Leukæmi hos børn

Børneleukæmi er en generel betegnelse for ondartede tumorer, der stammer fra hæmatopoietiske celler, og som tegner sig for cirka 1/3 af al onkologisk morbiditet hos børn. Onkologisk morbiditet (leukæmi, lymfomer og solide tumorer) i Ukraine er omkring 15 tilfælde om året pr. 10.000 børn og unge, hvilket i absolutte tal er mere end 15.000 børn, der får diagnosen om året.

Forekomsten af leukæmi i forskellige regioner varierer fra 4 til 5 pr. 100.000 børn under 15 år med et højdepunkt i alderen 3,5-4 år. 75% af patienterne er børn med akut lymfatisk leukæmi (ALL); 15-20% - med akut ikke-lymfoblastisk leukæmi (ANLL); 1-3% - med kronisk myeloid leukæmi (CML); resten - med uidentificerbare varianter af akut leukæmi (AL).

Akut leukæmi er en heterogen gruppe af tumorsygdomme i blodsystemet (hæmoblastoser), hvor primær skade på knoglemarven opstår af tumorceller af hæmatopoietisk oprindelse, med undertrykkelse af normal hæmatopoiese og infiltration af forskellige væv og organer af tumorceller.

Den første beskrivelse af en patient med leukæmi blev lavet af den franske læge Alfred Velpeau, som i 1827 behandlede en 63-årig blomsterhandler med svær svaghed, feber, hepatosplenomegali og sten i urinvejene. Velpeau bemærkede ligheden mellem denne patients blod og flydende havregryn og foreslog, at sygdommen var forbundet med nogle "hvide blodlegemer". Udtrykket "leukæmi" (oversat fra græsk - "hvidt blod") blev introduceret i den videnskabelige cirkulation i 1856 af den tyske patolog Rudolf Virchow. Da Virchow ikke var i stand til at forklare årsagen til den kraftige stigning i antallet af hvide blodlegemer (leukocytter), angav han blot det billede, han så i det perifere blod. Efter at der i 1920'erne blev indsamlet data om sygdommens patogenese, foreslog sovjetiske forskere (Ellerman, Kassirsky) nye termer til at beskrive sygdommen - "leukæmi" og "hæmoblastose", som efter deres mening bedre svarede til sygdommens essens, da leukæmi ikke forekommer hos alle patienter, og selve sygdommen ikke er forbundet med blod, men med knoglemarv. På andre europæiske sprog er det traditionelle, virchowiske udtryk "leukæmi" stadig bevaret.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi af leukæmi hos børn

Forekomsten af akut leukæmi i barndommen er 2-5 tilfælde pr. 100.000 børn om året. Akut lymfoblastær leukæmi (ALL) forekommer i 75-85% af leukæmitilfælde hos børn, hvilket gør den til den mest almindelige onkologiske sygdom i barndommen. ALL forekommer hyppigst hos børn i alderen 2 til 5 år. Drenge er lidt mere tilbøjelige til at blive syge end piger (1,3:1).

Akut ikke-lymfoblastisk leukæmi (ANLL) forekommer med en hyppighed på 0,6-0,8 tilfælde pr. 100.000 børn og tegner sig for 18-20% af al leukæmi hos børn. Hos voksne er ANLL den mest almindelige form for leukæmi og tegner sig for 70% af tilfældene. Gennemsnitsalderen for de berørte er 60 år. Hos børn er ANLL mere almindelig i de første leveår, oftere hos drenge.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Årsager til leukæmi hos børn

Det er kendt, at akut leukæmi er en "klonal" sygdom. En mutation, der opstår i en hæmatopoietisk celle, fører til en svigtende differentiering på stadiet af de mest umodne former (de såkaldte blaster) med deres efterfølgende proliferation. I dette tilfælde dannes en ondartet tumor, som erstatter knoglemarven og forhindrer normal hæmatopoiese. Tumorceller (blaster) forlader knoglemarven og ud i blodet og spreder sig med dens strøm gennem kroppen, hvilket forårsager leukæmisk infiltration af forskellige væv og organer. Penetration af blaster gennem blod-hjerne-barrieren med efterfølgende infiltration af membraner og hjernevæv af blastceller kaldes neuroleukæmi.

Alle tumorceller har fælles biokemiske, morfologiske og immunologiske karakteristika, hvilket beviser deres fælles oprindelse fra én muteret celle. Hovedspørgsmålet er, hvad årsagerne til denne somatiske mutation er, samt kroppens forsvarssystemer, der ikke er i stand til at modstå tumorprocessen.

I langt de fleste tilfælde er det umuligt at finde nogen ætiologisk faktor i sygdommen hos en specifik patient. Kun få risikofaktorer kan diskuteres pålideligt. Det er kendt, at forekomsten af ALL hos børn steg kraftigt i Japan efter bombningerne af Hiroshima og Nagasaki. Der er dog i øjeblikket ingen beviser for effekten af lave doser stråling (f.eks. røntgenstråler) på udviklingen af akut leukæmi. Brugen af strålebehandling, kemoterapi, især lægemidler som etoposid, teniposid, cyclophosphamid (cyclophosphamid), procarbazinhydrochlorid (procarbazin) til behandling af enhver onkologisk sygdom fører til udvikling af akut leukæmi (normalt ALL) hos nogle patienter efter 2-9 år, som har særlige egenskaber. Denne kendsgerning gjorde det muligt at skelne sekundær ALL som en separat variant af akut leukæmi i henhold til den moderne klassifikation.

B-celle ALL er forbundet med infektion forårsaget af Epstein-Barr-virus. Rollen af andre vira, især retrovirus, der forårsager leukæmi hos forsøgsdyr og også er ansvarlige for udviklingen af T-leukæmi hos voksne, i udviklingen af akut leukæmi hos børn er ikke blevet bevist.

Akut leukæmi forekommer betydeligt oftere hos personer, der lider af visse genetiske sygdomme. Disse er først og fremmest DNA-reparationssygdomme, såsom Fanconis anæmi, Blooms syndrom, Nijmegens syndrom og andre. Ved primære immundefekter (ataksi-telangiektasi Louis-Barr, X-bundet agammaglobulinæmi, svær kombineret immundefekt osv.) lider antitumorimmuniteten først og fremmest, hvilket fører til udvikling af maligne neoplasmer. Akut leukæmi forekommer også oftere end gennemsnittet i befolkningen hos børn med andre genetiske sygdomme, såsom Downs syndrom.

Hvad forårsager leukæmi hos et barn?

Symptomer på leukæmi hos et barn

Kliniske symptomer på akut leukæmi hos børn er meget variable og består af symptomer, der opstår som følge af tumorudskiftning af knoglemarv (og den deraf følgende ophør af normal hæmatopoiese), samt symptomer på infiltration af organer og væv af blaster (tumorceller). Ved vurdering af patientens kliniske status skelnes mellem følgende syndromer.

Anæmisk syndrom: generel svaghed, hurtig træthed, bleg hud, systolisk mislyd i hjertets spids, som følge af anæmi forbundet med utilstrækkelig dannelse af røde blodlegemer i knoglemarven. Dette fører til udvikling af hemisk hypoxi.

Hæmoragisk syndrom, der opstår i henhold til den mikrocirkulerende (petechial-plettede) blødningstype. Dets manifestationer varierer i sværhedsgrad: fra små petekkier og ekkymoser på hud og slimhinder til store subkutane blødninger, alvorlig blødning fra slimhinderne (næse, gastrointestinal, nyre, livmoder). De vigtigste kendetegn ved blødninger er læsionens asymmetri, forbindelsen med det skadelige stof på sted og tidspunkt for forekomsten. Årsagen til blødning ved leukæmi er trombocytopeni forbundet med forsvinden eller undertrykkelsen af megakaryocytter og utilstrækkelig produktion af blodplader i knoglemarven, som er fuldstændigt erstattet af tumorceller.

Hyperplastisk syndrom: forstørrelse af lever og milt (hepatosplenomegali), lymfeknuder (lymfadenopati), forekomst af leukæmiske infiltrater på huden (leukemider), i forskellige væv og organer (kloromer eller - et mere moderne udtryk - myeloide sarkomer). Knoglesmerter er et almindeligt symptom forbundet med blastinfiltration af knoglemarven, osteoporose og strækning af periosteum. Forstørrede lymfeknuder er normalt smertefri, tætte, "kolde", ikke sammenvoksede med det omgivende væv. Ved palpering af lever og milt bestemmes en stenet kant, der kan være smerter på grund af strækning af organkapslen.

Hyppige infektionssygdomme opstår på grund af en forstyrrelse i knoglemarvens produktion af leukocytter. I dette tilfælde bliver barnet sygt af alvorlige bakterielle, svampe- og virusinfektioner uden nogen åbenlys årsag hos sine nærmeste. Tilstedeværelsen af flere infektionsområder i uafhængige områder er typisk (for eksempel lungebetændelse og forbrydelse, mellemørebetændelse og furunkulose).

Tumorforgiftning: umotiverede stigninger i kropstemperatur uden synlige infektionsfokus, appetitløshed, vægttab, asteni i centralnervesystemet.

Neurologiske symptomer på leukæmi hos børn kan indikere spredning af den leukæmiske proces til centralnervesystemet (neuroleukæmi). Det kliniske billede afhænger af processens lokalisering; læsionen kan ofte være fuldstændig asymptomatisk. De mest karakteristiske kliniske tegn er hovedpine, svimmelhed, øget appetit med vægtøgning. Der kan være smerter i musklerne i ekstremiteterne, kramper, opkastning, stivhed i occipitalmusklerne, Kerning- og Brudzinsky-symptomer, fokale symptomer.

Sammen med de beskrevne tegn, der er karakteristiske for alle typer akut leukæmi generelt, har dens forskellige varianter også deres egne kliniske træk, som dog ikke modsiger sygdommens generelle tegn.

Generaliseret lymfadenopati er mere typisk for forskellige varianter af ALL, såvel som for M4- og M5-varianter af AML. Ved T-lineær ALL er der hyppigere skade på mediastinums lymfoide organer (thymus og lymfeknuder), hvis komplikation er obstruktion af luftvejene, vena cava superior kompressionssyndrom (hævelse af den øvre halvdel af kroppen). Moden B-lineær ALL er karakteriseret ved hurtig vækst af tumormassen, og hyperplastisk syndrom manifesterer sig oftere ved en stigning i lymfoidt væv i hoved- og halsområdet.

I M2-varianten af APL forekommer kloromer oftere end i andre typer leukæmi. I M4- og M5-varianterne af APL observeres gingival hyperplasi oftere. Ved akut promyelocytisk leukæmi (leukæmi t(15; 17) eller M3 ifølge FAB) forekommer alvorligt hæmoragisk syndrom, primært forbundet med koagulopati og derfor ledsaget af en hæmatomlignende blødning. Manifestationer af dissemineret intravaskulært koagulationssyndrom kan også begynde med manifestationen af sygdommen i M4-varianten af APL. M4-varianten er karakteriseret ved en hyppigere tilstedeværelse af initial skade på centralnervesystemet - neuroleukæmi. Artralgi, serositis og hæmolytisk anæmi er karakteristiske for erytroblastisk leukæmi i det kliniske billede. Den megakaryoblastiske variant af ONLL er karakteriseret ved myelofibrose og osteosklerose, hvilket i høj grad komplicerer knoglemarvspunkturbiopsi og gør fortolkningen af den morfologiske undersøgelse af punkteringen problematisk.

Symptomer på leukæmi hos børn

Klassificering af leukæmi

Allerede i 1889 foreslog Ebstein leukæmiens polymorfi og opdelte den i akut og kronisk, og Naegeli i 1900 i lymfoid og myeloid. Med uddybningen af viden om sygdommens natur, fremkomsten af nye metoder til at undersøge patienter og sammenligningen af behandlingsresultater, som tidligere syntes at være lignende varianter af den samme form for leukæmi, bliver det stadig tydeligere, hvor stor og heterogen en gruppe af sygdomme der gemmer sig under navnet "leukæmi".

Den fransk-amerikansk-britiske klassifikation (FAB), der blev foreslået i 1976, er stadig alment accepteret i verden. Den opdeler akutte leukæmier i henhold til tumorcellernes morfologiske karakteristika. Der skelnes mellem akut lymfoblastær leukæmi og akut ikke-lymfoblastisk leukæmi.

Akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).

• L1 - ALL med lille lymfoblastmorfologi.
• L2 - ALL med stor polymorf lymfoblastmorfologi.
• L3 - ALL med morfologien af store polymorfe lymfoblaster med vakuoler.

Akut ikke-lymfoblastisk leukæmi (ANLL).

• M0 - udifferentieret leukæmi.
• Ml - myeloblastisk leukæmi uden modning.
• M2 - myeloblastisk leukæmi med modning.
• M3 - promyelocytisk leukæmi.
• M4 - myelomonocytisk leukæmi og myelomonocytisk leukæmi med eosinofili (M4eo).
• M5 - monoblastisk leukæmi (M5a) og monocytisk leukæmi (M5b).
• MB - erytromyelose.
• M7 - megakaryoblastisk leukæmi.

Desværre viste det sig, at tumorcellernes morfologiske træk ikke giver os fuldstændig information om varianterne, den forventede prognose og ikke altid giver os mulighed for at navigere i valget af behandlingstaktik for en specifik patient. Derfor foreslog Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 2001 en ny klassifikation af akut leukæmi, som skulle forene klinikere og morfologer. Akut ikke-lymfoblastisk leukæmi (ANLL).

ONLL med karakteristiske genetiske abnormiteter:

• ONLL med translokation af kromosom 8 til kromosom 21, hvilket resulterer i dannelsen af AML1/ETO-genet (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL med inversion eller translokation af kromosom 16 (inv 16(p 13q22) eller t(16;16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL med translokation af kromosom 15 til kromosom 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL med forskellige anomalier af kromosom 11 (11 r23).
• ONLL med multilineær dysplasi:
• ONLL på baggrund af præleukæmisk sygdom (myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativ sygdom);
• ONLL uden påvist præleukæmisk sygdom, men med dysplasi af mindst 50% af cellerne, der viser tegn på flere linjer af myeloid differentiering.
• Terapiassocieret ANLL er sekundær ANLL. Denne type udvikler sig hos patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi for en anden onkologisk sygdom.
• ONLL, som ikke er inkluderet i de tre foregående grupper, klassificeres efter de morfologiske kriterier i RAV-klassifikationen, hvor der skelnes mellem 8 undertyper. I denne gruppe skelnes mellem varianter, der forekommer separat (ekstremt sjældent) i barndommen:
  • akut basofil leukæmi;
  • akut panmyelose med myelofibrose;
  • myeloid sarkom.

Akut bifænotypisk leukæmi skelnes separat, hvor tumorceller udviser morfologiske, cytokemiske, immunologiske tegn på myeloide og lymfoide differentieringslinjer eller samtidige B- og T-lineære tegn. De såkaldte bilineære varianter, når tumoren består af flere uafhængige kloner af blastceller, er også inkluderet i denne gruppe af akut leukæmi.

Akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) opdeles i varianter i henhold til de immunologiske karakteristika hos lymfoblaster, der reagerer på svigt i forskellige stadier af differentiering til T- eller B-lymfocytter.

T-lineære muligheder:

• pro-T;
• præ-T;
• moden T.

B-lineære muligheder:

• pro-B;
• præ-præ-B (eller generel);
• præ-B;

F er en moden B-cellevariant, der har b3-cellemorfologi ifølge FAB.

Derudover skelnes ALL med karakteristiske genetiske abnormiteter.

• ALLE med Philadelphiakromosom t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• ALLE med translokation t(4;l1)(q21;q23) MLL/AF4.
• ALLE med translokation t(12;21) TEL/AM L.

WHO-klassifikationen muliggør en mere præcis identifikation af forskellige terapeutiske grupper og bestemmelse af sygdomsprognosen. Varianter af ONLL med t(8;21), t(15;17), inv 16 og omtrent tilsvarende morfologiske varianter ifølge FAB (M2, M3, M4eo) er karakteriseret ved en relativt gunstig prognose under polykemoterapi. Samtidig er varianter af ONLL med llq23 MLL, sekundær ONLL, ONLL med multilineær dysplasi karakteriseret ved en ekstremt dårlig prognose, på trods af kemoterapi udført i henhold til moderne protokoller.

Ved ALL observeres den mindst gunstige prognose i tilfælde af ALL med Philadelphia-kromosomet og infantil ALL t(4;11), som opstår i det første leveår. Samtidig reagerer ALL t(12;21) og hyperdiploide varianter, hvor antallet af kromosomer i tumorceller er forøget, relativt godt på behandling.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hvordan genkender man leukæmi hos børn?

Diagnosen stilles på baggrund af det karakteristiske kliniske billede, anamnestiske data og laboratorietests. Ved mistanke om akut leukæmi er det nødvendigt at foretage en fuldstændig blodtælling med obligatorisk beregning af antallet af hvide blodlegemer. De vigtigste karakteristika ved en fuldstændig blodtælling ved akut leukæmi vil også være tegn, der indikerer undertrykkelse af normal hæmatopoiese - anæmi, trombocytopeni, agranulocytose (nedsat niveau af hæmoglobin, erytrocytter, blodplader og neutrofiler). Ved beregning af antallet af hvide blodlegemer er leukæmisk gabning karakteristisk - forekomsten af tidlige granulocytforløbere (blaster, myeloblaster, promyelocytter), som normalt ikke er til stede i det perifere blod, og modne segmenterede neutrofiler i fravær af sene forløbere, som kan være til stede i en leukæmireaktion (båndneutrofiler, metamyelocytter). Udseendet af blastceller i leukocytformlen i nærvær af anæmi, trombocytopeni og agranulocytose gør diagnosen akut leukæmi tydelig allerede under en generel blodprøve, men for at bekræfte diagnosen og bestemme typen af akut leukæmi er en knoglemarvsbiopsi nødvendig.

Knoglemarvsundersøgelse udføres normalt ved en punkturbiopsi af den forreste eller bageste øvre iliacsøjle. Nogle gange udføres en punktur af den øverste tredjedel af brystbenet (sternalpunktur), og hos børn i de første leveuger - en punktur af hælbenet eller skinnebensknogle...

Morfologisk (cytologisk) undersøgelse af knoglemarv er en optælling af antallet af hæmatopoietiske celler (myelokaryocytter) med standardfarvning. Myelogram er resultatet af denne optælling og viser procentdelen af knoglemarvscellepopulationer. Kriteriet for diagnosen akut leukæmi er mere end 30% leukæmiske (blast) celler (WHO-kriterium - mere end 20%). Morfologisk undersøgelse bestemmer også blastcellernes strukturelle træk, som sammen med deres cytokemiske egenskaber ligger til grund for RAB-klassificeringen af leukæmi.

Cytokemisk undersøgelse er baseret på detektion af forskellige differentieringslinjer i blastceller ved at vurdere tilstedeværelsen af forskellige biokemiske markører (primært enzymer) i dem. Høj myeloperoxidase (MPO) aktivitet er specifik for den myeloide, granulocytiske differentieringslinje. Lymfoblaster og megakaryoblaster er altid MP O-negative. Monoblaster kan være enten MPO-positive eller negative. Reaktionen på lipider med Sudan Black er mindre specifik, den er normalt positiv i de samme celler som MPO. I sjældne tilfælde observeres Sudan-positive lymfoblaster. Således omfatter MPO- og Sudan-positive varianter af leukæmi M1-, M2-, M3- og M4-varianter ifølge FAB. Markøren for den monocytiske og megakaryocytiske differentieringsserie er uspecifik esterase (alfa-naphthyl esterase) hæmmet af natriumfluorid, dvs. M4-, M5- og M7-varianter ifølge FAB kan betragtes som NE-NaP-positive. Glykogenfarvning (PAS-reaktion) anvendes til differentialdiagnostik mellem ALL og ALL. I lymfoblaster fremstår PAS-reaktionen som granuler, mens der i celler af myeloid oprindelse ses diffus farvning af cytoplasmaet. Der findes andre cytokemiske tests, men denne metode tillader ikke at bestemme alle typer akut leukæmi, der er kendetegnet ved WHO-klassificeringen. Dens primære anvendelsesområde er myeloid leukæmi. I hvert specifikt tilfælde kan diagnosen af forskellige typer akut leukæmi kun stilles på baggrund af alle forskningsmetoder (morfologiske, cytokemiske, immunologiske, genetiske).

Immunologisk testning er af stor betydning, først og fremmest for at bestemme ALL-varianter, såvel som for differentialdiagnose med AML-varianter. Metoden er baseret på bestemmelse af membran- og cytoplasmatiske markører af leukæmiceller med forskellige differentieringslinjer og modenhedsstadier ved hjælp af mærkede monoklonale antistoffer. Sættet af tumorcellemarkører, der bestemmes ved hjælp af denne metode, kaldes en immunofænotype. I de senere år er flowcytometrimetoden blevet mest udbredt til at evaluere resultaterne af immunofænotypning, hvilket muliggør automatisk tælling af antallet af mærkede cellulære elementer og dermed har en endelig konklusion på dagen for knoglemarvspunktur. Det internationale system af differentieringsklynger (CD) af leukocytantigener bruges til at evaluere immunofænotypen af blastceller. Til diagnosen ALL er det vigtigt at bestemme de såkaldte tidlige markører, der er til stede på udifferentierede lymfoblaster (CD34, CD10) og antigener af B-celle (CD19, CD20, CD22) og T-celle (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) differentieringslinjer. Baseret på immunfænotypen kan en endelig diagnose af ALL-varianten stilles i overensstemmelse med den moderne klassifikation. I tilfælde af ANLL er det nødvendigt at bestemme antigener fra blodstamceller (CD34), myeloblaster og monoblaster (CD 13, CD33), megakaryoblaster (CD61), erytroblaster (glycophorin A) og andre markører, der er til stede på celler med forskellige differentieringslinjer på forskellige modenhedsstadier.

Genetisk testning involverer normalt at søge efter de mest karakteristiske og hyppigt forekommende genetiske abnormiteter, der kræves for at stille en præcis diagnose i henhold til WHO-klassifikationen. Til dette formål anvendes molekylærgenetisk testning, som er baseret på polymerasekædereaktionsprincippet (PCR). Der søges efter specifikke mutationer (kimære gener). PCR giver ikke kun mulighed for at diagnosticere forskellige typer leukæmi, men også for at evaluere resultaterne af behandlingen, den såkaldte minimale residualsygdom (MRD), i en situation, hvor en population af blastceller, der ikke kan skelnes under morfologisk testning, forbliver i knoglemarven. I nogle tilfælde anvendes standard cytogenetisk testning (karyotypning), som gør det muligt at evaluere hele sættet af kromosomer. Det er uundværligt til at diagnosticere ændringer i antallet af kromosomer, såvel som til at søge efter sjældne afvigelser. Derudover anvendes fluorescerende in situ-hybridiseringsmetode (FISH), som gør det muligt at detektere kimære gener med høj nøjagtighed ved hjælp af DNA-prober, f.eks. ved hjælp af færdige cytologiske præparater af knoglemarv.

For at opdage skader på centralnervesystemet (neuroleukæmi) er det også nødvendigt at undersøge cerebrospinalvæsken; til dette udføres en lumbalpunktur. Niveauet af protein og glukose bestemmes, og en cytologisk undersøgelse af sedimentet (cytose) udføres. Påvisning af 5 eller flere blastceller pr. mikroliter er diagnostisk. I nærvær af karakteristiske neurologiske symptomer og fravær af et diagnostisk antal tumorceller i cerebrospinalvæsken udføres en computer- eller magnetisk resonansbilleddannelse af hovedet for at diagnosticere neuroleukæmi.

For at diagnosticere neuroleukæmi er det nødvendigt at søge hjælp hos specialiserede konsulenter (neurolog og øjenlæge). I denne henseende er undersøgelse af fundus af fundamental betydning. Karakteristisk forsvinder farveforskellene på arterier og vener. Venerne er udvidede, snoede og fuldblodige, og den langsomme blodgennemstrømning i dem ligner sand, der hældes i et timeglas. Venevæggene i de perifere sektioner er dækket af en hvidlig "ærme", der repræsenterer paravasale ophobninger af blaster. Nogle gange findes hvidlige knuder omgivet af en rødlig kant. Uklarhed af nethinden og udvidelse af synsnerveskivens grænser ses ofte. Nogle gange kan blødninger og den deraf følgende nethindeløsning ses.

Ultralydsundersøgelse (US) af bughulen og det retroperitoneale rum udføres på alle patienter med mistanke om akut leukæmi. Det gør det muligt at identificere fokale leukæmiske læsioner i parenkymatiske organer, forstørrede lymfeknuder og dannelse af kloromer i visceralt væv. Ultralyd af testiklerne hos drenge er af stor betydning for at diagnosticere deres læsioner, da de ofte kan blive en kilde til tilbagefald i fremtiden.

Røntgen af thorax bruges til at diagnosticere skader på lungerne og de lymfoide organer i mediastinum.

Akut leukæmi hos børn er en alvorlig systemisk sygdom, der påvirker alle kroppens organer og systemer på en eller anden måde. For at diagnosticere disse læsioner gennemgår alle patienter derfor en biokemisk blodprøve med obligatorisk bestemmelse af resterende nitrogen (urinsyre, urinstof, kreatinin), lever- og bugspytkirtelenzymaktivitet (ALAT, AST, g-GTP, alkalisk fosfatase, LDH, amylase), total proteinkoncentration, direkte og indirekte bilirubin, elektrolytter, akutfaseresponsindikatorer (C-reaktivt protein, seromucoid). Af primær betydning er bestemmelsen af cellenedbrydningsindikatorer (kaliumkoncentration, urinsyre, LDH-aktivitet), som kan indikere tilstedeværelsen af en så formidabel komplikation som akut tumorlysesyndrom, som kræver øjeblikkelig behandling.

For at fastslå alvorlige systemiske lidelser vurderes også tilstanden af hjertemusklen (elektrokardiografi, ekkokardiografi), hæmostasesystemet (koagulogram) og urinvejssystemet (generel urinanalyse). Der udføres undersøgelser af serumimmunoglobulinniveauer, serologiske tests for en række transfusionsassocierede infektioner (HIV, syfilis, hepatitis, SMU) samt opportunistiske infektioner (mykoplasma, klamydia, herpesvirus, skoldkopper, Epstein-Barr).

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnostik udføres først og fremmest med de såkaldte leukæmiske reaktioner, hvor der forekommer ændringer i den generelle blodprøve (der påvises prækursorceller, atypiske leukocytter, anæmi), og der kan også være hepatosplenomegali, lymfadenopati. Disse ændringer er reaktive manifestationer af sygdommen (oftest en infektiøs proces).

Infektiøs mononukleose er en sygdom forårsaget af Epstein-Barr-virus. Den er karakteriseret ved feber, hepatosplenomegali, generaliseret lymfadenopati, atypiske mononukleære celler i den generelle blodprøve, anæmi og trombocytopeni.

Generaliseret cytomegalovirus og andre infektioner forårsaget af opportunistiske patogener kan forekomme med lignende symptomer, hvilket er særligt typisk for små børn. Hos ældre børn skal der ofte stilles en differentialdiagnose med tuberkulose.

Ved alvorlige septiske processer kan anæmi, trombocytopeni, leukocytose med forekomst af precursorceller, op til blaster, forekomme i den generelle blodprøve.

Ved en række systemiske bindevævssygdomme, primært systemisk lupus erythematosus og panniculitis, kan pancytopeni forekomme i kombination med feber, hepatosplenomegali og hæmoragisk udslæt.

Andre systemiske blodsygdomme er aplastisk anæmi, kronisk myeloid leukæmi i blastkrisestadiet osv. Pancytopeni kan ledsage svær B12- og folatmangel-megaloblastisk anæmi. Lignende manifestationer af hæmoragisk syndrom og trombocytopeni forekommer også ved idiopatisk trombocytopenisk purpura, undertiden sammen med posthæmoragisk anæmi og lymfadenopati (af reaktiv infektiøs oprindelse). Pancytopeni kan ledsage forløbet af aplastisk krise, og anæmi og leukocytose med forekomsten af tidlige forstadier - forløbet af hæmolytisk krise ved forskellige hæmolytiske anæmier.

Pancytopeni med påvisning af blastceller i knoglemarven kan forekomme med metastase af solide tumorer.

Det særegne ved reaktive ændringer i den generelle blodprøve er fraværet af et leukæmisk hul, der er karakteristisk for akut leukæmi, idet precursorcellerne har en morfologi, der er forskellig fra tumoren. En detaljeret anamnese og udnævnelse af yderligere, primært serologiske undersøgelser kan være en god hjælp til at stille en differentialdiagnose. I alle tvivlstilfælde anbefales det at udføre en punkteringsbiopsi af knoglemarven. Det skal huskes, at påvisning af en infektionssygdom ikke udelukker diagnosen akut leukæmi, men tværtimod kan være et af de symptomer, der giver anledning til mistanke om det.

Diagnose af leukæmi hos et barn

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Behandling af leukæmi hos børn

Behandling af akut leukæmi hos børn bør kun udføres på et specialiseret hospital, hvor der er de nødvendige tekniske kapaciteter: laboratoriefaciliteter, en intensiv afdeling eller afdeling, udstyr til blodtransfusioner, uddannet og kvalificeret personale.

Grundlaget for behandling af akut leukæmi hos børn er polykemoterapi, som, ligesom i tilfælde af behandling af andre onkologiske sygdomme, er foreskrevet af behandlingsprotokollen. Protokollen er et sæt regler, der afspejler tidspunkt, doser, metode og betingelser for administration af et specifikt kemoterapilægemiddel, definerer en liste over obligatoriske undersøgelser både til primær diagnostik og til evaluering af terapiens effektivitet, og overvåger den såkaldte minimale residualsygdom. Protokollen definerer også tidspunkt og betingelser for dispensærobservation. Afhængigt af hyppigheden af forekomsten i populationen af en bestemt form for onkologisk sygdom, findes der internationale og nationale protokoller, der forener hele netværk af hæmatologiske klinikker. En af disse klinikker påtager sig ansvaret for forskningscentret for en bestemt nosologisk form for onkologisk sygdom og beskæftiger sig med indsamling, videnskabelig og statistisk behandling af information om behandlingen af hver specifik patient, yder rådgivningsassistance, referencerevision af diagnostiske tests og udvikler en opdatering til protokollen baseret på den empiriske erfaring og moderne grundlæggende udvikling. En anden vigtig funktion ved forskningscentret er randomisering af patienter. Patienter med lignende diagnose og klinisk status modtager forskellige behandlinger på forskellige stadier af terapien. Behandlingsresultaterne fra de resulterende grupper sammenlignes, og de opnåede data bruges til at forbedre protokollen.

Den moderne tilgang omfatter specifik behandling af forskellige varianter af akut leukæmi hos børn, hvor de opdeles i forskellige terapeutiske grupper efter en række tegn i overensstemmelse med risikofaktorer. Forskellige klinikker bruger forskellige protokoller til behandling af forskellige former for akut leukæmi. Kombinationer af kemoterapimedicin, doser og administrationsmetoder varierer. På forskellige stadier af ALL-terapi anvendes normalt glukokortikoider (prednisolon, dexamethason, methylprednisolon), alkaloider (vincristin), antracykliner (daunorubicin), enzymer (beta-asparaginase), antimetabolitter (methotrexat, mercaptopurin, thioguanin, cytarabin), alkyleringsmidler (cyclophosphamid, ifosfamid) osv. Til behandling af AML anvendes primært antracykliner (daunorubicin, idarubicin, mitoxantron), antimetabolitter (cytarabin, purinethol), alkaloider (etoposid) osv.

De klassiske principper for polykemoterapi til behandling af akut leukæmi hos børn er implementeringen af trinvis terapi: induktion af remission, konsolidering, vedligeholdelsesbehandling, forebyggelse eller behandling af komplikationer (f.eks. neuroleukæmi).

Hovedformålet med induktion er at opnå klinisk og hæmatologisk remission - forsvinden af kliniske symptomer på sygdommen og blastceller fra knoglemarven (mindre end 5% i myelogrammet).

Den næste fase er konsolidering, hvor andre kombinationer af kemoterapimidler normalt anvendes, der har til formål at bekæmpe minimale manifestationer af sygdommen (resterende tumormasse i knoglemarven, som ikke kan detekteres ved rutinemæssig cytologisk undersøgelse og kræver brug af molekylærgenetiske metoder). Forsvinden af minimal restsygdom karakteriserer molekylær remission.

Vedligeholdelsesbehandling involverer langvarig brug af lavdosis kemoterapi, der bruges til at forhindre tidlige tilbagefald af sygdommen. I øjeblikket anvendes vedligeholdelsesbehandling ikke til alle typer akut leukæmi.

Behandling af neuroleukæmi er en vanskelig opgave, da kemoterapimedicin, når den administreres oralt eller parenteralt, dårligt trænger ind i blod-hjerne-barrieren. Hos patienter uden skader på centralnervesystemet er det nødvendigt at udføre profylakse mod neuroleukæmi, som består af regelmæssig intratekal administration af kemoterapimedicin under lumbalpunktur og profylaktisk kraniebestråling. Intratekal administration af kemoterapimedicin efterfulgt af bestråling anvendes også til behandling af neuroleukæmi. I dette tilfælde installeres dog et specielt Ommaya-reservoir, som gør det muligt at administrere kemoterapimedicin i centralnervesystemet (direkte i hjernens ventrikler) med større hyppighed.

I de senere år er der blevet lagt særlig vægt på inkludering af alternative lægemidler, såsom differentieringsmidler og monoklonale antistoffer, i behandlingsprotokoller sammen med kemoterapi. Til behandling af akut promyelocytisk leukæmi [APML 1(15;17)] anvendes sammen med kemoterapi et vitamin A-derivat, tretinoin (ATRA). Det har ikke en cytostatisk effekt, dvs. det dræber ikke tumorceller, men tillader dem at modnes, differentiere og efterfølgende undergå apoptose, ligesom alle ikke-tumorceller i kroppen. Brugen af tretinoin i behandlingen af APML 1(15;17) har gjort det muligt at opnå en hidtil uset høj overlevelsesrate for myeloid leukæmi - 85% i denne patientgruppe.

Derudover anvendes monoklonale anti-CD20-antistoffer (rituximab) i øjeblikket til behandling af modne cellers B-ALL, hvilket gør det muligt at fiksere tumorceller for at forstærke effekten af kemoterapimedicin på dem. Andre differentierende stoffer er under udvikling i klinisk forsøgsfase - tyrosinkinasehæmmere (imatinibmesylat), histonacetylasehæmmere (depakin), monoklonale antistoffer - anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleukiner og mange andre.

Et af hovedområderne for udvikling af terapeutiske protokoller er udviklingen af metoder til vurdering af den såkaldte minimale residualsygdom (MRD) - en tilstand, hvor en lille population af tumorceller forbliver, som ikke kan detekteres ved lysmikroskopi. I denne situation kan tilstedeværelsen af blaster kun bestemmes ved hjælp af molekylære metoder. Det er netop mod at bekæmpe MRD, at al terapi er rettet mod at bekæmpe MRD efter afslutningen af den første fase - induktion af remission. Standardisering af MRD-vurderingsmetoder muliggør en ny identifikation af risikogrupper hos patienter, der allerede er i efterfølgende stadier af polykemoterapi, og en mere effektiv forebyggelse af tilbagefald af sygdommen.

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) (knoglemarv, perifere blodstamceller, navlestrengsblod) anvendes til behandling af en række akutte leukæmivarianter, primært tilbagefald og primære patienter fra højrisikogrupper. Indikationer og egenskaber ved HSCT-metoden bestemmes også i hvert enkelt tilfælde af behandlingsprotokollen og afhænger af den akutte leukæmivariant, risikogruppen, tilgængeligheden af en beslægtet donor og graden af transplantatets histokompatibilitet. Hovedvirkningsprincippet er myeloablation (radikal fjernelse af recipientens knoglemarv, der indeholder tumorceller), samt aktivering af antitumorimmunitet baseret på "graft-versus-leukæmi"-fænomenet.

Hvordan behandles leukæmi hos børn?

Prognose for leukæmi hos børn

Akut leukæmi hos børn, ligesom andre onkologiske sygdomme, fører uden specifik behandling til dødelig udgang i 100% af tilfældene. Ved vurdering af resultaterne af moderne terapi taler man om en femårig overlevelsesrate, som kan være generel (eksklusive forekomst af tilbagefald) og hændelsesfri (under hensyntagen til tilfælde af tilbagefaldsudvikling). Hovedfaktoren, der bestemmer disse indikatorer, er tumorens biologi, primært dens genetiske variant, såvel som morfologiske, immunologiske varianter, som nævnt ovenfor. Patientens kliniske status på diagnosetidspunktet spiller også en vis rolle. I dette tilfælde er mængden af leukocytose i det perifere blod, tilstedeværelsen eller fraværet af neuroleukæmi og patientens alder vigtige. For den generelle gruppe af patienter med ALL er den hændelsesfri overlevelse 70%, for patienter med ONLL - 50%.

Ambulant observation og anbefalinger bestemmes i hvert enkelt tilfælde af behandlingsprotokollen og afhænger af typen af akut leukæmi og risikogruppen. Ambulant observation skal udføres på et specialiseret hæmatologisk center. Hovedprincipperne er: bekræftelse af sygdomsremission, regelmæssige undersøgelser, generel blodprøve og, hvis indiceret, overvågning af minimal restsygdom, indre organers funktioner og centralnervesystemets tilstand.

Patienter, der har gennemgået HSCT, gennemgår særlig opfølgning. Disse patienter kræver monitorering af transplantationstilstanden (test for kimærisme - tilstedeværelsen af molekylære markører i donorens hæmatopoietiske system), monitorering af den såkaldte "graft versus host"-sygdom og vurdering af infektionsstatus (primært regelmæssig screening for en række virusinfektioner).