Kronisk lymfatisk leukæmi (kronisk lymfatisk leukæmi)

Kronisk lymfatisk leukæmi, den mest almindelige type leukæmi i Vesten, er karakteriseret ved modne, unormale neoplastiske lymfocytter med en unormalt lang levetid. Leukæmisk infiltration ses i knoglemarv, milt og lymfeknuder.

Symptomer kan være fraværende eller omfatte lymfadenopati, splenomegali, hepatomegali og uspecifikke symptomer på grund af anæmi (træthed, utilpashed). Diagnosen er baseret på perifert blodudstrygning og knoglemarvsaspirat. Behandlingen påbegyndes ikke, før symptomerne udvikler sig, og sigter mod at forlænge overlevelsen og reducere symptomer. Terapien omfatter chlorambucil eller fludarabin, prednisolon, cyclophosphamid og/eller doxorubicin. Monoklonale antistoffer såsom alemtuzumab og rituximab anvendes i stigende grad. Palliativ strålebehandling anvendes til patienter, hvis lymfadenopati eller splenomegali forringer funktionen af andre organer.

Forekomsten af kronisk lymfatisk leukæmi stiger med alderen; 75 % af alle tilfælde diagnosticeres hos patienter over 60 år. Sygdommen er dobbelt så almindelig hos mænd. Selvom årsagen til sygdommen er ukendt, er der i nogle tilfælde en familiehistorie med sygdommen. Kronisk lymfatisk leukæmi er sjælden i Japan og Kina, og forekomsten synes ikke at være øget hos udlændinge i USA, hvilket tyder på en genetisk faktor. Kronisk lymfatisk leukæmi er almindelig blandt jøder fra Østeuropa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofysiologi af kronisk lymfatisk leukæmi

I cirka 98 % af tilfældene forekommer malign transformation af CD4 ⁺ B-celler med initial akkumulering af lymfocytter i knoglemarven og efterfølgende spredning til lymfeknuderne og andet lymfoidt væv, hvilket i sidste ende fører til splenomegali og hepatomegali. Efterhånden som sygdommen skrider frem, fører unormal hæmatopoiese til udvikling af anæmi, neutropeni, trombocytopeni og nedsat immunglobulinsyntese. Mange patienter udvikler hypogammaglobulinæmi og nedsat antistofdannelse, muligvis på grund af øget aktivitet af T-suppressorer. Patienter har en øget prædisposition for autoimmune sygdomme, såsom autoimmun hæmolytisk anæmi (normalt Coombs-positiv) eller trombocytopeni, og en let øget risiko for at udvikle andre onkologiske sygdomme.

I 2-3% af tilfældene udvikles T-celletypen af klonal ekspansion, og selv inden for denne gruppe skelnes der adskillige undertyper (f.eks. store granulære lymfocytter med cytopeni). Derudover omfatter kronisk lymfatisk leukæmi andre kroniske leukæmiske patologier: prolymfocytisk leukæmi, leukæmisk fase af kutant T-celle lymfom (Sezarys syndrom), hårcelleleukæmi og lymfatisk leukæmi (leukæmiske forandringer i udbredt malignt lymfom). Differentiering af disse undertyper fra typisk kronisk lymfatisk leukæmi er normalt ikke vanskelig.

Symptomer på kronisk lymfatisk leukæmi

Sygdommens debut er normalt asymptomatisk; kronisk lymfatisk leukæmi diagnosticeres ofte tilfældigt under rutinemæssige blodprøver eller undersøgelse for asymptomatisk lymfadenopati. Specifikke symptomer er normalt fraværende, patienter klager over svaghed, appetitløshed, vægttab, åndenød ved anstrengelse, en følelse af mæthed i maven (med forstørret milt). Generaliseret lymfadenopati, mild til moderat hepatomegali og splenomegali opdages normalt under undersøgelse. Efterhånden som sygdommen skrider frem, opstår der bleghed på grund af udviklingen af anæmi. Infiltration af huden, makulopapulær eller diffus, ses normalt ved T-celle kronisk lymfatisk leukæmi. Hypogammaglobulinæmi og granulocytopeni i de sene stadier af kronisk lymfatisk leukæmi kan prædisponere for udvikling af bakterielle, virale eller svampeinfektioner, især lungebetændelse. Herpes zoster udvikles ofte, hvis udbredelse normalt er dermatomal.

Klinisk stadieinddeling af kronisk lymfatisk leukæmi

Klassificering og stadium

Beskrivelse

Rai

Fase 0	Absolut lymfocytose i blodet > 10.000/μl og 30% i knoglemarven (påkrævet for stadier I-IV)
Fase I	Plus forstørrede lymfeknuder
Fase II	Plus hepatomegali eller splenomegali
Trin III	Plus anæmi med hæmoglobin < 110 g/l
Fase IV	Plus trombocytopeni med blodpladetælling <100.000/µL

Binet

Fase A	Absolut lymfocytose i blod > 10.000/μl og 30% i knoglemarv; hæmoglobin 100 g/l, blodplader > 100.000/μl, < 2 involverede læsioner
Fase B	Som for stadium A, men 3-5 involverede læsioner
Fase C	Som for stadium A eller B, men blodplader < 100.000/µL

Berørte områder: hals, armhuler, lyskemuskel, lever, milt, lymfeknuder.

Diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi

Kronisk lymfatisk leukæmi bekræftes ved undersøgelse af perifert blod og knoglemarvsudstrygning; diagnostiske kriterier er forlænget absolut lymfocytose af perifert blod (> 5000/μl) og en stigning i antallet af lymfocytter i knoglemarven (> 30%). Differentialdiagnose stilles ved hjælp af immunfænotypning. Andre diagnostiske træk omfatter hypogammaglobulinæmi (< 15% af tilfældene), mindre almindeligt en stigning i laktatdehydrogenaseniveauer. Moderat anæmi (normalt immunhæmolytisk) og/eller trombocytopeni observeres i 10% af tilfældene. I 2-4% af tilfældene kan monoklonalt serumimmunoglobulin være til stede på overfladen af leukæmiceller.

Klinisk stadieinddeling anvendes til prognose og behandling. De mest almindelige stadieinddelingssystemer er Rai- og Binet-systemerne, som primært er baseret på hæmatologiske forandringer og læsionsvolumen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling af kronisk lymfatisk leukæmi

Specifik behandling omfatter kemoterapi, glukokortikoider, monoklonale antistoffer og strålebehandling. Disse midler kan lindre symptomer, men har ikke vist sig at forbedre overlevelsen. Overbehandling er farligere end underbehandling.

Kemoterapi

Kemoterapi gives som reaktion på udviklingen af sygdomssymptomer, herunder systemiske symptomer (feber, nattesved, svær svaghed, vægttab), signifikant hepatomegali, splenomegali og/eller lymfadenopati; lymfocytose større end 100.000/μl; infektioner forbundet med anæmi, neutropeni og/eller trombocytopeni. Alkylerende midler, især chlorambucil alene eller i kombination med glukokortikoider, har længe været den primære behandling for kronisk lymfatisk leukæmi i B-celler, men fludarabin er mere effektivt. Det giver længere remissionsperioder end andre midler, selvom der ikke er påvist nogen øget overlevelse. Interferon a, deoxycoformycin og 2-chlorodeoxyadenosin har vist sig at være yderst effektive ved hårcelleleukæmi. Patienter med prolymfocytisk leukæmi og lymfatisk leukæmi kræver normalt kombinerede kemoterapiregimer og har ofte kun en delvis respons på behandlingen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Glukokortikoidbehandling

Immunhæmolytisk anæmi og trombocytopeni er indikationer for glukokortikoidbehandling. Prednisolon 1 mg/kg oralt én gang dagligt hos patienter med dissemineret kronisk lymfatisk leukæmi resulterer undertiden i dramatisk hurtig forbedring, selvom virkningsvarigheden ofte er kort. Metaboliske komplikationer og en stigning i hyppigheden og sværhedsgraden af infektioner kræver forholdsregler ved langvarig brug af prednisolon. Prednisolon sammen med fludarabin øger risikoen for infektioner forårsaget af Pneumocystis jiroveci (tidligere P. carinii) og Listeria.

Monoklonal antistofbehandling

Rituximab er det første monoklonale antistof, der med succes er anvendt til behandling af lymfoide maligniteter. Den partielle responsrate ved standarddoser hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi er 10-15 %. Hos tidligere ubehandlede patienter er responsraten 75 %, med fuldstændig remission hos 20 %. Responsraten med alemtuzumab hos tidligere behandlede patienter, der er refraktære over for fludarabin, er 75 %, og hos tidligere ubehandlede patienter er den 75-80 %. Problemer forbundet med immunsuppression er mere almindelige med alemtuzumab end med rituximab. Rituximab anvendes i kombination med fludarabin eller med fludarabin og cyclophosphamid; disse kombinationer øger den fuldstændige remissionsrate signifikant hos både tidligere behandlede og behandlingsnaive patienter. I øjeblikket anvendes alemtuzumab i kombination med rituximab og kemoterapi til behandling af minimal residualsygdom, hvilket fører til effektiv eliminering af knoglemarvsinfiltration af leukæmiceller. Reaktivering af cytomegalovirus og andre opportunistiske infektioner forekommer ved brug af alemtuzumab.

Strålebehandling

Til kortvarig lindring af sygdomssymptomer kan lokal strålebehandling anvendes til behandling af lymfadenopatiområder, lever og milt. Nogle gange er lavdosis helkropsstråling effektiv.

Prognose for kronisk lymfatisk leukæmi

Den gennemsnitlige overlevelsestid for patienter med kronisk lymfatisk leukæmi af B-celletypen eller dens komplikationer er cirka 7-10 år. Ubehandlet overlevelse for patienter med stadium 0 og II ved diagnosetidspunktet varierer fra 5 til 20 år. Patienter med stadium III eller IV dør inden for 3-4 år efter diagnosetidspunktet. Progression til knoglemarvssvigt ledsages normalt af en kort forventet levetid. Patienter med kronisk lymfatisk leukæmi har høj risiko for at udvikle sekundære kræftformer, især hudkræft.

Trods progressionen af kronisk lymfatisk leukæmi forbliver nogle patienter asymptomatiske i flere år; behandling er ikke indiceret, før sygdommen progredierer, eller symptomerne udvikler sig. En kur er normalt uopnåelig, og behandlingen sigter mod at lindre symptomer og forlænge overlevelsen. Støttende pleje omfatter transfusioner af røde blodlegemer eller erythropoietin mod anæmi; trombocyttransfusioner mod blødning på grund af trombocytopeni; og antimikrobielle midler mod bakterielle, svampe- eller virusinfektioner. Da neutropeni og agammaglobulinæmi reducerer værtens forsvar mod bakterier, bør antibiotikabehandling være bakteriedræbende. Hos patienter med hypogammaglobulinæmi og tilbagevendende eller refraktære infektioner, eller profylaktisk når mere end to alvorlige infektioner udvikler sig inden for 6 måneder, bør terapeutiske immunglobulininfusioner overvejes.