Cryptococcosis: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Kryptokokkose- en sygdom forårsaget af en repræsentant for de gærlignende svampe af slægten Cryptoccocus, relateret til opportunistiske infektioner. Hos immunkompetente individer er patogenet lokaliseret i lungerne; i immundefekte tilstande generaliserer processen med involvering af meninges, nyrer, hud og knogleapparat. Cryptococcosis er relateret til AIDS-markørsygdomme.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi af kryptokokkose

Svampe af slægten Cryptoccocus er allestedsnærværende og findes konstant i miljøet. Neoformans- varianten findes hovedsageligt i Nordamerika, Europa og Japan. Gatti-varianten er almindelig i Australien, Vietnam, Thailand, Cambodja, Nepal og Mellemamerika. Svampe er blevet isoleret fra mælk, smør, forskellige grøntsager og frugter samt fra indeluften. Det menes, at den primære kilde til menneskelig infektion er dueklatter og jord, der er stærkt forurenet med deres klumper. Infektion sker luftbåren ved at indånde små gærceller med støvpartikler, men under visse betingelser er infektion også mulig gennem beskadiget hud, slimhinder og via fordøjelsesvejen. Intrauterin transmission, såvel som transmission fra menneske til menneske, er ikke beskrevet. I betragtning af den udbredte fordeling af kryptokokker er det generelt accepteret, at næsten alle mennesker er modtagelige for infektion, men risikoen for at udvikle manifeste kliniske former er meget lille. Risikogrupper for at udvikle klinisk udtrykte former af sygdommen omfatter personer med forskellige immundefekttilstande.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hvad forårsager kryptokokkose?

Kryptokokkose forårsages af gærlignende svampe af slægten Cryptoccocus, som omfatter et stort antal arter, hvoraf kun C. neoformans betragtes som patogen for mennesker. Den vokser godt på de fleste næringsmedier i et bredt temperaturområde fra -20 °C til +37 °C. Patogenet har betydelig resistens over for miljøfaktorer og overlever i jorden i lang tid.

Der findes to varianter af C. neoformans. I Europa og Nordamerika er C. neoformans var. neoformans almindelig, mens C. neoformans var. gatti er almindelig i tropiske og subtropiske zoner. Begge varianter er patogene for mennesker. Hos AIDS-patienter dominerer C. neoformans var. neoformans (selv i tropiske områder, hvor tidligere kun C. neoformans var. gatti var almindelig, findes C. neoformans var. neoformans nu overvejende hos HIV-inficerede patienter). Gærfasen af C. neoformans er sfærisk, rund eller oval med en gennemsnitlig cellestørrelse på 8 µm til 40 µm, og både små og store varianter kan isoleres fra den samme patient. Patogenet formerer sig ved knopskydning. Svampens tykke væg er omgivet af en lysbrydende mukopolysaccharidkapsel, hvis størrelse varierer fra praktisk talt uopdagelig til en tykkelse svarende til to diametre af selve svampecellen. Fænomenet med filamentdannelse af C. neoformans i hjerne- og lungevævssnit beskrives. Mycelium og pseudomycelium kan dannes i kultur. Perfekte former har hyfer, hvorpå et stort antal laterale og terminale basidier dannes, hvorfra haploide basidiosporer dannes.

Den mest almindelige form i væv er runde, indkapslede celler. Selvom det forårsagende agens for kryptokokkose har evnen til at påvirke alle kroppens væv, forekommer reproduktion primært i centralnervesystemet. Der er flere antagelser, der forklarer denne parasit' neurotropisme. Det menes, at humant blodserum indeholder en antikryptokokfaktor (ifølge andre kilder en mere universel - fungistatisk) faktor, som ikke findes i cerebrospinalvæsken. Patogenets vækst fremmes også af tilstedeværelsen af en høj koncentration af thiamin, glutaminsyre og kulhydrater, som er til stede i overskud i cerebrospinalvæsken. Centralnervesystemet har ikke cellulære immunitetsfaktorer, der spiller en ledende rolle i at begrænse væksten af svampeflora. Den vigtigste patogenicitetsfaktor i kryptokok er dog polysaccharidkapslen, som fremmer dens introduktion, reproduktion og generalisering i den inficerede organisme. Ud over kapselantigener har patogenet somatiske antigener, der har egenskaber som endotoksin hos gramnegative bakterier. Det skal bemærkes, at alle kryptokokantigener, på trods af deres udtalte patogene effekt, har lav immunogenicitet.

Patogenese af kryptokokkose

Indgangspunktet for infektion er luftvejene. Aerosol indeholdende patogenet (støv, slimhindesekreter fra patienten eller bæreren), der kommer ind i luftvejene, fører til dannelsen af en primær læsion i lungerne, som hos immunsupprimerede personer kan være en kilde til yderligere hæmatogen spredning til organer og væv. Det antages, at de inficerende celler er små, ikke-kapsulære, gærlignende celler med en diameter på mindre end 2 μm, der er i stand til at nå alveolerne med luftstrømmen. Det antages, at basidiosporer på grund af deres lille størrelse også kan betragtes som patogene. Kryptokokker kan også trænge ind i menneskekroppen gennem beskadiget hud, slimhinder og mave-tarmkanalen. Hos immunkompetente personer er sygdommen latent, lokal og ender spontant med kroppens sanering. En faktor, der bidrager til udviklingen af kryptokokinfektion, er medfødt eller erhvervet immundefekt, primært dens cellulære forbindelse. Hos personer med bevaret immunforsvar forbliver kryptokokpatogenet, når det er kommet ind i lungerne, der i måneder eller år, og kun under ændrede forhold (immundæmpning) begynder det at formere sig og sprede sig i kroppen og påvirke forskellige væv og organer. Indirekte bevis for denne holdning er den høje forekomst af kryptokokkose hos AIDS-patienter.

Symptomer på kryptokokkose

Symptomer på kryptokokkose bestemmes af den inficerede persons immunsystems tilstand. Blandt de manifeste former skelnes der mellem et kronisk infektionsforløb hos praktisk talt raske individer (kronisk tilbagevendende meningoencefalitis) og et akut, ofte fulminant forløb hos personer med forskellige defekter i immunsystemet.

Infektionsforløbet hos immunkompetente individer er normalt latent, symptomerne på kryptokokkose er uspecifikke - hovedpine, først periodisk og derefter konstant, svimmelhed, kvalme, opkastning, irritabilitet, træthed, hukommelsestab, psykiske lidelser. Som følge af øget intrakranielt tryk afsløres tilstoppethed i synsnerven og symptomer på meningisme. På grund af skader på kranienerverne kan synsskarpheden falde, diplopi, neuroretinitis, nystagmus, anisocaria, ptose, atrofi af synsnerven og lammelse af ansigtsnerven kan forekomme. Temperaturen kan være let forhøjet, men nogle gange observeres en vedvarende subfebril tilstand; der er nattesved, brystsmerter. Hos raske individer er manifestationer fra luftvejene nogle gange mulige - en let hoste, lejlighedsvis med sputum. I mange tilfælde er sygdommen selveliminerende og opdages hovedsageligt under forebyggende røntgenundersøgelse som restvirkninger i lungerne. Hos personer uden immundefekt kan hudlæsioner forekomme, hvis de er beskadiget. Generelt er kryptokokinfektion hos personer med normal immunstatus godartet, ender med bedring og efterlader resterende forandringer, især efter meningoencephalitis.

Forløbet af kryptokokkose hos immunsupprimerede personer er akut. Kryptokokkose begynder oftest med akut meningoencephalitis med feber og hurtigt stigende tegn på hjernedysfunktion: apati, ataksi, nedsat bevidsthed, døsighed, koma. Processen generaliseres hurtigt. Patienten udvikler hurtigt hypotension, acidose med en hurtigt stigende ubalance i perfusions-ventilationsparametrene, hvilket er forbundet med sekundær involvering af det pulmonale interstitium i processen. Nogle gange er den primære læsion lokaliseret i lungerne, i hvilket tilfælde processen begynder med forekomsten af dumpe, ømme smerter i brystet, hoste med opspyt og blodige striber. Da processen involverer lungevævets interstitium, træder hurtigt stigende respirationssvigt (takypnø, kvælning, hurtigt stigende akrocyanose) i forgrunden. Røntgenbilleder af pulmonal kryptokokkose afslører isolerede parenkymatøse infiltrater, og forekomsten af isolerede infiltrater i form af "mønter", der er godt afgrænset i lungens midterste eller nedre lapper (2-7 cm i diameter), er meget karakteristisk. Men store, uklare infiltrater kan også findes, der ofte ligner en ondartet læsion i lungerne. Kaseøse hulrum er ekstremt sjældne og ukarakteristiske, men nogle gange findes der små, fokale, udbredte lungelæsioner, der ligner miliær tuberkulose. Samtidig er forkalkning ikke karakteristisk for kryptokokkose, og fibrose er fraværende. Hos patienter med den generaliserede form kan huden i ansigt, hals, krop og lemmer påvirkes i form af små papler, pustler, ulcerøs-vegetative foci eller ulcerøse defekter, der ligner basaliom i huden. Lymfeknuderne er ikke forstørrede. Ved disseminerede læsioner kan kryptokokker trænge ind i knoglerne i kraniet, ribbenene og de store rørformede knogler. Hævelse og ømhed opdages på læsionsstedet, såkaldte kolde abscesser kan forekomme, som ved knogletuberkulose. Røntgenundersøgelse visualiserer som regel destruktive fokale forandringer. Ved dissemineret kryptokokkose er skade på binyrerne, myokardiet, leveren, nyrerne og prostataen mulig.

Infektionsforløbet hos HIV-patienter er unikt. CNS-kryptokokkose tegner sig for 60 til 90% af alle tilfælde af kryptokokkose hos HIV. CNS-skade udvikles hos HIV-patienter i AIDS-stadiet på baggrund af en generaliseret form for kryptokokkose. Temperaturreaktionen overstiger sjældent 39 °C, hovedsymptomet er en alvorlig, invaliderende hovedpine. Symptomer på kryptokokkose melder sig hurtigt: kvalme, opkastning, kramper, hyperæstesi (let, auditiv, taktil). Tegn på meningitis kan være eller ikke være påviselige. Det kliniske billede af meningitis ligner det kliniske billede af bakteriel meningitis. Ved CNS-kryptokokkose dækker processen meningealmembranen, subarachnoidalrummet og de perivaskulære områder, hvilket er typisk for meningoencephalitis. Et karakteristisk træk ved kryptokokmeningoencephalitis er det karakteristiske billede af cerebrospinalvæsken: den er let uklar eller cremefarvet og har ikke purulent natur; hvis der er et stort antal kryptokokker i den, kan den få en geléagtig karakter. Som følge af alle disse ændringer i cerebrospinalvæsken forstyrres udstrømningen af cerebrospinalvæske fra ventriklerne til subarachnoidalrummet med udviklingen af okklusiv hydrocephalus og ependymitis. Lokaliseret CNS-skade kan have udseende af et veldefineret granulom, der ligner en gumma.

Kryptokokkose i lungerne hos HIV-patienter forekommer med vægttab, feber, hoste, nogle gange med udskillelse af sparsomt sputum, dyspnø og brystsmerter forårsaget af pleura-involvering. Røntgenologisk påvises både enkelte og diffuse interstitielle infiltrater med skade på lungens rødder og nogle gange pleural effusion. I tilfælde af dissemineret kryptokokkose i lungerne udvikles akut interstitiel lungebetændelse med ophobning af kryptokokker i det alveolære interstitium.

Hudlæsioner forårsaget af kryptokokker hos patienter med HIV er repræsenteret af pigmenterede papler, pustler og ulcerøs-nekrotiske foci. Hudlæsioner er både lokale og diffuse.

Patienter med HIV har ofte nyreskader, og processen er asymptomatisk, men kan forløbe som pyelonefritis med medullær nekrose af nyrerne. Desuden kan prostata efter primær behandling blive kilden til vedvarende infektion.

Diagnose af kryptokokkose

Symptomerne på kryptokokkose er så polymorfe, at der skal stilles en differentialdiagnose afhængigt af læsionens lokalisering, og det er nødvendigt at huske, at denne sygdom blot kan afspejle en immunsuppressiv tilstand forårsaget af den underliggende sygdom eller ugunstige faktorer, der fører til immunsuppression, eller den kan fungere som en markør for HIV-infektion. Kryptokokmeningitis differentieres fra tuberkuløs meningitis, viral meningoencephalitis, metastatisk proces, meningitis af forskellig mykotisk oprindelse og bakteriel meningitis. Lungelæsioner tvinger os til at udelukke lungetumorer, metastaser af maligne neoplasmer, tuberkulose og sarkom. Hudlæsioner ved kryptokokkose kræver på grund af deres ikke-patognomoniske natur udelukkelse af syfilis, hudtuberkulose og basalcellehudkræft. Knoglelæsioner bør skelnes fra osteomyelitis og periostitis af bakteriel eller tuberkuløs oprindelse.

Diagnostik af kryptokokkose er baseret på et sæt kliniske og laboratoriedata. Hos patienter med HIV-infektion er undersøgelse for kryptokokkose altid indikeret, hvis der udvikles meningoencephalitis og meningitis, da dette patogen er en af de førende årsager til CNS-skade hos disse patienter. Laboratoriediagnostiske metoder omfatter mikroskopisk undersøgelse af blækfarvede præparater af cerebrospinalvæske, sputum, pus, andre biologiske sekreter og kropsvæv. Det er muligt at detektere C. neoformans- antigenet ved hjælp af latexagglutinationsreaktionen i det samme biologiske medium.

Diagnosen stilles ved at finde spirende gærceller omgivet af en klar kapsel, når de farves med tusch. Diagnosen kan bekræftes ved at opnå en renkultur og identificere patogenet, da C. neoformans let kan isoleres fra blodet hos AIDS-patienter.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Behandling af kryptokokkose

Ved udvikling af kryptokokmeningitis hos personer uden HIV-infektion anbefales amphotericin B intravenøst 0,7-1,0 mg/kg én gang dagligt i kombination med flucytosin intravenøst 25 mg/kg 4 gange dagligt i 2 uger, derefter fluconazol oralt 0,4 g én gang dagligt i 10 uger, derefter ordineres vedligeholdelsesbehandling med fluconazol oralt i 6-12 måneder med 0,2-0,4 g én gang dagligt eller intraconazol oralt 0,2 g 2 gange dagligt eller amphotericin B intravenøst 1 mg/kg 1-3 gange om ugen. På baggrund af HIV-infektion ordineres: amphotericin B intravenøst 0,7-1,0 mg/kg én gang dagligt i kombination med flucytosin intravenøst 25 mg/kg 4 gange dagligt - 3 uger, derefter ordineres fluconazol oralt 0,4 g én gang dagligt - 10 uger, derefter anvendes vedligeholdelsesbehandling af kryptokokkose med fluconazol oralt 0,2 g én gang dagligt resten af livet. Pulmonal kryptokokkose uden HIV-infektion behandles med fluconazol oralt 0,2-0,4 g én gang dagligt i 3-6 måneder. Ved pulmonal kryptokokkose på baggrund af HIV-infektion er fluconazol oralt 0,2-0,4 g én gang dagligt eller itraconazol oralt 0,2 g 2 gange dagligt resten af livet indiceret.