Lægemidler og leveren

Interaktionen mellem lægemidler og leveren kan opdeles i tre aspekter:

1. leversygdommens indvirkning på lægemiddelmetabolisme,
2. lægemidlers toksiske virkninger på leveren og
3. lægemiddelmetabolisme i leveren. Antallet af mulige interaktioner er enormt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Virkningen af leversygdom på lægemiddelmetabolisme

Leversygdom kan have en kompleks effekt på lægemidlers elimination, biotransformation og farmakokinetik. Disse effekter involverer en række patogenetiske faktorer: intestinal absorption, plasmaproteinbinding, hepatisk eliminationshastighed, intrahepatisk blodgennemstrømning og portosystemisk shunting, galdesekretion, hepatoenterisk cirkulation og renal clearance. Den endelige effekt af et lægemiddel er uforudsigelig og korrelerer ikke med leverskaden, dens sværhedsgrad eller resultaterne af leverlaboratorietests. Der er således ingen generelle regler for ændringer i lægemiddeldosering hos patienter med leversygdom.

Den kliniske effekt kan ændres uafhængigt af lægemidlets biotilgængelighed, især ved kronisk leversygdom; for eksempel er hjernens følsomhed over for opiater og sedativer ofte øget hos patienter med kronisk leversygdom; derfor kan relativt lave doser af disse lægemidler accelerere udviklingen af encefalopati hos patienter med cirrose. Mekanismen bag denne effekt kan skyldes ændringer i lægemiddelreceptorer i hjernen.

Lægemiddelinduceret leverskade

Mekanismerne bag lægemiddelinduceret leverskade er komplekse og ofte dårligt forståede. Nogle lægemidler er direkte toksiske med hyppige toksiske virkninger, med indsættende virkning inden for få timer efter administration og med dosisrelateret toksicitet. Andre lægemidler forårsager sjældent problemer og kun hos modtagelige individer; leverskade opstår normalt inden for få uger efter administration, men kan nogle gange være forsinket i måneder. Disse skader er uafhængige af dosering. Sådanne reaktioner er sjældent allergiske; de betragtes mere præcist som idiosynkratiske. Sondringen mellem direkte toksicitet og idiosynkrasi er ikke altid klar; for eksempel kan nogle lægemidler, hvis toksiske virkninger oprindeligt tilskrives overfølsomhed, beskadige cellemembraner gennem den direkte toksiske virkning af mellemliggende metabolitter.

Selvom der i øjeblikket ikke findes et klassifikationssystem for lægemiddelinduceret leverskade, kan man skelne mellem akutte reaktioner (hepatocellulær nekrose), kolestase (med eller uden inflammation) og blandede reaktioner. Nogle lægemidler kan forårsage kronisk skade, hvilket i sjældne tilfælde fører til tumorvækst.

Almindelige reaktioner på hepatotoksiske lægemidler

Forberedelse	Reaktion
Paracetamol	Akut direkte hepatocellulær toksicitet; kronisk toksicitet
Allopurinol	Forskellige akutte reaktioner
Hvid paddehat (Amanita)	Akut direkte hepatocellulær toksicitet
Aminosalicylsyre	Forskellige akutte reaktioner
Amiodaron	Kronisk toksicitet
Antibiotika	Forskellige akutte reaktioner
Antitumorlægemidler	Blandede akutte reaktioner
Arsenderivater	Kronisk toksicitet
Aspirin	Forskellige akutte reaktioner
C-17-alkylerede steroider	Akut kolestase, steroidtype
Chlorpropamid	Akut kolestase, phenothiazin-type
Diclofenac	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet
Erythromycin estolat	Akut kolestase, phenothiazin-type
Halothan (bedøvelsesmiddel)	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet
Leverantitumormidler til intraarteriel administration	Kronisk toksicitet
HMGCoA-reduktasehæmmere	Forskellige akutte reaktioner
Kulbrinter	Akut direkte hepatocellulær toksicitet
Indomethacin	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet
Jern	Akut direkte hepatocellulær toksicitet
Isoniazid	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet; kronisk toksicitet
Methotrexat	Kronisk toksicitet
Methyldopa	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet; kronisk toksicitet
Methyltestosteron	Akut kolestase, steroidtype
Monoaminoxidasehæmmere	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet; kronisk toksicitet
Nikotinsyre	Kronisk toksicitet
Nitrofurantoin	Kronisk toksicitet
Phenothiaziner (f.eks. chlorpromazin)	Akut kolestase, phenothiazin-type; kronisk toksicitet
Phenylbutazon	Akut kolestase, phenothiazin-type
Phenytoin	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet
Fosfor	Akut direkte hepatocellulær toksicitet
Propylthiouracil	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet
Quinidin	Blandede akutte reaktioner
Sulfonamider	Blandede akutte reaktioner
Tetracyklin, høje doser intravenøst	Akut direkte hepatocellulær toksicitet
Tricykliske antidepressiva	Akut kolestase, phenothiazin-type
Valproat	Forskellige akutte reaktioner
A-vitamin	Kronisk toksicitet
Orale præventionsmidler	Akut kolestase, steroidtype

Hepatocellulær nekrose

Ifølge udviklingsmekanismen kan hepatocellulær nekrose være forbundet med direkte toksisk virkning og idiosynkrasi, selvom denne sondring er noget kunstig. Hovedsymptomet er en stigning i niveauet af aminotransferaser, ofte til ekstremt høje værdier. Patienter med mild eller moderat hepatocellulær nekrose kan udvikle kliniske manifestationer af hepatitis (f.eks. gulsot, utilpashed). Alvorlig nekrose kan forekomme som fulminant hepatitis (f.eks. leversvigt, portosystemisk encefalopati).

Direkte toksicitet. De fleste lægemidler med direkte hepatotoksisk virkning forårsager dosisafhængig levernekrose; andre organer (f.eks. nyrer) påvirkes ofte også.

Direkte hepatotoksicitet fra ordineret medicin kan forebygges eller minimeres ved nøje at følge anbefalingerne for maksimal dosis og overvåge patientens tilstand. Forgiftning med direkte hepatotoksiner (f.eks. paracetamol, jernpræparater, death cap) resulterer ofte i gastroenteritis inden for få timer. Leverskader kan dog først blive tydelige 1-4 dage senere. Kokainbrug forårsager lejlighedsvis akut hepatocellulær nekrose, sandsynligvis på grund af udvikling af hepatocellulær iskæmi.

Idiosynkrasi. Medicin kan forårsage akut hepatocellulær nekrose, som er vanskelig at skelne fra viral hepatitis, selv histologisk. Mekanismerne for dens udvikling er ikke helt klare og er sandsynligvis forskellige for forskellige lægemidler. Isoniazid og halothan er blevet undersøgt meget grundigt.

Mekanismen bag den sjældne halothan-inducerede hepatitis er uklar, men kan involvere dannelse af reaktive mellemprodukter, cellulær hypoxi, lipidperoxidation og autoimmun skade. Risikofaktorer omfatter fedme (muligvis på grund af aflejring af halothan-metabolitter i fedtvæv) og gentagne anæstesier over relativt korte perioder. Hepatitis udvikler sig normalt flere dage (op til 2 uger) efter lægemiddeladministration, viser sig med feber og er ofte alvorlig. Eosinofili eller hududslæt ses undertiden. Dødeligheden når 20-40%, hvis der udvikles alvorlig gulsot, men overlevende kommer sig normalt fuldstændigt. Methoxyfluran og enfluran, anæstetika svarende til halothan, kan forårsage det samme syndrom.

Kolestase

Mange lægemidler forårsager primært en kolestatisk reaktion. Patogenesen er ikke fuldt ud forstået, men i det mindste klinisk og histologisk skelnes der mellem to former for kolestase - phenothiazin- og steroidtyper. Diagnostisk undersøgelse omfatter normalt ikke-invasiv instrumentel undersøgelse for at udelukke galdevejsobstruktion. Yderligere undersøgelse (f.eks. magnetisk resonans-kolangiopankreatografi, ERCP, leverbiopsi) er kun nødvendig, hvis kolestasen fortsætter på trods af seponering af lægemidlet.

Phenothiazin-type kolestase er en periportal inflammatorisk reaktion. Immunologiske mekanismer understøttes af ændringer såsom periodisk eosinofili eller andre manifestationer af overfølsomhed, men toksisk skade på leverkanalerne er også mulig. Denne type kolestase forekommer hos cirka 1% af patienter, der tager chlorpromazin, og sjældnere med andre phenothiaziner. Kolestase er normalt akut og ledsages af feber og høje niveauer af aminotransferaser og alkalisk fosfatase. Differentialdiagnose af kolestase og ekstrahepatisk obstruktion kan være vanskelig, selv på basis af leverbiopsi. Seponering af lægemidlet fører normalt til fuldstændig ophør af processen, selvom progression af kronisk kolestase med fibrose i sjældne tilfælde er mulig. Kolestase med lignende kliniske manifestationer er forårsaget af tricykliske antidepressiva, chlorpropamid, phenylbutazon, erythromycin estolat og mange andre. Muligheden for kronisk leverskade er dog ikke fuldt ud fastslået.

Steroidformen af kolestase skyldes en forstærkning af kønshormonernes fysiologiske effekt på galdedannelse snarere end immunologisk følsomhed eller cytotoksiske virkninger på cellemembraner. Skade på udskillelseskanalerne, mikrofilamentdysfunktion, ændret membranfluiditet og genetiske faktorer kan være involveret. Hepatocellulær inflammation kan være mild eller fraværende. Incidensen varierer mellem lande, men er i gennemsnit 1-2% hos kvinder, der tager orale præventionsmidler. Kolestase indtræder gradvist og er asymptomatisk. Niveauerne af alkalisk fosfatase er forhøjede, men aminotransferaseniveauerne er normalt ikke særlig høje, og leverbiopsi viser kun central galdestase med ringe portal- eller hepatocellulær involvering. I de fleste tilfælde sker fuldstændig reversering af kolestase efter seponering af lægemidlet, men et mere langvarigt forløb er muligt.

Kolestase under graviditet er tæt forbundet med steroidinduceret kolestase. Kvinder med kolestase under graviditet kan efterfølgende udvikle kolestase, når de bruger p-piller, og omvendt.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Forskellige akutte reaktioner

Nogle lægemidler forårsager blandede former for leverdysfunktion, granulomatøse reaktioner (f.eks. kinidin, allopurinol, sulfonamider) eller forskellige typer leverskader, der er vanskelige at klassificere. HMGCoA-reduktasehæmmere (statiner) forårsager subkliniske forhøjelser af aminotransferaser hos 1% til 2% af patienterne, selvom klinisk signifikant leverskade er sjælden. Mange antineoplastiske midler forårsager også leverskader; mekanismerne for leverskader er varierede.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kroniske leversygdomme

Visse lægemidler kan forårsage kronisk leversygdom. Isoniazid, methyldopa og nitrofurantoin kan forårsage kronisk hepatitis. I fravær af fibrose sker der normalt reversering. Sygdommen kan begynde akut eller snigende. Den kan udvikle sig til cirrose. I sjældne tilfælde er et histologisk billede svarende til kronisk hepatitis med sklerose blevet rapporteret hos patienter, der tager paracetamol i lang tid ved lave doser, f.eks. 3 g dagligt, selvom højere doser normalt anvendes. Alkoholmisbrugere er mere tilbøjelige til kronisk leversygdom, hvis mulighed bør overvejes, når usædvanligt høje aminotransferaseniveauer, især ASAT, findes tilfældigt (forhøjet til mere end 300 IE i nærvær af alkoholisk hepatitis alene). Amiodaron forårsager lejlighedsvis kronisk leversygdom med Mallory-legemer og histologiske træk, der ligner alkoholisk leversygdom; patogenesen er baseret på fosfolipidose af cellemembranerne.

Et skleroserende kolangitis-lignende syndrom kan udvikles ved intraarteriel hepatisk kemoterapi, især med floxuridin. Patienter, der får langvarig methotrexat (normalt mod psoriasis eller leddegigt), kan snigende udvikle progressiv leverfibrose, især ved alkoholmisbrug eller daglig lægemiddeladministration; leverfunktionstests er ofte ubemærkelsesværdige, og leverbiopsi er nødvendig. Selvom methotrexat-induceret fibrose sjældent er klinisk evident, anbefaler de fleste forfattere leverbiopsi, når den samlede lægemiddeldosis når 1,5-2 g og nogle gange efter afslutning af behandlingen af den primære lidelse. Ikke-cirrhotisk leverfibrose, som kan føre til portal hypertension, kan skyldes brug af arsenholdige lægemidler, overdrevne doser af A-vitamin (f.eks. mere end 15.000 IE/dag i flere måneder) eller niacin. I mange tropiske og subtropiske lande menes kronisk leversygdom og hepatocellulært carcinom at være forårsaget af indtagelse af fødevarer, der indeholder aflatoksiner.

Udover at forårsage kolestase kan orale præventionsmidler også lejlighedsvis forårsage dannelsen af godartede leveradenomer; meget sjældent forekommer hepatocellulært carcinom. Adenomer er normalt subkliniske, men kan kompliceres af pludselig intraperitoneal ruptur og blødning, hvilket kræver akut laparotomi. De fleste adenomer er asymptomatiske og diagnosticeres tilfældigt under instrumentel undersøgelse. Da orale præventionsmidler forårsager hyperkoagulabilitet, øger de risikoen for levervenetrombose (Budd-Chiari syndrom). Brugen af disse lægemidler øger også risikoen for galdesten, da galdens litogenicitet øges.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnose og behandling af lægemidlers virkninger på leveren

Lægemiddelinduceret hepatotoksicitet kan mistænkes, hvis patienten har usædvanlige kliniske træk ved leversygdom (f.eks. blandede eller atypiske træk ved kolestase og hepatitis); hvis hepatitis eller kolestase er til stede, når underliggende årsager er udelukket; hvis patienten behandles med et lægemiddel, der vides at være hepatotoksisk, selv i fravær af symptomer eller tegn; eller hvis leverbiopsi afslører histologiske ændringer, der tyder på en lægemiddelinduceret ætiologi. Udviklingen af lægemiddelinduceret hæmolytisk gulsot kan indikere hepatotoksicitet, men i sådanne tilfælde er der hyperbilirubinæmi på grund af indirekte bilirubin, og andre leverfunktionstests er normale.

Ingen diagnostiske tests kan bekræfte, at leverskaden er forårsaget af lægemidlet. Diagnosen kræver udelukkelse af andre mulige årsager (f.eks. instrumentel undersøgelse for at udelukke galdevejsobstruktion i tilfælde af symptomer på kolestase; serologisk diagnostik i tilfælde af hepatitis) og en tidsmæssig sammenhæng mellem lægemiddelindtaget og udviklingen af hepatotoksicitet. Tilbagevenden af kliniske manifestationer af hepatotoksicitet efter genoptagelse af lægemiddelindtaget er den vigtigste bekræftelse, men på grund af risikoen for alvorlig leverskade gives lægemidlet normalt ikke igen, når der er mistanke om hepatotoksicitet. Nogle gange er en biopsi nødvendig for at udelukke andre behandlingsbare tilstande. Hvis diagnosen forbliver uklar efter undersøgelsen, kan lægemidlet seponeres, hvilket vil lette diagnosen og give en terapeutisk effekt.

For nogle lægemidler, der er direkte hepatotoksiske (f.eks. paracetamol), kan blodniveauet måles for at vurdere sandsynligheden for leverskade. Hvis testene ikke udføres omgående, kan lægemiddelniveauet dog være lavt. Talrige håndkøbsmedicinske plantelægemidler er blevet forbundet med levertoksicitet; en historie med brug af sådanne lægemidler bør indhentes hos patienter med uforklarlig leverskade.

Behandling af lægemiddelinduceret leverskade består primært af seponering af lægemidlet og understøttende foranstaltninger.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]