Leversvigt med cancerkemoterapi

Der er ingen generelt accepteret definition af leverinsufficiens (PN). Mange klinikere under PN forstår syndromet, som udvikler sig i akutte eller kroniske leversygdomme, og den vigtigste patogenetiske mekanisme er levercelleinsufficiens og portalhypertension.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Epidemiologi

Narkotika hepatitis af forskellig sværhedsgrad udvikles hos 2-10% af de indlagte patienter med kræft.

[8], [9], [10]

Grunde

Hos ældre patienter er hepatotoksiske lægemidler øger, hvilket bidrager til udviklingen af leversvigt forårsaget af nedsat aktivitet af de involverede i biotransformationen af lægemidler, reduktion i levervolumen og et fald i hepatisk blodgennemstrømning enzymer.

[11],

Hvordan udvikles leverinsufficiens med kræftkemoterapi?

Metabolisme af stoffer i leveren kan, selv om det er noget betinget, opdeles i faser:

• Fase 1 - metabolisme involverer systemet med mikrosomal fraktion af hepatocytter, monooxygenaser, cytochrom-C-reduktase og cytochrom P450. En universel cofactor i disse systemer er den restaurerede NADP.
• Fase 2 - den biotransformation, hvortil lægemidler eller deres metabolitter udsættes, er essensen af fasen konjugering af metabolitter med endogene molekyler. Enzymsystemer, der tilvejebringer konjugation, er ikke specifikke for leveren, de påvises i en tilstrækkelig høj koncentration.
• Fase 3 - Aktiv transport og udskillelse af biotransformerede produkter med galde og urin.

Der er flere hovedmekanismer for lægemiddelskader på leveren:

• Overtrædelse af metaboliske processer i hepatocytter (især acinus-zonen).
• Toksisk ødelæggelse af subcellulære strukturer.
• Induktion af immunreaktioner.
• Carcinogenese.
• Forstyrrelse af blodtilførslen af hepatocytter.
• Forværring af en tidligere eksisterende hepatocellulær læsion.

Liste over hepatotoksiske lægemidler

Symptomer på leversvigt i kræft kemoterapi

Kliniske og morfologiske manifestationer lægemidler leverlæsioner klassificeret i hepatocytnekrose og III acini zone I, mitokondriel tsitopatii, steatohepatitis, leverfibrose, vaskulær sygdom, akut og kronisk hepatitis, overfølsomhedsreaktioner, akut og kronisk cholestase cholangitis, galdestase.

Nekrose af hepatocytter i III-zonen i acini forekommer ved anvendelse af paracetamol, salicylater, kokain. Skader på hepatocytter i denne type lægemiddelskader på leveren skyldes aktive metabolitter af lægemidler, der har høj polaritet. Disse mellemprodukter har udtrykt et alkylerings- eller acetylering handling er ledsaget af et fald i intracellulær afgiftning og er kendetegnet ved et signifikant fald i glutathion (et endogent peptid), en af de vigtigste intracellulære afgiftende midler. Funktionerne i det kliniske kursus omfatter nederlag af andre organer og systemer, især nyrerne, som er udtrykt ved en krænkelse af deres funktioner, indtil udviklingen af OPN.

Nekrose af hepatocytter i den første zone af acini forårsager jernpræparater og organophosphorforbindelser, når de indtages i store doser. Der er ingen tydelige tegn på involvering i nyreprocessen i det kliniske billede, men der opstår ofte gastrointestinale skader (gastritis og enteritis).

Mitokondrielle cytopatier er forbundet med administration af tetracyclinantibiotika (doxycyclin) og nukleosidanaloger til behandling af virale infektioner (didanosin, zidovudin). Mekanismen for toksisk virkning skyldes blokaden af respiratoriske kæde enzymer i mitokondrier. Morfologiske egenskaber ved nederlaget for hepatisk parenchyma er karakteriseret ved nekrose af hepatocytter, hovedsageligt i zone III. Ud fra det kliniske synspunkt er udviklingen af hyperammonæmi, laktat-acidose, hypoglykæmi, dyspeptisk syndrom og polyneuropatier observeret.

Steatogepatitis er forårsaget af brug af syntetiske østrogener, antagonister af calciumioner og antimalariale lægemidler. Klinisk er læsionen repræsenteret meget bredt fra en asymptomatisk forøgelse af transaminasernes aktivitet til udviklingen af fulminant leverinsufficiens (2-6% tilfælde af narkotikaskade af denne type), det er også muligt at udvikle et kolestatisk syndrom.

Leverfibrose er forbundet med anvendelsen af cytostatika, retinoider og arsenforbindelser. Fibrose af varierende sværhedsgrad som den morfologiske proces udvikler i beskadiget leverparenchym af næsten enhver form. Men i nogle udførelsesformer et medikament aktiv leverskader er det vigtigste morfologiske træk, hvor det fibrøse væv dannes primært i perisinusoidal rum, der forårsager afbrydelse af blodgennemstrømningen i sinusoider og i langt mindre omfang overtrædelse hepatocyt funktion klinisk manifestation - netsirroticheskaya portal hypertension.

Vaskulær skade er repræsenteret af peliosis, veno-okklusiv sygdom og sinusoider. Når patienten undersøges, afsløres leverforstørrelse, ascites, markeret cytolyse og mindre gulsot i indledende fase.

• Udvidelsen af sinusoider er hovedsagelig lokaliseret i acinus-I-zonen, processen observeres, når antikonceptionsmidler, anabolske steroider og azathioprin anvendes.
• Peliosis - morfologisk variant lægemiddel leverskade, hvor de dannede store hulrum fyldt med blod sådan leverskader på grund af anvendelsen af svangerskabsforebyggende, androgener, anabolske steroider, anti-østrogene lægemidler (tamoxifen) antigonadotropnym præparater.
• Venookklyuzionnaya sygdom er oftest forbundet med modtagelse af cytostatika (cyclophosphamid, urinstofderivater) og karakteriseret ved beskadigelse små vener hepatisk acinære zone III, som er særligt følsomme over for toksiske midler.

Akut hepatitis beskrives ved hjælp antituberkulosemidler (isoniazid), aminoglycosider, antisvampemidler (ketoconazol, fluconazol), androgener (fx flutamid), at forudsige udviklingen af akut hepatitis umulig. Nederlag i leveren opdages ca. 5-8 dage efter starten af stofbrug. Pre-æg perioden er præget af uspecifikke symptomer på anoreksi, dyspepsi, adynamia. I isterisk periode observeres achiolien, mørkere urin, hepatomegali, der korrelerer med øget aktivitet af transaminaser. Med tilbagetrækning af lægemidlet skyldes formodentlig sygdommen, er regressionen af kliniske symptomer hurtig, men udviklingen af fulminant leverinsufficiens er mulig. Klinisk og morfologisk skelne mellem leverskader af denne type fra akut viral hepatitis er ikke mulig, sværhedsgraden af inflammatorisk infiltration er forskellig, nekroser udvikler sig ofte.

Kronisk hepatitis efter dets egenskaber ligner autoimmun hepatitis, der er ingen markører for en viral infektion, i visse tilfælde er det muligt at opdage autoantistoffer. Kronisk lægemiddelinduceret hepatitis registreres ofte ved en tilfældighed uden en tidligere diagnosticeret episode af akut hepatitis. Det morfologiske mønster er primært præget af acinar- og periportal lokalisering af læsioner, indholdet af et stort antal plasmaceller i infiltratet, undertiden udtrykt af fibrose. Af stoffer, der kan forårsage leverskade af denne type, kan du notere isoniazid, nitrofuraner, antibiotika.

Overfølsomhedsreaktioner forårsager sulfonamider, NSAID'er, antithyroid og antikonvulsive midler. Morfologisk billede af "varieret" nekrose, involvering i galdekanalernes proces, signifikant eosinofil infiltration af hepatisk parenchyma, dannelse af granulomer. Det kliniske billede af leverskader er forskellig fra manifestationer af almindelig akut hepatitis med moderat aktivitet til stærkt aktive former med alvorlig gulsot, arthritis, kutan vaskulitis, eosinofili og hæmolyse.

Canaliculære cholestase udvikler, når der modtages hormonbehandling (androgener, østrogener) indeholdende tsiklopentanpergidrofenantrenovoe ring. Også denne leverpatologi inducere anabolske steroider, cyclosporin A. Patofysiologi proces er baseret på reduktion af galde flow, som er uafhængig af galdesyrer faldende membranfluiditet og sinusoider kontraktilitet okolokanaltsevyh mikrofilamenter tackle density intercellulære kontakter. Morfologisk sign - lagret arhitektonika liver kolestatisk komponent påvirker hovedsagelig III acinus zone udviklingsmæssige mild cellulært respons. De vigtigste kliniske manifestationer omfatter kløe på ubetydelige niveauer af bilirubin, en forbigående stigning i transaminaser, mens stigningen i aktiviteten af alkalisk phosphatase (ALP) ikke altid registreres, ofte det forbliver inden for normalområdet.

I parenkym-tubulær cholestase er der konstateret mere signifikant skade på hepatocytter. De vigtigste lægemidler, der forårsager denne type leverskader, er sulfonamider, penicilliner, makrolider (erythromycin). Morfologisk billede repræsenteret cholestatisk komponent, primært i områderne I og III acinus, med markante cellulært respons, lokaliseret hovedsageligt af portalen, mens i eosinofiler infiltrat detekteres i store mængder, er det også muligt dannelsen af granulomer. En klinisk særpræg er et langvarigt kolestatisk syndrom (flere måneder eller år, på trods af at lægemidlet er trukket tilbage).

Intra-flow kolestase. Kanalerne og rørene er fyldt med blodpropper indeholdende bilirubin og koncentreret galde uden en inflammatorisk reaktion i de omgivende væv. Dette lægemiddelskader på leveren er meget sjældent (beskrevet en lignende reaktion, når der kun tages benoxiprofen, hvis behandling for øjeblikket er forbudt).

Galdeslam karakteriserer overtrædelsen af galdepassagen gennem de ekstrahepatiske kanaler. Dette fænomen er forårsaget af en overtrædelse af transporten af galdesyrer i leveren og udskillelsen af lipider med galde. Ændringen i galdes fysisk-kemiske egenskaber kombineres med en forøgelse af indholdet af calciumsalte af lægemidler. Essentielle lægemidler er anvendelsen af hvilke der er forbundet med udviklingen af slam-syndrom - cephalosporin antibiotika gruppe (ceftriaxon, ceftazidim) Klinisk slam er ofte asymptomatisk, men nogle patienter udvikler et angreb af kolik zholchnoy.

Skleroserende cholangitis udvikler sig, når antitumormidler er ordineret (5-fluorouracil, cisplatin) direkte ind i leverarterien, røntgenbehandling med bestråling af underlivet. Det kliniske billede er præget af vedvarende og vedvarende kolestase. Det vigtigste tegn på, at denne komplikation kan skelnes fra den primære skleroserende cholangitis er intactiteten af bugspytkirtelkanaler.

Diagnostik

[12], [13], [14], [15]

Laboratorieforskning

Kliniske og biokemiske undersøgelser af celleintegritet, udskillelseskapacitet og cholestase, leverfunktion, mesenkymaktivitet og immunrespons bruges til at vurdere hepatocytskader.

Cell Integrity Study

Kliniske symptomer udtrykkes ved forgiftning og gulsot af varierende sværhedsgrad. Enzymtest er meget følsomme indikatorer for cytolyse af hepatocytter, som bestemmer deres rolle i den primære diagnose af akut hepatitis af forskellige etiologier. Beregnet ACT / ALT-forhold, normalt tæt på 1. Det falde yderligere under 0,7 bekræfter leveren og stigning på 1,3 - nepechenochny giperfermentemii genese. Et særligt signifikant fald i koefficienten betragtes som en indikator for alvorlig leverskade. At vurdere arten giperfermentemii, afhængigt af dens anvendelse gepatogennoy teste aktiviteten af såkaldte pechenochnospetsificheskih enzymer - sorbitol dehydrogenase (LDH), fructose-1-fosfataldolazy, urokinase og visse andre. Tungere levercelleskade opstår på grund af destruktion af mitokondrierne og er ledsaget af forøgede niveauer af glutamat dehydrogenase (GlDG).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Undersøgelse af udskillelseskapacitet og kolestase

Metabolisme bilirubin væsentlige supplerer kliniske vurdering af gulsot og bestemme graden af leverskade parenkym. En mere informativ særskilt kvantificering i blodet bilirubin frie og bundne fraktioner. Bilirubin indeks er forholdet mellem den bundne fraktion til dets samlede indhold i viral hepatitis og 50-60%, mens under fysiologiske tilstande associeret fraktion er fraværende eller dets indhold ikke overstiger 20-25%. Refinement natur gulsot (overvægt cytolyse eller kolestase) er det vigtigt at informere patienten behandlingsplan, udvælge de mest rationelle terapeutiske midler. Cholestase - et funktionelt koncept, der karakteriserer overtrædelse af udstrømningen af galde. Følgelig i leveren og ophobes i blodet ikke kun galdepigmenter (bilirubinglyukuronidy) som gulsot cytolytisk natur, men andre komponenter af galde galdesyrer, cholesterol, ekskretoriske enzymer, dvs.. E. Alkalisk phosphatase, leucinaminopeptidase (LAP), y glyutamintranspeptidaza SuGT), og langvarig cholestase og kobber. Udseendet af gulsot i sig selv indikerer endnu ikke udviklingen af cholestase. Signifikant færre tegn på udstrømning af galde detekteret ved anicteric former for leversvigt. Cholestase kriterium i dette tilfælde er dataene lever ultralydsundersøgelse, afsløring dilated galdegangene.

Leverfunktionstest

Ved omfattende skader på leveren parenchyma eller fulminant PN reduceres syntesen af næsten alle plasmaproteiner. Reduktion i niveauet af albumin, kolinesterase (CE) og koagulationsfaktorer i plasma ledsager kroniske leversygdomme.

Undersøgelse af mesenkymaktivitet

Undersøgelsen udføres ved at bestemme niveauerne af y-globuliner, immunoglobuliner og procollagen-III-peptider. Kroniske leversygdomme ledsages af forhøjede niveauer af y-globuliner, IgA, IgG og IgM. Endvidere indikerer immunoglobulinæmi en udpræget autoimmun proces.

Evaluering af immunresponsen

Denne metode anvendes til differentiel diagnose og evaluering af leversygdomme.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Instrumentel forskning

For at bekræfte resultaterne af forskellige kliniske og biokemiske undersøgelser anvendes instrumentelle undersøgelser af CT, lever scintigrafi, ultralyd og laparoskopi.

Behandling af leversvigt i kræftkemoterapi

Behandlingsprogrammet skal være omfattende og omfatte to hovedområder (etiotropisk og patogenetisk behandling). Kausal behandling er rettet mod korrektion af anticancerterapi, udføres den i henhold til WHO anbefalinger, som adskiller fem grader af intensitet bivirkninger af anticancerlægemidler og manifestationer af hepatotoksicitet fra 0 - ingen manifestationer 4 - hepatisk koma. I lyset af dette er en justering af doser af cytostatika blevet udviklet afhængigt af leverfunktionen. Med den fortsatte afvisning af laboratorieindikatorer fra det normale niveau anbefales det at stoppe antitumorbehandlingen.

Reduktion af antracyclinsdosis med 50% af andre cytostatika med 25% med en stigning i niveauet af total bilirubin med 1,26-2,5 gange, transaminase 2-5 gange.

Reduktion af antracyclinsdosis med 75%, andre cytostatika med 50% med en stigning i niveauet af totalt bilirubin med 2,6-5 gange, transaminaser med 5,1-10 gange.

I det patogenetiske behandlingsprogram gives grundlæggende og ikke-specifikke terapier.

Grundlæggende terapi er et kompleks af foranstaltninger, der ikke er relateret til brugen af lægemidler, og som tager sigte på at tilvejebringe et beskyttende regime og tilstrækkelig terapeutisk ernæring.

Ikke-specifik medicinsk behandling omfatter normalisering af aminosyre og elektrolythomeostase, opnåelse af en positiv nitrogenbalance, forebyggelse og behandling af PE, såvel som afgiftning og metabolisk terapi.

Medicin

Medikamentbehandling indebærer brug af målrettede lægemidler til leverskader, lægemidler, som reducerer absorptionen af ammoniak dannet i tyktarmen og stoffer, som forbedrer dannelsen af ammoniak i leveren.

Forberedelser der reducerer dannelsen, absorption af ammoniak og andre toksiner, der dannes i tyktarmen.

Lactulose 10-30 ml 3 gange dagligt, lactitol 0,3-0,5 g / kg pr. Dag. Dosen vælges individuelt, den er optimal, hvis udnævnelsen opnår en blød afføring 2-3 gange om dagen.

Antibiotika (rifaximin, ciprofloxacin, metronidazol). Effekten af antibiotika ligner den af lactulose. Desuden stopper antibiotika symptomerne på PE hurtigt og tolereres bedre end lactulose. En væsentlig ulempe ved antibiotisk behandling er den begrænsede varighed af deres anvendelse (5-7 dage).

Arsenal af lægemidler målrettet indsats leverlæderinger af små Disse omfatter ademetionine, ursodeoxycholsyre (UDCA), væsentlige phospholipider flumetsinol, metadoksin.

Ademethionin fremstilles i hætteglas med lyofilizat til injektioner og tabletter i den enteriske coating. Lægemidlet indgives initialt parenteralt i 5-10 ml (400-800 mg) intravenøst eller intramuskulært i 10-14 dage, derefter 400-800 mg (1-2 tabletter) 2 gange dagligt. Varigheden af behandlingen er 30 dage. Hvis det er nødvendigt, er det muligt at forlænge eller gentage kurset. Patienter i fare bør konstant modtage ademetionin gennem kemoterapi. Kontraindikationer for udnævnelse af ademetionin er ikke etableret.

Indikationer for brug:

• udseendet af gulsot og hyperfermentæmi (en stigning i transaminaser 5 gange eller mere) med toksisk eller viral hepatitis med kolestase,
• patienter, der oprindeligt var inficeret med hepatitis B og C-vira,
• forebyggelse af hepatotoksicitet hos patienter, der tidligere havde haft leverskader i tidligere kurser i polykemoterapi,
• reduktion af allerede udviklede manifestationer af hepatopati,
• planlagt højdosis polykemoterapi,
• knoglemarvstransplantation.

UDCA - tertiær galdesyre, dannet i hepatocytter og tarme, er hydrofil og ikke-toksisk. Ved forskrivning af lægemidler betragtes følgende mekanismer som koleretiske, immunmodulerende, koleretiske, antifibrotiske virkninger, såvel som en cytoprotektiv virkning, der er rettet mod hepatocytter og galdekanaler. Tildel 10-15 mg / kg om dagen til opløsning af cholestase. Cholagogue midler hjælper med at opretholde galdesekretion og forhindre gaskondensation. Anbefalet brug af stoffer kun efter ophør af fuldstændig achioli, ellers kan stimulering af galdesekretion fremkalde galdehypertension og fremme progressionen af cholestase.

Choleretic galde zhelchesoderzhaschie lægemidler (anvendes efter et måltid), vegetabilske blomster immortelle, majs silke, choleretic gebyrer flakumin, tanatsehol, hyben ekstrakt, olieopløselige vitaminer retinol + vitamin E, vitamin E, retinol.

Phospholipider eller phosphoglycerider klassificeres som en klasse af højt specialiserede lipider, de er estere af glycerophosphorsyre. Deres primære funktion er dannelsen af et dobbelt lipidlag i cellemembranerne. Anbefalet modtagelsesmåde phospholipid er 2 + multivitamin kapsel 2-4 gange om dagen i mindst 2-3 måneder, phospholipider - 2-4 ampuller på 5 ml for 4-6 uger (1 ampul indeholder 250 mg af væsentlige phospholipider) kapsler administreret 3 En gang om dagen, 4-6 uger (før måltider). Ved ordination af lægemidler fra denne gruppe er det muligt at opnå klinisk signifikante virkninger:

• fald i niveauet af indikator lever enzymer i blodplasma,
• svækkelse af lipidperoxidering,
• reduktion af graden af membranskader,
• acceleration af hepatocytregenerering,
• forbedre metaboliske processer, der opstår i leveren.

Flumecinol klassificeres som en gruppe af inducere af phenobarbital-type. Når det administreres, bemærkes en signifikant forøgelse af det samlede indhold af nøgleenzymet i cytochrom P450-monooxygenasesystemet, og aktiviteten af det mikrosomale leverenzymglutathion-B-transferase øges. Administration af flumecinol er indiceret for patienter, der oprindeligt er inficeret med hepatitis B og C-vira, og hos patienter med en historisk signifikant leverreaktion på tidligere behandling. Den anbefalede dosering for flumecinol er 10 mg / kg legemsvægt (men ikke over 800 mg) en gang om ugen. For at reducere de allerede udviklede manifestationer af hepatopati - 1-2 medicin, for at forhindre manifestationer af hepatotoksicitet, har du brug for et konstant indtag af stoffet i hele kemoterapien.

Metadoxin er et ionpar af pyridoxin og pyrrolidon af carboxylsyre. Lægemidlet er foreskrevet for det første inden for 5-10 ml (300-600 mg) intravenøst eller intramuskulært i 10-14 dage og derefter 500-1000 mg (1-2 tabletter) 2 gange om dagen. Ved intravenøs administration fortyndes den nødvendige dosis af lægemidlet i 500 ml isotonisk natriumchloridopløsning eller i 5% glucoseopløsning og injiceres dryp i 1,5 timer. Kursets varighed er 30 dage. Hvis det er nødvendigt, er det muligt at forlænge eller gentage kurset. Anvendelsen af metadoxin kan forbedre patientens subjektive tilstand, reducere tegn på depression. Formålet med metadoxin er vist:

• patienter, der havde anamnese om alkoholisk leverskader,
• patienter med anamnese, der har information om toksiske leverreaktioner i tidligere kurser med polykemoterapi,
• med den planlagte højdosis polykemoterapi,
• når knoglemarvstransplantation.

Et lægemiddel, der forbedrer dannelsen af ammoniak i leveren - ornithin aspartat påvirker visse dele af nedsat levermetabolisme og patogenesen af PE. Granulatet opløses i 200 ml væske og tages efter måltider, opløses infusionsopløsningskoncentratet i 500 ml af infusionsopløsningen. Patienter med kronisk leverinsufficiens i remissionstiden anbefales at tage ornithin orale doser til 9-18 g pr. Dag.

Ordning for anvendelse af ornithin

granulat	Koncentrat til infusion
Kronisk hepatitis af forskellige genese (herunder viral, alkoholisk toksisk), fedtdegeneration	Kronisk hepatitis af forskellig genese (i viral, alkoholisk giftig), fedtdegeneration
Med svære symptomer, 3 gange 2 pakker granulat pr. Dag	Ved den udtrykte neurologiske symptomatologi (høj dosering) til 4 ampuller om dagen
Med mellemstore symptomer 2-3 gange pr. 1 pak granulat pr. Dag	Levercirrhose med en mild symptomatologi på 1-4 ampuller om dagen
Levercirrhose med svær symptomatologi af PE 3 gange pr. 1-2 pakker granulat pr. Dag afhængigt af sværhedsgraden af sygdommen	Levercirrhose med alvorlige PE-symptomer med psykiske lidelser (prekoma) eller coma op til 8 ampuller om dagen