Kryptokok-meningitis

Betændelse i hjernehinderne kan ikke kun forårsages af bakterier, vira og protister, men også af svampeinfektioner. Kryptokokmeningitis forårsages af indkapslede gærsvampe Cryptococcus neoformans, som er en opportunistisk patogen hos mennesker. [ 1 ] Den fik navnet Busse-Buschkes sygdom på grund af dens første beskrivelse af Otto Busse og Abraham Buschke i 1894. [ 2 ]

Ifølge ICD-10 er sygdomskoden G02.1 (i afsnittet om inflammatoriske sygdomme i centralnervesystemet), og også B45.1 i afsnittet om mykoser (dvs. svampesygdomme).

Epidemiologi

Otte ud af ti tilfælde af kryptokokmeningitis forekommer hos personer smittet med HIV/AIDS.

Ifølge data offentliggjort i The Lancet Infectious Diseases i foråret 2017 forårsager svampen omkring 220.000 tilfælde af kryptokokmeningitis hvert år blandt mennesker med hiv eller aids, og mere end 180.000 dør. De fleste tilfælde af kryptokokmeningitis forekommer i Afrika syd for Sahara.

Ifølge WHO-statistikker blev der i 2017 registreret 165,8 tusind tilfælde af kryptokokmeningitis i Afrika, 43,2 tusind i asiatiske lande, 9,7 tusind i Nord- og Sydamerika og 4,4 tusind tilfælde af sygdommen i europæiske lande.

Årsager Kryptokok-meningitis

Årsagerne til denne type meningitis er infektion med svampen Cryptococcus neoformans (klasse Tremellomycetes, slægten Filobasidiella), som lever i miljøet: i jorden (inklusive støv), på rådnende træ, i fugleekskrementer (duer) og flagermus osv. Infektion sker gennem luften - ved at indånde aerosolbasidiosporer af svampen, selvom C. neoformans hos de fleste mennesker med tilstrækkelig immunitet over for udviklingen af sygdommen ikke fører til sygdommen og forbliver en fakultativ intracellulær opportunistisk mikroorganisme (som ikke kan inficere andre mennesker). Læs også - Kryptokokker - årsagsstoffer til kryptokokkose [ 3 ]

Som regel udvikles kryptokokmeningitis hos HIV-inficerede personer (i stadie IVB) – som en sekundær infektion, såvel som hos personer med et dårligt fungerende immunsystem ved andre sygdomme ledsaget af langvarig immunsuppression. [ 4 ]

Kryptokokmeningitis betragtes som en cerebral eller ekstrapulmonal form for kryptokokkose, som udvikler sig efter hæmatogen spredning af C. neoformans fra luftvejene og lungerne til hjernen og rygmarven.[ 5 ]

Risikofaktorer

Faktorer, der øger risikoen for at udvikle kryptokokmeningitis, omfatter:

• neonatalperiode (nyfødtperiode) og for tidlig fødsel af spædbørn;
• svækkelse af immunsystemet ved onkologiske sygdomme (herunder leukæmi, multipel melanom, lymfosarkom) hos patienter med HIV-infektion og AIDS;
• diabetes;
• viral hepatitis og andre immunkomplekssygdomme;
• seglcelleanæmi;
• kemoterapi i nærvær af en onkologisk diagnose;
• overskridelse af det tilladte niveau for ioniserende stråling;
• lange kure med antibiotika- eller steroidbehandling;
• installation af intravaskulære katetre og shunts;
• knoglemarvstransplantation eller indre organtransplantation.

Patogenese

Kryptokokker, beskyttet mod menneskelige immunceller af en polysaccharidkapsel (som hæmmer fagocytose), udskiller proteaser, urease, fosfolipase og nuklease – enzymer, der er i stand til at ødelægge værtsceller. [ 6 ]

Og patogenesen af kryptokokkose ligger i, at disse enzymer beskadiger celler ved at lysere membraner, modificere molekyler, forstyrre cellulære organellers funktioner og ændre cytoskelettet. [ 7 ]

Svampeserinproteaser ødelægger peptidbindingerne i cellulære proteiner, spalter immunoglobuliner og proteiner fra immune effektorceller, og C. neoformans-replikation finder sted i mononukleære fagocytter (makrofager), hvilket fremmer deres spredning. [ 8 ]

Derudover forstyrrer kryptokokker blod-hjerne-barrierens (BBB) integritet ved at passere gennem endotelceller og ved at blive båret inde i inficerede makrofager. Svampen spreder sig gennem blodbanen ind i cerebrospinalvæsken og derefter ind i hjernens bløde membraner, hvor den danner "kolonier" af svampeceller i hjernevævet i form af gelatineagtige pseudocyster. [ 9 ]

Symptomer Kryptokok-meningitis

De første tegn på kryptokokmeningitis er feber (temperaturen stiger til +38,5-39°C) og svær hovedpine.

Kliniske symptomer omfatter også kvalme og opkastning, anfald, stivhed i nakken, øget lysfølsomhed i øjnene og bevidstheds- og adfærdsforstyrrelser. [ 10 ]

Som eksperter bemærker, er udviklingen af meningeal syndrom langsommere end ved bakteriel infektion i meninges.

Komplikationer og konsekvenser

Komplikationer og konsekvenser af svampehindebetændelse forårsaget af kryptokokker er:

• betydelig stigning i intrakranielt tryk;
• isoleret skade på kranienerverne med parese/lammelse af ansigtsnerven og atrofiske forandringer i synsnerven (hvilket fører til oftalmologiske problemer);
• spredningen af den inflammatoriske proces til vævene i subcortex og hjernehalvdelene - kryptokok meningoencephalitis;
• udvikling af hjerneabces (kryptokokker);
• effusion i det subdurale rum (under hjernens dura mater);
• rygmarvsskade;
• mentale forandringer og nedsatte kognitive funktioner.

Diagnosticering Kryptokok-meningitis

Ud over sygehistorien og den fysiske undersøgelse omfatter diagnosen af C. neoformans-infektion ved meningitis nødvendigvis blodprøver: generelle kliniske og biokemiske, blodserumanalyse for antistoffer mod C. neoformans-proteiner og bloddyrkning.

Der udføres en lumbalpunktur, ogcerebrospinalvæsken analyseres for antigen, og der foretages en bakterioskopisk analyse (bakteriekultur) af cerebrospinalvæsken. [ 11 ]

Instrumentel diagnostik udføres ved hjælp af røntgen af brystet og magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen.

Differential diagnose

Differentialdiagnose omfatter meningitis og meningoencephalitis af bakteriel og viral ætiologi, hjerneskade forårsaget af svampe som Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis eller amøber (inklusive Naegleria fowleri).

Behandling Kryptokok-meningitis

Ætiologisk behandling sigter mod at udrydde kryptokokker, hvortil svampedræbende lægemidler anvendes.

Behandlingsregimet omfatter intravenøs administration (drop, via et centralt venekateter eller ved peritoneal infusion) af det polyen-svampedræbende antibiotikum Amphotericin B (Amphocyl) i kombination med det svampedræbende lægemiddel Flucytosin (5-fluorocytosin) eller Fluconazol, som har en svampedræbende og fungistatisk virkning. Doseringen af disse lægemidler beregnes afhængigt af patientens kropsvægt.

Konstant overvågning af patientens tilstand er nødvendig, da Amphotericin B har en toksisk virkning på nyrerne, og bivirkningerne af Flucytosin kan omfatte undertrykkelse af knoglemarvens hæmatopoietiske funktion, respirations- eller hjertestop, udvikling af hudlæsioner i form af epidermal nekrolyse osv.

Ifølge anbefalingerne offentliggjort i IDSA's (Infectious Diseases Society of America) opdatering fra 2010 har behandlingen ikke ændret sig i ti år. Førstelinjebehandling med svampedræbende midler er baseret på induktion, konsolidering og vedligeholdelse af følgende tre patienttyper: [ 12 ]

HIV-relaterede sygdomme

• Induktionsbehandling
  • Amphotericin B deoxycholat (0,7-1,0 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag oralt) i 2 uger (Evidens A1)
  • Liposomal amphotericin B (3-4 mg/kg/dag) eller lipidkompleks amphotericin B (5 mg/kg/dag; monitorer nyrefunktionen) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 2 uger (Evidens B2)
  • Amphotericin B deoxycholat (0,7 til 1,0 mg/kg/dag) eller liposomalt amphotericin B (3 til 4 mg/kg/dag) eller amphotericin B lipidkompleks (5 mg/kg/dag, til patienter, der ikke kan tolerere flucytosin) i 4 til 6 uger (Evidens B2)
• Alternativer til induktionsbehandling
• Amphotericin B deoxycholat + fluconazol (Evidens B1)
• Fluconazol + flucytosin (Evidens B2)
• Fluconazol (Evidens B2)
• Itraconazol (Evidens C2)
• Fluconazol (400 mg/dag) i 8 uger (Data A1)
• Fluconazol (200 mg/dag) i 1 år eller mere (Evidens A1)
• Itraconazol (400 mg/dag) i 1 år eller mere (Evidens C1)
• Amphotericin B deoxycholat (1 mg/kg/uge) i 1 år eller mere (Evidens C1)
• Konsolideringsterapi
• Støttende terapi
• Alternativer til vedligeholdelsesbehandling

Transplantationsrelaterede sygdomme

• Induktionsbehandling
  • Liposomal amphotericin B (3-4 mg/kg/dag) eller lipidkompleks amphotericin B (5 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 2 uger (Evidens B3)
• Alternativer til induktionsbehandling
• Liposomal amphotericin B (6 mg/kg/dag) eller lipidkompleks amphotericin B (5 mg/kg/dag) i 4-6 uger (Evidens B3)
• Amphotericin B deoxycholat (0,7 mg/kg/dag) i 4-6 uger (Evidens B3)
• Fluconazol (400 til 800 mg/dag) i 8 uger (Evidens B3)
• Fluconazol (200 til 400 mg/dag) i 6 måneder til 1 år (Evidens B3)
• Konsolideringsterapi
• Støttende terapi

Ikke-HIV/transplantationsrelateret sygdom

• Induktionsbehandling
  • Amphotericin B deoxycholat (0,7 til 1,0 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 4 uger eller mere (Evidens B2)
  • Amphotericin B deoxycholat (0,7-1,0 mg/kg/dag) i 6 uger (Evidens B2)
  • Liposomal amphotericin B (3-4 mg/kg/dag) eller lipidkompleks amphotericin B (5 mg/kg/dag) i kombination med flucytosin, 4 uger (Evidens B3)
  • Amphotericin B deoxycholat (0,7 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 2 uger (Evidens B2)
• Konsolideringsterapi
• Fluconazol (400 til 800 mg/dag) i 8 uger (Evidens B3)
• Fluconazol (200 mg/dag) i 6-12 måneder (Evidens B3)
• Støttende terapi

Kombinationen af amphotericin B og flucytosin har vist sig at være den mest effektive til at eliminere infektionen og har vist en større overlevelsesfordel end amphotericin alene. På grund af prisen er flucytosin dog ofte utilgængelig i ressourcebegrænsede miljøer, hvor sygdomsbyrden er høj. Kombinationer af amphotericin B og fluconazol er blevet undersøgt og har vist bedre resultater sammenlignet med amphotericin B alene. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Uden behandling udvikler det kliniske forløb sig til forvirring, anfald, nedsat bevidsthedsniveau og koma.

Hovedpine, der er refraktær overfor smertestillende midler, kan behandles med spinal dekompression efter tilstrækkelig neuroimaging-evaluering med CT eller MR. Det sikre maksimale volumen af CSF, der kan drænes med en enkelt lumbalpunktur, er uklart, men op til 30 ml fjernes ofte med trykkontrol efter hver 10 ml fjernelse.[ 16 ]

Forebyggelse

Forebyggelse af infektion med svampen Cryptococcus neoformans er først og fremmest nødvendig i tilfælde af et svagt immunforsvar. [ 17 ] Det anbefales at undgå støvede steder og arbejde med jord, og HIV-inficerede personer bør modtage løbende antiretroviral behandling.

Vejrudsigt

Uden behandling er prognosen for enhver svampehindebetændelse dårlig.

Den indledende prognose afhænger af dødelighedsprædiktorer såsom følgende [ 18 ], [ 19 ]:

• Åbningstrykket i cerebrospinalvæsken er mere end 25 cm H2O.
• Lavt antal hvide blodlegemer i cerebrospinalvæsken
• Sensorisk svækkelse
• Sen diagnose
• Forhøjede titre af cerebrospinalvæskeantigen
• Smitteoprydningshastighed
• Mængden af gær i cerebrospinalvæsken overstiger 10 mm3 ⁽ almindelig praksis i Brasilien) [ 20 ]
• Ikke-HIV-relaterede patienter og prognostiske faktorer hos disse patienter, ud over de allerede nævnte:
  • Markører for en svag inflammatorisk reaktion
  • Ingen hovedpine
  • Primær hæmatologisk malignitet
  • Kronisk nyre- eller leversygdom

Dødeligheden varierer fra land til land afhængigt af ressourceindstillingerne. Den er fortsat høj i USA og Frankrig, med 10-ugers dødelighedsrater, der varierer fra 15 % til 26 %, og endnu højere hos HIV-uinficerede patienter på grund af sen diagnose og dysfunktionelle immunresponser. På den anden side stiger dødeligheden i ressourcefattige lande fra 30 % til 70 % efter 10 uger på grund af sen præsentation og manglende adgang til medicin, blodtryksmålere og optimal overvågning.