonealrummet
• Angiografi
• Ved vanskeligheder med differentialdiagnose ved neurogene tumorer - MIBG-scintigrafi.
• Ved klarcellet sarkom i nyrerne – skelet-scingiografi

[ 25 ], [ 26 ]

Behandling nefroblastomer

Nefroblastom var den første solide maligne tumor hos børn, hvis behandling i pædiatrisk onkologi gav opmuntrende resultater. I øjeblikket anvendes kompleks behandling af nefroblastom. Behandlingsplanen omfatter kemoterapi, radikal kirurgi i form af tumornefroureterektomi og strålebehandling.

Tumoren fjernes ved hjælp af en midtlinjelaparotomimetode. At vælge en anden metode er en grov fejltagelse, da kun en midtlinjelaparotomi giver tilstrækkelige muligheder for revision af bughulen, tumornefroureterektomi og fjernelse af lymfeknuder, der er påvirket af metastaser. I tilfælde af en stor tumor, der vokser ind i tilstødende organer (diafragma, lever), er en thoracophrenicolaparotomi nødvendig. Tumoren fjernes som en enkelt blok. Der skal lægges særlig vægt på at forhindre intraoperativ tumorruptur og rettidig ligering af nyrekarrene. Ligering (suturering) og intersektion af ureter bør udføres efter dens mobilisering så distalt som muligt. Det er nødvendigt at revidere den kontralaterale nyre for at udelukke dens tumorlæsion. Hvis der er tegn på forstørrede lymfeknuder i det retroperitoneale rum, paraaorta, mesenterium, i porta hepatis, iliaca lymfeknuder, bør de biopsieres.

Moderne tilgange til programbehandling af nefroblastom i Europa og Nordamerika er ens med hensyn til tumornefroureterektomi og adjuverende kemoterapi og strålebehandling. Forskellene mellem dem ligger i implementeringen af præoperativ (neoadjuverende) kemoterapi (den grundlæggende kombination af cytostatiske lægemidler er en kombination af vincristin og dactinomycin. Præoperativ kemoterapi udføres hos patienter over 6 måneder).

I USA og Canada begynder behandlingen af nefroblastom traditionelt med kirurgi uden præoperativ kemoterapi. Undtagelserne er inoperable tumorer og tumortromber i vena cava inferior. I disse tilfælde udføres incisional eller aspirationstranskutan biopsi.

Behandling af stadium V nefroblastom

Traditionelt set anses indikationen for kirurgi i tilfælde af bilateral nefroblastom for at være muligheden for resektion af den mindst påvirkede nyre. Kirurgisk behandling udføres i to faser. Indledningsvis udføres resektionen i det raske væv i den mindst påvirkede nyre med tumor, og efter et par uger fjernes den anden, mest påvirkede nyre. En nødvendig betingelse for at udføre 2. fase af den kirurgiske behandling er bekræftelse af tilstrækkelige funktioner i den mindst påvirkede nyre efter resektion.

Behandling af nefroblastom med fjernmetastaser

Oftest påvises metastaser i lungerne. Hvis de er resektable, udføres der efter kemoradioterapi en sterno- eller thorakotomi med fjernelse af lungemetastaser. I dette tilfælde, ved radiologiske og CT-tegn på fuldstændig regression af lungemetastaser, udføres en operation med lungebiopsi på mistænkelige steder.

Vejrudsigt

Prognosen for nefroblastom afhænger af den histologiske variant (der findes gunstige og ugunstige morfologiske former), alder (jo yngre barnet er, desto bedre prognose) og sygdommens stadium. Med gunstige histologiske varianter overlever op til 95% af patienterne i stadium I, op til 90% i stadium II, op til 60% i stadium III og op til 20% i stadium IV. Prognosen for ugunstige histologiske varianter er betydeligt dårligere. Prognosen for stadium V afhænger af muligheden for resektion af en af de berørte nyrer.

[ 27 ]