Lissencefali i hjernen

Blandt organiske cerebrale patologier skiller en sådan medfødt anomali i hjernens udvikling som lissencephaly sig ud, hvis essens ligger i den næsten glatte overflade af hjernebarkens cortex - med et utilstrækkeligt antal krumninger og riller. [1]

I fuldstændigt fravær af krængninger bestemmes agiria, og tilstedeværelsen af flere brede flade krængninger kaldes pachigiria. Disse defekter, ligesom nogle andre reduktionsdeformiteter i hjernen, i ICD-10 har koden Q04.3.

Epidemiologi

Ifølge statistikker om sjældne sygdomme er der 1-1,2 tilfælde af lissencephaly pr. 100 tusind nyfødte. [2], [3]

Ifølge nogle rapporter observeres op til 25-30% af tilfældene med klassisk lissencephaly hos børn med Miller-Dicker syndrom; næsten 85% af patienterne viser punktmutationer og -deletioner af LIS1- og DCX-generne. [4]

Genetiske undersøgelser af 17 gener associeret med lissencephaly viste, at LIS1-mutationen eller -deletion tegner sig for 40% af patienterne, og 23% er forbundet med DCX-mutationen efterfulgt af TUBA1A (5%) og DYNC1H1 (3%). [5]

Årsager lissencephaly

Alle kendte årsager til dannelsen af hjernebarken (cortex cerebri) næsten eller fuldstændigt uden krængninger og riller, der øger "arbejdsområdet" i den menneskelige hjerne og tilvejebringer "ydeevnen" af centralnervesystemet er forbundet med lidelser i dets perinatale udvikling. Det vil sige, lissencephaly udvikler sig hos fosteret. [6]

Manglende dannelse af lag af hjernebarken i fostrets hjerne med lissencephaly er resultatet af unormal migration af neuroner, der danner den, eller det for tidlige stop af denne proces. 

Denne proces, der er vigtigst for cerebrokortisk histogenese, forekommer i flere trin fra 7 til 18 ugers svangerskab. Og i betragtning af dets øgede følsomhed over for genetiske mutationer såvel som forskellige negative fysiske, kemiske og biologiske påvirkninger kan enhver afvigelse fra normen føre til forkert lokalisering af neuroner med mulig dannelse af et fortykket lag af grå substans i cortex uden en karakteristisk struktur. [7]

I nogle tilfælde er lissencephaly hos børn forbundet med Miller-Dicker, Walker-Warburg eller Norman-Roberts syndromer.

Læs også -  Misdannelser i hjernen

Risikofaktorer

Ud over mutationer af nogle gener inkluderer risikofaktorer for at få et barn med en så alvorlig defekt iltstøv (hypoxi) hos fosteret; utilstrækkelig forsyning af hjernen med blod (hypoperfusion); akut forstyrrelse af cerebral cirkulation i form af perinatal slagtilfælde; placenta af moderkagen; virale infektioner hos en gravid kvinde (inklusive TORCH) [8]problemer med generel stofskifte og skjoldbruskkirtelfunktion; rygning, alkohol, psykotrope og narkotiske stoffer; brugen af et antal stoffer øget baggrundsstråling. [9]

Patogenese

Ikke alle tilfælde af lissencephaly har en patogenese på grund af kromosomale abnormiteter og genmutationer. Men der er kendt nogle gener, der koder for proteiner, der spiller en vigtig rolle i den korrekte bevægelse af neuroblaster og neuroner langs cellerne i den radiale glia - til dannelse af hjernebarken. Og mutationer af disse gener fører til denne patologi. [10]

Dette er især sporadiske mutationer (uden arvelighed) af LIS1-genet på kromosom 17, som regulerer det cytoplasmatiske motorprotein i mikrotubuli dynein såvel som DCX-genet på X-kromosomet, som koder for doublecortinproteinet (lissencephalin-X). [11]I det første tilfælde definerer eksperter klassisk lissencephaly (type I), i det andet - X-bundet. [12]

Når FLN1-genet, som koder for phosphoprotein filamin 1, slettes, kan processen med styret migration af neuroner muligvis ikke starte overhovedet, hvilket fører til et fuldstændigt fravær af krumning (agiria). [13]

Mutationer i CDK5-genet, som koder for et kinaseenzym, en katalysator for intracellulær metabolisme, regulerer cellecyklussen i neuroner i centralnervesystemet og sikrer deres normale migration under den prænatale dannelse af hjernestrukturer.

Unormale ændringer i RELN-genet på kromosom 7, der forårsager defekter i hjernehalvkuglens gyrus i Norman-Roberts syndrom, fører til mangel på ekstracellulær glycoprotein reelin, hvilket er nødvendigt til regulering af migration og positionering af nervestamceller under udvikling af cortex cerebri. [14],  [15], [16]

ARX-genet koder for et homeobox-protein, der ikke er relateret til aristalens, hvilket er en transkriptionsfaktor, der spiller en vigtig rolle i forhjernen og andet væv. [17]Børn med ARX-mutationen har andre symptomer såsom manglende dele af hjernen (agenese af corpus callosum), unormale kønsorganer og svær epilepsi. [18], [19]

Flere gener er blevet knyttet til lissencephaly. Disse gener er VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A og CDK5.[20]

Cytomegalovirus (CMV) er forbundet med udvikling af lissencephaly på grund af nedsat blodtilførsel til fostrets hjerne. Sværhedsgraden af CMV-infektion afhænger af graviditetens længde. Tidlig infektion er mere tilbøjelige til at forårsage lissencephaly, da neuronal migration forekommer tidligt i graviditeten.[21]

Derudover inkluderer forekomsten af denne anomali en ufuldstændig eller senere anholdelse af bevægelsen af neuroner fra den periventrikulære generative zone til hjernebarken. Og i sådanne tilfælde udvikles enten ufuldstændig lissencephaly eller pachigiria, hvor der dannes flere brede riller og krøller (men de fleste af dem er fraværende).

Symptomer lissencephaly

De første tegn på denne patologi (i fravær af de tidligere navngivne syndromer) kan forekomme ikke umiddelbart efter fødslen, men efter en og en halv til to måneder. Og oftest observeres sådanne kliniske symptomer på lissencephaly, såsom:

• muskelhypotension, ofte kombineret med spastisk lammelse;
• kramper og generaliserede tonisk-kloniske anfald (i form af opisthotonus);
• dyb mental retardation og væksthæmning
• krænkelse af neurologiske og motoriske funktioner.

Problemer med at synke gør det vanskeligt at fodre barnet. [22]

En høj grad af neuromotoriske lidelser manifesteres ofte af tetraplegi - lammelse af alle lemmer. Deformation af hænder, fingre eller tæer er mulig.

I Norman-Roberts syndrom med lissencephaly type I bemærkes kraniofaciale abnormiteter: svær mikrocefali, lav pandehældning og en udragende bred næse bro, vidvinklede øjne (hyperterlorisme), underudvikling af kæberne (micrognathia). [23]

Miller-Dicker syndrom kan også have en unormalt lille hovedstørrelse med en bred, høj pande og kort næse, fordybninger i templerne (bitemporal depression) og lavtliggende, deformerede ører.

Alvorligt lissencephalysyndrom er karakteriseret ved mikrocefali, nedsat øjenkugles størrelse (mikroftalmi) i kombination med retinal dysplasi, obstruktiv hydrocephalus og fravær eller hypoplasi af corpus callosum. 

Komplikationer og konsekvenser

Blandt komplikationerne ved denne anomali kalder eksperter nedsat synkefunktion (dysfagi) og gastroøsofageal refluks; ildfast (ukontrolleret) epilepsi hyppige øvre luftvejsinfektioner lungebetændelse (inklusive kronisk aspiration).

Spædbørn med lissencephaly kan have medfødte hjerteproblemer af organisk art i form af en atrialseptumdefekt eller kompleks hjertefejl med cyanose (Fallots tetralogi). [24]

Konsekvenserne af postnatalt udviklingssvigt er i de fleste tilfælde dødelige inden for 24 måneder efter fødslen.

Diagnosticering lissencephaly

Diagnosen begynder med en fysisk undersøgelse af barnet, forældrenes historie og graviditets- og fødselshistorie.

Under drægtighed kan det være nødvendigt med ekstral cellulær DNA-test, fostervandsprøve eller chorionisk villusprøveudtagning. [25]For mere information, se -  Prænatal diagnose af medfødte sygdomme

Instrumentaldiagnostik bruges til at visualisere hjernestrukturer og vurdere deres funktioner:

• computertomografi af hjernen ;
• magnetisk resonansbilleddannelse (MR) i hjernen ;
• elektroencefalogram (EEG). [26]

Under graviditet kan der mistænkes lissencephaly ved ultralyd af fosteret efter 20-21 uger i fravær af parieto-occipital og sporfurer og anomalier i hjernens sylviske rille.

Differential diagnose

Differentialdiagnostik med andre syndromer af medfødte cerebrale defekter udføres.

Der er over 20 typer lissencephaly, hvoraf de fleste falder i 2 hovedkategorier: klassisk lissencephaly (type 1) og brosten lissencephaly (type 2). Hver kategori har lignende kliniske manifestationer, men forskellige genetiske mutationer.[27]

Undersøgelse af hjernen for type I lysencephaly viser hjernebarken med fire lag i stedet for seks som hos normale patienter, hvorimod i type 2 lysencephaly er hjernebarken uorganiseret og fremstår klumpet eller nodulær på grund af fuldstændig forskydning af hjernebarken i klynger. Kortikale neuroner adskilt af gliomesenkymalt væv. Patienterne havde også muskel- og øjenabnormiteter. 

1. Klassisk lissencephaly (type 1):
   • LIS1: Isoleret lisencephaly og Miller-Dicker syndrom (lissencephaly forbundet med dysmorfisme i ansigtet). [28]
   • LISX1: DCX-genmutation. Sammenlignet med lissencephaly forårsaget af LIS1-mutationer viser DCX en seks-lag cortex i stedet for fire.
   • Isoleret lissencephaly uden andre kendte genetiske defekter
2. Lissencephaly belægningssten (type 2):
   • Walker-Warburg syndrom
   • Fukuyama syndrom
   • Sygdomme i muskler, øjne og hjerne
3. Andre typer kan ikke placeres i en af de to ovenstående grupper:
   • LIS2: Norman-Roberts syndrom, svarende til type I lysencephaly eller Miller-Dicker syndrom, men uden sletning af det 17. Kromosom.
   • LIS3
   • LISX2

Microlisencephaly: Dette er en kombination af fraværet af en normal cortexfold og et unormalt lille hoved. Babyer med normal lissencephaly ved fødslen har en normal hovedstørrelse. Børn med nedsat hovedstørrelse ved fødslen diagnosticeres normalt med mikrolysencephaly.

Det er også vigtigt at skelne mellem lysencephaly og polymicrogyria, som er forskellige misdannelser i hjernen.

Behandling lissencephaly

Lissencephaly refererer til uhelbredelige organiske defekter, derfor er kun understøttende og symptomatisk behandling mulig. [29]

Først og fremmest er dette brugen af antikonvulsiva og antiepileptika samt installation af et gastrostomirør i maven (hvis barnet ikke er i stand til at sluge alene). Massage er nyttigt.

Ved svær hydrocephalus fjernes cerebrospinalvæske.

Forebyggelse

Eksperter anbefaler, at fremtidige forældre søger genetisk rådgivning og gravide kvinder - rettidigt registreres hos fødselslæger og gynækologer og gennemgår alle rutinemæssige undersøgelser.

Vejrudsigt

For børn med lissencephaly afhænger prognosen af dens grad, men oftest overstiger barnets mentale udvikling ikke niveauet på fire til fem måneder. Og alle børn med en sådan diagnose lider af alvorlige psykomotoriske lidelser og uhåndterlig epilepsi. [30]

Ifølge NINDS (American National Institute of Neurological Diseases and Stroke) er den maksimale forventede levetid for lissencephaly ca. 10 år.