Lissencefali i hjernen

Blandt organiske cerebrale patologier skiller en sådan medfødt anomali i hjernens udvikling som lissencephali sig ud, hvis essens ligger i den næsten glatte overflade af cortexen på dens hemisfærer - med et utilstrækkeligt antal foldninger og furer. [ 1 ]

I fuldstændig fravær af foldninger defineres agyri, og tilstedeværelsen af flere brede, flade foldninger kaldes pachygyri. Disse defekter, ligesom nogle andre reduktionsdeformationer af hjernen, har koden Q04.3 i ICD-10.

Epidemiologi

Ifølge statistikker over sjældne sygdomme er der 1-1,2 tilfælde af lissencefali pr. 100.000 nyfødte. [ 2 ], [ 3 ]

Ifølge nogle data observeres op til 25-30% af tilfældene af klassisk lissencefali hos børn med Miller-Dieker syndrom; punktmutationer og deletioner af LIS1- og DCX-generne påvises hos næsten 85% af patienterne. [ 4 ]

Genetiske studier af 17 gener forbundet med lissencefali viste, at LIS1-mutation eller -deletion tegner sig for 40 % af patienterne, og 23 % er forbundet med DCX-mutation, efterfulgt af TUBA1A (5 %) og DYNC1H1 (3 %).[ 5 ]

Årsager lissencephali

Alle kendte årsager til dannelsen af hjernebarken (cortex cerebri) næsten eller helt uden foldninger og furer, som øger den menneskelige hjernes "arbejdsområde" og sikrer centralnervesystemets "produktivitet", er forbundet med forstyrrelser i dens perinatale udvikling. Det vil sige, at lissencefali udvikler sig hos fosteret. [ 6 ]

Manglende dannelse af lag i fosterets hjernebark ved lissencefali er et resultat af unormal migration af de neuroner, der danner den, eller for tidlig ophør af denne proces.

Denne proces, som er essentiel for cerebrokortikal histogenese, forekommer i flere stadier fra 7. til 18. graviditetsuge. Og i betragtning af dens øgede følsomhed over for genetiske mutationer, såvel som forskellige negative fysiske, kemiske og biologiske påvirkninger, kan enhver afvigelse fra normen føre til forkert lokalisering af neuroner med mulig dannelse af et fortykket lag af grå substans i cortex uden en karakteristisk struktur. [ 7 ]

I nogle tilfælde er lissencephali hos børn forbundet med Miller-Dieker, Walker-Warburg eller Norman-Roberts syndromer.

Læs også – Udviklingsdefekter i hjernen

Risikofaktorer

Ud over mutationer i nogle gener omfatter risikofaktorer for fødslen af et barn med en så alvorlig defekt fosterets iltmangel (hypoxi); utilstrækkelig blodforsyning til hjernen (hypoperfusion); akut cerebrovaskulær ulykke i form af perinatal slagtilfælde; placentapatier; virusinfektioner hos den gravide kvinde (herunder TORCH); [ 8 ] problemer med generel stofskifte og skjoldbruskkirtelfunktion; rygning, alkohol, psykotrope og narkotiske stoffer; brug af en række lægemidler; forhøjede strålingsniveauer. [ 9 ]

Patogenese

Ikke alle tilfælde af lissencefali har en patogenese forårsaget af kromosomale abnormiteter og genmutationer. Men nogle gener er kendte, der koder for proteiner, der spiller en vigtig rolle i den korrekte bevægelse af neuroblaster og neuroner langs de radiale gliaceller - for at danne hjernebarken. Og mutationer af disse gener fører til denne patologi. [ 10 ]

Der er især tale om sporadiske mutationer (uden arvelighed) af LIS1-genet på kromosom 17, som regulerer det cytoplasmatiske motorprotein i mikrotubuli dynein, samt DCX-genet på X-kromosomet, som koder for proteinet doublecortin (lissencephalin-X). [ 11 ]. I det første tilfælde definerer specialister klassisk lissencephali (type I), i det andet X-bundet. [ 12 ]

Når FLN1-genet, som koder for fosfoproteinet filamin 1, deleteres, kan processen med rettet neuronal migration slet ikke begynde, hvilket fører til en fuldstændig fravær af foldninger (agyri). [ 13 ]

Mutationer er blevet identificeret i CDK5-genet, som koder for et kinaseenzym – en katalysator for intracellulær metabolisme, der regulerer cellecyklussen i CNS-neuroner og sikrer deres normale migration under den prænatale dannelse af hjernestrukturer.

Unormale ændringer i RELN-genet på kromosom 7, der forårsager kortikale gyrale defekter ved Norman-Roberts syndrom, resulterer i en mangel på det ekstracellulære glykoprotein reelin, som er nødvendigt for at regulere migrationen og positioneringen af neurale stamceller under udviklingen af cortex cerebri. [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

ARX-genet koder for non-aristalens homeobox-proteinet, en transkriptionsfaktor, der spiller en vigtig rolle i forhjernen og andre væv.[ 17 ] Børn med ARX-mutationen har andre symptomer, såsom manglende dele af hjernen (agenesi af corpus callosum), unormale kønsorganer og svær epilepsi.[ 18 ],[ 19 ]

Adskillige gener er blevet forbundet med lissencefali. Disse gener omfatter VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A og CDK5.[ 20 ]

Cytomegalovirus (CMV) er blevet forbundet med udviklingen af lissencefali på grund af nedsat blodforsyning til fosterets hjerne. Sværhedsgraden af CMV-infektion afhænger af gestationsalderen. Tidlig infektion er mere tilbøjelig til at forårsage lissencefali, fordi neuronal migration forekommer tidligt i graviditeten.[ 21 ]

Derudover omfatter mekanismen for denne anomali ufuldstændig eller senere ophør af neuronernes migration fra den periventrikulære generative zone til hjernebarken. Og i sådanne tilfælde udvikles enten ufuldstændig lissencefali eller pachygyri, hvor der dannes flere brede riller og foldninger (men de fleste af dem er fraværende).

Symptomer lissencephali

De første tegn på denne patologi (i fravær af de tidligere nævnte syndromer) kan forekomme umiddelbart efter fødslen, men efter halvanden til to måneder. Og oftest observeres følgende kliniske symptomer på lissencefali:

• muskelhypotoni, ofte kombineret med spastisk lammelse;
• kramper og generaliserede tonisk-kloniske anfald (i form af opisthotonus);
• alvorlig mental retardering og væksthæmning;
• forringelse af neurologiske og motoriske funktioner.

Synkeproblemer forårsager problemer med at fodre barnet. [ 22 ]

En høj grad af neuromotorisk svækkelse manifesterer sig ofte som tetraplegi – lammelse af alle lemmer. Deformation af hænder, fingre eller tæer er mulig.

Ved Norman-Roberts syndrom med lissencefali type I observeres kraniofaciale anomalier: svær mikrocefali, lav pandehældning og fremstående bred næseryg, vidtstående øjne (hyperterlorisme), underudvikling af kæberne (mikrognati). [ 23 ]

Miller-Dieker syndrom kan også være karakteriseret ved en unormalt lille hovedstørrelse med en bred, høj pande og kort næse, fordybninger i tindingerne (bitemporale fordybninger) og lavtstående, deformerede ører.

Alvorligt lissencephalysyndrom er karakteriseret ved mikrocefali, et fald i øjenæblernes størrelse (mikroftalmi) kombineret med retinal dysplasi, obstruktiv hydrocephalus og fraværende eller hypoplastisk corpus callosum.

Komplikationer og konsekvenser

Blandt komplikationerne ved denne anomali nævner specialister en krænkelse af synkefunktionen (dysfagi) og gastroøsofageal refluks; refraktær (ukontrolleret) epilepsi; hyppige øvre luftvejsinfektioner; lungebetændelse (inklusive kronisk aspiration).

Spædbørn med lissencefali kan have medfødte organiske hjerteproblemer i form af en atrieseptumdefekt eller en kompleks hjertefejl med cyanose (Fallots tetralogi). [ 24 ]

Konsekvenserne af postnatal væksthæmning resulterer i de fleste tilfælde i døden inden for 24 måneder efter fødslen.

Diagnosticering lissencephali

Diagnosen begynder med en fysisk undersøgelse af barnet, en undersøgelse af forældrenes sygehistorie og graviditets- og fødselshistorik.

Under graviditeten kan cellefri føtal DNA-testning, fostervandsprøve eller chorionvillusprøve være nødvendig. [ 25 ] For mere information, se – Prænatal diagnose af medfødte sygdomme

Instrumentel diagnostik bruges til at visualisere hjernestrukturer og vurdere deres funktioner:

• computertomografi af hjernen;
• magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen;
• elektroencefalogram (EEG). [ 26 ]

Under graviditet kan man mistænke lissencefali ved ultralyd af fosteret efter 20-21 uger i fravær af parieto-occipitale og calcarine riller og en anomali i hjernens Sylviske fissur.

Differential diagnose

Differentialdiagnostik udføres med andre syndromer af medfødte cerebrale defekter.

Der findes mere end 20 typer lissencefali, hvoraf de fleste falder i to hovedkategorier: klassisk lissencefali (type 1) og brostenslissencefali (type 2). Hver kategori har lignende kliniske manifestationer, men forskellige genetiske mutationer.[ 27 ]

Hjerneundersøgelse ved type I lissencefali viser en hjernebark med fire lag i stedet for de seks, der ses hos normale patienter, hvorimod hjernebarken ved type 2 lissencefali er uorganiseret og fremstår klumpet eller nodulær på grund af fuldstændig forskydning af hjernebarken af klynger af kortikale neuroner adskilt af gliomesenkymalt væv. Patienterne havde også muskel- og øjenanormaliteter.

1. Klassisk lissencefali (type 1):
   • LIS1: Isoleret lissencefali og Miller-Dieker syndrom (lissencefali forbundet med ansigtsdysmorfi). [ 28 ]
   • LISX1: DCX-genmutation. Sammenlignet med lissencefali forårsaget af LIS1-mutationer viser DCX en sekslags cortex i stedet for fire.
   • Isoleret lissencefali uden andre kendte genetiske defekter
2. Brostenslissencephali (type 2):
   • Walker-Warburg syndrom
   • Fukuyama syndrom
   • Sygdomme i muskler, øjne og hjerne
3. Andre typer kan ikke placeres i en af de to ovenstående grupper:
   • LIS2: Norman-Roberts syndrom, der ligner lissencephaly type I eller Miller-Dieker syndrom, men uden deletion af kromosom 17.
   • LIS3
   • LISX2

Mikrolissencefali: Dette er en kombination af fravær af normal kortikal foldning og et unormalt lille hoved. Børn med regelmæssig lissencefali har hoveder af normal størrelse ved fødslen. Børn med en lille hovedstørrelse ved fødslen diagnosticeres normalt med mikrolissencefali.

Det er også vigtigt at skelne mellem lissencefali og polymikrogyri, som er forskellige hjerneudviklingsdefekter.

Behandling lissencephali

Lissencephali er en uhelbredelig organisk defekt, så kun støttende og symptomatisk behandling er mulig. [ 29 ]

Først og fremmest er dette brugen af antikonvulsiva og antiepileptiske lægemidler, samt installation af en gastrostomisonde i maven (hvis barnet ikke er i stand til at synke selvstændigt). Massage er nyttig.

I tilfælde af svær hydrocephalus fjernes cerebrospinalvæsken.

Forebyggelse

Eksperter anbefaler, at kommende forældre søger genetisk rådgivning, og at gravide kvinder tilmelder sig rettidigt hos fødselslæger og gynækologer og gennemgår alle planlagte undersøgelser.

Vejrudsigt

For børn med lissencefali afhænger prognosen af graden, men oftest overstiger barnets mentale udvikling ikke niveauet på fire til fem måneder. Og alle børn med denne diagnose lider af alvorlige psykomotoriske forstyrrelser og vanskeligt behandlelig epilepsi. [ 30 ]

Ifølge NINDS (det amerikanske nationale institut for neurologiske forstyrrelser og slagtilfælde) er den maksimale forventede levetid for personer med lissencefali omkring 10 år.