Leversvigt ved kemoterapi mod kræft

Der findes ingen generelt accepteret definition af leversvigt. Mange klinikere forstår LF som et syndrom, der udvikler sig ved akutte eller kroniske leversygdomme, hvis primære patogenetiske mekanisme er hepatocellulært svigt og portal hypertension.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Lægemiddelinduceret hepatitis af varierende sværhedsgrad udvikles hos 2-10% af indlagte kræftpatienter.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Årsager

Hos ældre patienter øges den hepatotoksiske effekt af lægemidler, hvilket bidrager til udviklingen af leversvigt. Dette skyldes et fald i aktiviteten af enzymer involveret i biotransformationen af lægemidler, et fald i levervolumen og et fald i leverens blodgennemstrømning.

[ 11 ]

Hvordan udvikler leversvigt sig under kemoterapi mod kræft?

Lægemiddelmetabolismen i leveren kan opdeles, omend noget betinget, i faser:

• Fase 1 - metabolisme, der involverer den mikrosomale fraktion af hepatocytter, monooxygenaser, cytochrom C-reduktase og cytochrom P450. Den universelle cofaktor i disse systemer er reduceret NADP.
• Fase 2 - biotransformation, som lægemidler eller deres metabolitter gennemgår. Fasens essens er konjugering af metabolitter med endogene molekyler. Enzymsystemer, der sørger for konjugering, er ikke specifikke for leveren, de findes i forholdsvis høje koncentrationer.
• Fase 3 - aktiv transport og udskillelse af biotransformerede produkter med galde og urin.

Der er flere hovedmekanismer for lægemiddelinduceret leverskade:

• Forstyrrelse af metaboliske processer i hepatocytter (især acinuszonen).
• Toksisk ødelæggelse af subcellulære strukturer.
• Induktion af immunresponser.
• Karcinogenese.
• Forstyrrelse af blodforsyningen til hepatocytter.
• Forværring af præeksisterende hepatocellulær skade.

Liste over hepatotoksiske lægemidler

Symptomer på leversvigt under kræftkemoterapi

Kliniske og morfologiske manifestationer af lægemiddelinduceret leverskade klassificeres i nekrose af hepatocytter i zone III og I af acini, mitokondrielle cytopatier, steatohepatitis, leverfibrose, vaskulær skade, akut og kronisk hepatitis, overfølsomhedsreaktioner, akut og kronisk kolestase, kolangitis og galdestase.

Hepatocytnekrose i III acinus-zonen opstår ved brug af paracetamol, salicylater og kokain. Hepatocytskader ved denne type lægemiddelinduceret leverskade er forårsaget af aktive lægemiddelmetabolitter med høj polaritet. Disse mellemprodukter har en udtalt alkylerende eller acetylerende effekt, som ledsages af et fald i intracellulær afgiftning og er karakteriseret ved et signifikant fald i indholdet af glutathion (endogent peptid), et af de vigtigste intracellulære afgiftningsmidler. Det kliniske forløb omfatter skader på andre organer og systemer, især nyrerne, hvilket udtrykkes ved en forstyrrelse af deres funktioner, op til udvikling af akut nyresvigt.

Nekrose af hepatocytter i den første zone af acinus forårsages af jernpræparater og organofosforforbindelser, når de indtages oralt i store doser. I det kliniske billede er der ingen udtalte tegn på nyreinvolvering i processen, men der observeres ofte skader på mave-tarmkanalen (gastritis og enteritis).

Mitokondrielle cytopatier er forbundet med brugen af tetracyklin-antibiotika (doxycyklin) og nukleosidanaloger til behandling af virusinfektioner (didanosin, zidovudin). Den toksiske virkningsmekanisme skyldes blokaden af respirationskædeenzymer i mitokondrier. Morfologiske træk ved leverparenkymskade er karakteriseret ved hepatocytnekrose, hovedsageligt i zone III. Fra et klinisk synspunkt observeres hyperammonæmi, mælkesyreacidose, hypoglykæmi, dyspeptisk syndrom og polyneuropatier.

Steatohepatitis forårsages af brugen af syntetiske østrogener, calciumionantagonister og antimalariamidler. Klinisk præsenteres læsionen meget bredt, lige fra asymptomatisk stigning i transaminaseaktivitet til udvikling af fulminant leversvigt (2-6% af tilfældene af lægemiddelinduceret skade af denne type), og udvikling af kolestatisk syndrom er også mulig.

Leverfibrose er forbundet med brugen af cytostatika, retinoider og arsenforbindelser. Fibrose af varierende sværhedsgrad som en morfologisk proces udvikler sig med skader på leverparenkym af stort set enhver type. I nogle varianter af lægemiddelinduceret leverskade er dette morfologiske træk dog det primære, hvor fibrøst væv primært dannes i de perisinusoidale rum, hvilket forårsager nedsat blodgennemstrømning i sinusoiderne og i langt mindre grad nedsat hepatocytfunktion. Klinisk manifestation - ikke-cirrhotisk portal hypertension.

Vaskulære læsioner er repræsenteret ved peliose, veno-okklusiv sygdom og dilatation af sinusoider. Undersøgelse af patienten afslører en forstørret lever, ascites, udtalt cytolyse og let gulsot i den indledende fase.

• Udvidelsen af sinusoiderne er hovedsageligt lokaliseret i zone I af acinus; processen observeres ved brug af præventionsmidler, anabolske steroider og azathioprin.
• Peliose er en morfologisk variant af lægemiddelinduceret leverskade, hvor der dannes store hulrum fyldt med blod. Denne leverskade forårsages af brugen af prævention, androgener, anabolske steroider, antiøstrogenlægemidler (tamoxifen) og antigonadotrope lægemidler.
• Veno-okklusiv sygdom er oftest forbundet med brugen af cytostatika (cyclophosphamid, urinstofderivater) og er karakteriseret ved skade på de små levervener i den tredje zone af acinus, som er særligt følsomme over for giftige stoffer.

Akut hepatitis er blevet beskrevet ved brug af antituberkulosemidler (isoniazid), aminoglykosider, svampedræbende lægemidler (ketoconazol, fluconazol) og androgener (flutamid). Det er umuligt at forudsige udviklingen af akut hepatitis. Leverskade opdages cirka 5-8 dage efter starten af lægemidlets indtagelse. Den præikteriske periode er karakteriseret ved uspecifikke symptomer på anoreksi, dyspepsi og adynami. I den ikteriske periode observeres achola, mørkfarvning af urinen og hepatomegali, korreleret med en stigning i transaminaseaktivitet. Når det lægemiddel, der formodentlig forårsagede sygdommen, seponeres, sker der en hurtig regression af kliniske symptomer, men fulminant leversvigt kan udvikle sig. Det er umuligt klinisk og morfologisk at skelne leverskade af denne type fra akut viral hepatitis; sværhedsgraden af inflammatorisk infiltration varierer, og der udvikles ofte nekrose.

Kronisk hepatitis ligner i sine symptomer autoimmun hepatitis: der er ingen markører for virusinfektion, og i nogle tilfælde kan autoantistoffer påvises. Kronisk lægemiddelinduceret hepatitis påvises ofte tilfældigt uden en tidligere diagnosticeret episode af akut hepatitis. Det morfologiske billede er hovedsageligt karakteriseret ved acinær og periportal lokalisering af læsioner, tilstedeværelsen af et stort antal plasmaceller i infiltratet og undertiden ved udtalt fibrose. Af de lægemidler, der kan forårsage leverskade af denne type, kan nævnes isoniazid, nitrofuraner og antibiotika.

Overfølsomhedsreaktioner forårsages af sulfonamider, NSAID'er, antithyroide og antikonvulsiva midler. Det morfologiske billede er "broget" nekrose, involvering af galdegangene i processen, betydelig eosinofil infiltration af leverparenkym, dannelse af granulomer. Det kliniske billede af leverskade er forskelligartet fra manifestationer af almindelig akut hepatitis med moderat aktivitet til meget aktive former med svær gulsot, gigt, kutan vaskulitis, eosinofili og hæmolyse.

Tubulær kolestase udvikles ved indtagelse af hormonelle lægemidler (androgener, østrogener) indeholdende en cyclopentanperhydrophenanthrenring. Derudover er denne leverpatologi forårsaget af anabolske steroider, cyclosporin A. Processens patofysiologi er baseret på et fald i galdestrømmen, som ikke er afhængig af galdesyrer, et fald i sinusoidmembranernes fluiditet og kontraktiliteten af peritubulære mikrofilamenter samt en krænkelse af densiteten af intercellulære kontakter. Det morfologiske tegn er den bevarede leverarkitektonik, den kolestatiske komponent påvirker primært acinus III-zone med udviklingen af en svagt udtrykt cellulær reaktion. De vigtigste kliniske manifestationer omfatter kløe i huden med et ubetydeligt niveau af bilirubin, en forbigående stigning i transaminasers aktivitet, mens en stigning i alkalisk fosfatase (AP)-aktivitet ikke altid registreres, den forbliver ofte inden for normale værdier.

Ved parenkymatøs-tubulær kolestase observeres mere betydelig skade på hepatocytter. De primære lægemidler, der forårsager denne type leverskade, er sulfonamider, penicilliner, makrolider (erythromycin). Det morfologiske billede er repræsenteret af en kolestatisk komponent, hovedsageligt i zone III og I af acinus, med en udtalt cellulær reaktion lokaliseret hovedsageligt portalt, mens eosinofiler findes i store mængder i infiltratet, og granulomdannelse er også mulig. Et klinisk karakteristisk træk er et langvarigt kolestatisk syndrom (flere måneder eller år, på trods af seponering af lægemidlet).

Intraduktal kolestase. Kanaler og tubuli er fyldt med blodpropper, der indeholder bilirubin og koncentreret galde, uden en inflammatorisk reaktion i det omgivende væv. Denne lægemiddelinducerede leverskade er meget sjælden (en lignende reaktion er blevet beskrevet ved brug af kun benoxyprofen, hvis behandling i øjeblikket er forbudt).

Galdeslam karakteriserer en forstyrrelse af galdepassagen gennem de ekstrahepatiske kanaler. Dette fænomen er forårsaget af en forstyrrelse af galdesyretransporten i leveren og udskillelsen af lipider med galden. Ændringer i galdens fysisk-kemiske egenskaber kombineres med en stigning i indholdet af calciumsalte i lægemidler. De vigtigste lægemidler, hvis brug er forbundet med udviklingen af slamsyndrom, er cefalosporinantibiotika (ceftriaxon, ceftazidim). Klinisk er slam ofte asymptomatisk, men nogle patienter udvikler et anfald af galdekolik.

Skleroserende kolangitis udvikler sig, når antitumormidler (5-fluorouracil, cisplatin) administreres direkte i leverarterien, røntgenbehandling med bestråling af den nedre del af maven. Det kliniske billede er karakteriseret ved vedvarende og vedvarende kolestase. Hovedsymptomet, hvormed denne komplikation kan skelnes fra primær skleroserende kolangitis, er intaktheden af bugspytkirtelkanalerne.

Diagnostik

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Laboratorieforskning

For at vurdere skader på hepatocytter anvendes kliniske og biokemiske undersøgelser af celleintegritet, udskillelseskapacitet og kolestase, leverfunktion, mesenkymal aktivitet og immunrespons.

Undersøgelse af celleintegritet

Kliniske symptomer udtrykkes ved forgiftning og gulsot af varierende sværhedsgrad. Enzymtests er meget følsomme indikatorer for hepatocytcytolyse, hvilket bestemmer deres rolle i den primære diagnostik af akut hepatitis af forskellige ætiologier. AST/ALT-forholdet beregnes, normalt tæt på 1. Et fald til mindre end 0,7 bekræfter yderligere leverens oprindelse, og en stigning til mere end 1,3 - ikke-leverrelateret genese af hyperenzymi. Et særligt signifikant fald i forholdet betragtes som en indikator for alvorlig leverskade. For at vurdere arten af hyperenzymi, dens hepatogene afhængighed, anvendes undersøgelser af aktiviteten af de såkaldte leverspecifikke enzymer - sorbitoldehydrogenase (SDH), fructose-1-phosphat-aldolase, urokinase og nogle andre. Mere alvorlig skade på levercellen opstår på grund af ødelæggelse af mitokondrier og ledsages af en stigning i niveauet af glutamatdehydrogenase (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Undersøgelse af udskillelseskapacitet og kolestase

Bilirubinmetabolismeindekser supplerer betydeligt den kliniske vurdering af gulsot og bestemmer graden af skade på leverparenkym. Resultaterne af separat kvantitativ bestemmelse af frie og bundne fraktioner af bilirubin i blodet er mere informative. Bilirubinindekset karakteriserer forholdet mellem den bundne fraktion og dens samlede indhold ved viral hepatitis og når 50-60%, mens den bundne fraktion under fysiologiske forhold er fraværende, eller dens indhold ikke overstiger 20-25%. Afklaring af gulsottens natur (overvægt af cytolyse eller kolestase) er vigtig for at underbygge patientens behandlingsplan og vælge de mest rationelle terapeutiske midler. Kolestase er et funktionelt koncept, der karakteriserer en forstyrrelse af galdeudstrømningen. Følgelig ophobes ikke kun galdepigmenter (bilirubin-glucuronider), som ved cytolytisk gulsot, men også andre komponenter af galden (galdesyrer, kolesterol, udskillelsesenzymer, dvs. alkalisk fosfatase, leucinaminopeptidase (LAP), y-glutamyltranspeptidase (SGT) og ved langvarig kolestase, kobber) i leveren og blodet. Forekomsten af gulsot i sig selv indikerer ikke udvikling af kolestase. Tegn på nedsat galdeudstrømning er meget mindre almindelige ved anicteriske former for leversvigt. Kriteriet for kolestase er i dette tilfælde ultralydsdata af leveren og påvisning af udvidede galdegange.

Leverfunktionstests

Ved omfattende skade på leverparenkym eller fulminant PN reduceres syntesen af næsten alle plasmaproteiner. Et fald i niveauet af albumin, kolinesterase (ChE) og koagulationsfaktorer i plasmaet ledsages af kroniske leversygdomme.

Undersøgelse af mesenkymal aktivitet

Undersøgelsen udføres ved at bestemme niveauerne af y-globuliner, immunoglobuliner og procollagen-III-peptid. Kroniske leversygdomme ledsages af forhøjede niveauer af y-globuliner, IgA, IgG og IgM. Derudover indikerer immunoglobulinæmi udtalte autoimmune processer.

Evaluering af immunresponset

Denne metode anvendes til differentialdiagnose og vurdering af forløbet af leversygdomme.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentel forskning

For at bekræfte resultaterne af forskellige kliniske og biokemiske undersøgelser anvendes instrumentelle undersøgelser som CT, leverscintigrafi, ultralyd og laparoskopi.

Behandling af leversvigt under kræftkemoterapi

Behandlingsprogrammet bør være omfattende og omfatte to hovedområder (etiotropisk og patogenetisk behandling). Etiotropisk behandling sigter mod at korrigere antitumorbehandlingen og udføres i henhold til WHO's anbefalinger, som skelner mellem fem grader af intensitet af bivirkninger ved antitumorlægemidler og manifestationer af hepatotoksicitet fra 0 - ingen manifestationer til 4 - hepatisk koma. Under hensyntagen til dette er der udviklet en justering af cytostatikadoserne afhængigt af leverfunktionen. Hvis laboratorieparametrene fortsat afviger fra det normale niveau, anbefales det at seponere antitumorbehandlingen.

Reduktion af dosis af antracykliner med 50%, andre cytostatika med 25% med en stigning i niveauet af total bilirubin med 1,26-2,5 gange, transaminaser med 2-5 gange.

Reduktion af dosis af antracykliner med 75%, andre cytostatika med 50% med en stigning i niveauet af total bilirubin med 2,6-5 gange, transaminaser med 5,1-10 gange.

Det patogenetiske terapiprogram skelner mellem grundlæggende og uspecifik terapi.

Grundlæggende terapi er et sæt af foranstaltninger, der ikke er forbundet med brug af medicin, og som har til formål at sikre et beskyttende regime og tilstrækkelig terapeutisk ernæring.

Uspecifik lægemiddelbehandling omfatter normalisering af aminosyre- og elektrolythomeostase, opnåelse af positiv nitrogenbalance, forebyggelse og behandling af lungeemboli, samt afgiftning og metabolisk terapi.

Lægemiddelbehandling

Lægemiddelbehandling involverer brug af lægemidler med en målrettet effekt på leverskader, lægemidler, der reducerer absorptionen af ammoniak dannet i tyktarmen, og lægemidler, der forbedrer dannelsen af ammoniak i leveren.

Lægemidler, der reducerer dannelsen og absorptionen af ammoniak og andre toksiner, der dannes i tyktarmen.

Laktulose 10-30 ml 3 gange dagligt, lactitol 0,3-0,5 g/kg pr. dag. Dosis vælges individuelt, det er optimalt, hvis der opnås blød afføring 2-3 gange dagligt, når det er ordineret.

Antibiotika (rifaximin, ciprofloxacin, metronidazol). Antibiotikas effektivitet svarer til laktuloses. Derudover lindrer antibiotika symptomer på lungeemboli hurtigere og tolereres bedre end laktulose. En væsentlig ulempe ved antibiotikabehandling er den begrænsede varighed af deres anvendelse (5-7 dage).

Arsenalet af lægemidler med målrettet virkning mod leverskader er lille. Disse omfatter ademetionin, ursodeoxycholsyre (UDCA), essentielle fosfolipider, flumecinol og metadoxin.

Ademetionin fås i hætteglas med lyofilisat til injektioner og tabletter i enterisk overtræk. Lægemidlet ordineres initialt parenteralt med 5-10 ml (400-800 mg) intravenøst eller intramuskulært i 10-14 dage, derefter 400-800 mg (1-2 tabletter) 2 gange dagligt. Behandlingsvarigheden er 30 dage. Om nødvendigt er det muligt at forlænge eller gentage forløbet. Patienter i risikogruppen kræver konstant indtagelse af ademetionin under hele kemoterapien. Der er ingen kontraindikationer for brugen af ademetionin.

Indikationer for brug:

• udseendet af gulsot og hyperfermentæmi (stigning i transaminaser med 5 gange eller mere) med toksisk eller viral hepatitis, med kolestase,
• patienter, der oprindeligt var inficeret med hepatitis B- og C-virus,
• forebyggelse af hepatotoksicitet hos patienter med en historie med leverskade fra tidligere polykemoterapiforløb,
• reduktion af allerede udviklede manifestationer af hepatopati,
• planlagt højdosis polykemoterapi,
• knoglemarvstransplantation.

UDCA er en tertiær galdesyre, der dannes i hepatocytter og tarmen, hydrofil og ikke-toksisk. Ved ordination af lægemidler tages følgende mekanismer i betragtning: koleretisk, immunmodulerende, koleretisk, antifibrotisk virkning, samt cytoprotektiv virkning, som er rettet mod hepatocytter og galdegange. Ordineret med 10-15 mg/kg pr. dag, indtil kolestasen er ophørt. Koleretiske midler hjælper med at opretholde galdesekretion og forhindre galdefortykkelse. Det anbefales kun at bruge lægemidler efter fuldstændig acholi er ophørt, da stimulering af galdesekretion ellers kan provokere biliær hypertension og bidrage til progressionen af kolestasen.

Koleretiske galdeholdige lægemidler galde (bruges efter måltider), immortelleblomster, majssilke, koleretiske infusioner, flacumin, tanacehol, hybenfrugtekstrakt, fedtopløselige vitaminer retinol + E-vitamin, E-vitamin, retinol.

Fosfolipider, eller fosfoglycerider, tilhører klassen af højt specialiserede lipider, de er estere af glycerofosforsyre. Deres hovedfunktion er at danne et dobbelt lipidlag i cellemembraner. Den anbefalede dosis til fosfolipider + multivitaminer er 2 kapsler 2-4 gange dagligt i mindst 2-3 måneder, fosfolipider - 2-4 ampuller à 5 ml i 4-6 uger (1 ampul indeholder 250 mg essentielle fosfolipider), kapsler ordineres 3 gange dagligt, 4-6 uger (før måltider). Ved ordination af lægemidler i denne gruppe er det muligt at opnå klinisk signifikante effekter:

• reduktion i niveauet af indikatorleverenzymer i blodplasma,
• reduktion af lipidperoxidation,
• reduktion af sværhedsgraden af membranskader,
• acceleration af hepatocytregenerering,
• forbedring af metaboliske processer, der forekommer i leveren.

Flumecinol klassificeres som en phenobarbital-type induktor. Når det administreres, observeres en signifikant stigning i det samlede indhold af nøgleenzymet i monooxygenasesystemet cytochrom P450, og aktiviteten af det levermikrosomale enzym glutathion-B transferase øges også. Flumecinol er indiceret til patienter, der initialt er inficeret med hepatitis B- og C-virus, og til patienter med en historie med betydelige leverreaktioner på tidligere behandling. Den anbefalede dosis for flumecinol er 10 mg/kg kropsvægt (men ikke mere end 800 mg) 1 gang om ugen. For at reducere de allerede udviklede manifestationer af hepatopati - 1-2 doser af lægemidlet, for at forhindre manifestationer af hepatotoksicitet, er konstant administration af lægemidlet nødvendig under hele kemoterapien.

Metadoxin er et ionpar af pyridoxin og pyrrolidoncarboxylsyre. Lægemidlet ordineres initialt oralt med 5-10 ml (300-600 mg) intravenøst eller intramuskulært i 10-14 dage og derefter med 500-1000 mg (1-2 tabletter) 2 gange dagligt. Til intravenøs administration fortyndes den nødvendige dosis af lægemidlet i 500 ml isotonisk natriumchloridopløsning eller 5% glukoseopløsning og administreres dråbevis over 1,5 time. Behandlingsvarigheden er 30 dage. Om nødvendigt kan forløbet forlænges eller gentages. Brugen af metadoxin forbedrer patienternes subjektive tilstand og reducerer tegn på depression. Brugen af metadoxin er indiceret:

• patienter med en historie med alkoholisk leversygdom,
• patienter med en historie med toksiske leverreaktioner under tidligere polykemoterapiforløb,
• under planlagt højdosis polykemoterapi,
• under knoglemarvstransplantation.

Ornithinaspartat, et lægemiddel der forbedrer dannelsen af ammoniak i leveren, påvirker visse led i den forringede levermetabolisme og patogenesen af lungeemboli. Granulatet opløses i 200 ml væske og tages efter måltider, mens infusionskoncentratet opløses i 500 ml infusionsopløsning. Patienter med kronisk leversvigt i remissionsperioden anbefales at tage kurdoser af ornithin på 9-18 g pr. dag.

Anvendelsesskema for ornithin

Granulat	Koncentrat til infusioner
Kronisk hepatitis af forskellig oprindelse (herunder viral, alkoholisk toksisk), fedtdegeneration	Kronisk hepatitis af forskellig oprindelse (herunder viral, alkoholisk toksisk), fedtdegeneration
Ved svære symptomer, 3 gange 2 breve granulat dagligt	Ved alvorlige neurologiske symptomer (høj dosis) op til 4 ampuller dagligt
Ved moderate symptomer, 2-3 gange, 1 pose granulat dagligt	Levercirrose med moderate symptomer 1-4 ampuller dagligt
Levercirrose med svære symptomer på PE 3 gange 1-2 breve granulat dagligt afhængigt af sygdommens sværhedsgrad	Levercirrose med svære symptomer på PE med bevidsthedsforstyrrelser (prækoma) eller komatøs tilstand op til 8 ampuller dagligt