Kronisk myeloleukæmi

Kronisk myeloid leukæmi (kronisk granulocytisk leukæmi, kronisk myeloid leukæmi, kronisk myeloid leukæmi) udvikles, når der som følge af malign transformation og klonal myeloproliferation af pluripotente stamceller begynder en betydelig hyperproduktion af umodne granulocytter.

Sygdommen er i starten asymptomatisk. Progressionen af kronisk myeloid leukæmi er latent med et uspecifikt, "godartet" stadie af sygdommen (utilpashed, appetitløshed, vægttab), der gradvist bevæger sig ind i accelerationsfasen og en krise med mere udtalte symptomer på sygdommen, såsom splenomegali, bleghed, blødning, tendens til subkutan blødning, feber, lymfadenopati og hudforandringer. For at stille en diagnose er det nødvendigt at undersøge et perifert blodudstrygning, knoglemarvsaspirat og bestemme Philadelphia-kromosomet. Brugen af imatinib har forbedret responsen på behandling og patienternes overlevelse betydeligt. Imatinibs evne til at forårsage en helbredelse undersøges i øjeblikket. Myelosuppressive lægemidler (f.eks. hydroxyurea), stamcelletransplantation, interferon a anvendes også til behandling.

Kronisk myeloid leukæmi tegner sig for cirka 15 % af alle leukæmier hos voksne. Det forekommer i alle aldre, men udvikler sig sjældent før 10-årsalderen, hvor medianalderen ved diagnose er 45-55 år. Det er lige almindeligt hos mænd og kvinder.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofysiologi af kronisk myeloid leukæmi

De fleste tilfælde af kronisk myeloid leukæmi er tilsyneladende induceret af en translokation kendt som Philadelphia-kromosomet, som findes hos 95% af patienterne. Det er en reciprok translokation t(9;22), hvor en del af kromosom 9, der indeholder c-abl-onkogenet, translokeres til kromosom 22 og fusioneres med BCR-genet. Det fusionerede ABL-BCR-gen spiller en vigtig rolle i patogenesen af kronisk myeloid leukæmi og resulterer i produktionen af en specifik tyrosinkinase. Kronisk myeloid leukæmi opstår ved hyperproduktion af granulocytter af en unormal pluripotent hæmatopoietisk celle, først i knoglemarven og derefter ekstramedullært (f.eks. lever, milt). Selvom granulocytproduktionen dominerer, omfatter den neoplastiske klon også erytrocytter, megakaryocytter, monocytter og endda nogle T- og B-lymfocytter. Normale stamceller bevares og kan være aktive efter lægemiddelhæmning af den kronisk myeloide leukæmi-klon.

Kronisk myeloid leukæmi manifesterer sig initialt som en inaktiv, kronisk fase, der kan vare fra flere måneder til flere år. I nogle tilfælde udvikles derefter en accelerationsfase, der manifesterer sig ved manglende effekt af behandling, tiltagende anæmi og progressiv trombocytopeni, efterfulgt af en terminal fase, blastkrise, hvor blasttumorceller udvikler sig i ekstramedullære områder (f.eks. knogler, centralnervesystem, lymfeknuder, hud). Sygdomsprogression, som ved akut leukæmi, fører til hurtig udvikling af komplikationer, herunder sepsis og blødning. Hos nogle patienter går den kroniske fase direkte over i blastkrisefasen.

Symptomer på kronisk myeloid leukæmi

Sygdommen er ofte snigende i starten med en gradvis udvikling af uspecifikke symptomer (f.eks. træthed, svaghed, anoreksi, vægttab, feber, nattesved, oppustethed i maven), hvilket kan give anledning til undersøgelse. Bleghed, blødning, lette subkutane blødninger og lymfadenopati er ikke typiske ved sygdommens debut, men moderat til svær splenomegali er almindelig (forekommer hos 60-70% af patienterne). Efterhånden som sygdommen skrider frem, kan splenomegali tiltage, bleghed og blødning kan forekomme. Feber, mærkbar lymfadenopati og hududslæt er ildevarslende forstadier.

Diagnose af kronisk myeloid leukæmi

Kronisk myeloid leukæmi diagnosticeres ofte på baggrund af en komplet blodtælling, der tages ved et tilfælde eller under undersøgelse af splenomegali. Granulocyttallet er forhøjet, normalt mindre end 50.000/μL hos asymptomatiske patienter og 200.000-1.000.000/μL hos symptomatiske patienter; blodpladetallet er normalt eller let forhøjet; hæmoglobinniveauet er normalt højere end 100 g/L.

En perifer blodudstrygning kan hjælpe med at skelne kronisk myeloid leukæmi fra leukocytose af andre ætiologier. Ved kronisk myeloid leukæmi viser udstrygningen overvejende umodne granulocytter, absolut eosinofili og basofili, selvom antallet af umodne granulocytter hos patienter med et leukocyttal på mindre end 50.000/μl kan være lille. Leukocytose hos patienter med myelofibrose ledsages normalt af tilstedeværelsen af kerneholdige røde blodlegemer, dråbeformede røde blodlegemer, anæmi og trombocytopeni. Leukemoide myeloide reaktioner forårsaget af kræft eller infektioner ledsages sjældent af absolut eosinofili og basofili.

Alkalisk fosfatase-niveauer er normalt lave ved kronisk myeloid leukæmi og forhøjede ved leukæmiske reaktioner. Knoglemarvsundersøgelse bør udføres for at vurdere karyotype, cellularitet (normalt forhøjet) og omfanget af myelofibrose.

Diagnosen bekræftes ved påvisning af Ph-kromosomet ved cytogenetisk eller molekylær analyse, selvom det er fraværende hos 5% af patienterne.

I accelerationsfasen udvikles der normalt anæmi og trombocytopeni. Basofilniveauerne kan stige, og granulocytmodningen kan være forringet. Andelen af umodne celler og niveauet af leukocytter alkalisk fosfatase stiger. Myelofibrose kan udvikles i knoglemarven, og sideroblaster kan ses ved mikroskopi. Udviklingen af den neoplastiske klon kan ledsages af udviklingen af nye unormale karyotyper, ofte identificeres et yderligere kromosom 8 eller isokromosom 17.

Yderligere progression kan føre til udvikling af blastkrise med forekomst af myeloblaster (hos 60% af patienterne), lymfoblaster (30%) og megakaryoblaster (10%). Yderligere kromosomale abnormiteter påvises hos 80% af patienterne.

[ 6 ], [ 7 ]

Behandling af kronisk myeloid leukæmi

Bortset fra i nogle tilfælde, hvor stamcelletransplantation er vellykket, er behandlingen ikke helbredende, men overlevelsen kan forlænges med imatinib.

Imatinib hæmmer en specifik tyrosinkinase syntetiseret af BCR-ABL-genet. Lægemidlet er yderst effektivt til at opnå fuldstændig klinisk og cytogenetisk remission ved Ph-positiv kronisk myeloid leukæmi og har bedre effekt end andre behandlingsregimer (f.eks. interferon ± cytosinarabinosid). Imatinib er også bedre end andre typer terapi i accelerationsfasen og blastkrisen. Kombinationer af kemoterapi med imatinib ved blastkrise er karakteriseret ved en højere respons end hver behandlingstilgang alene. Behandlingen tolereres fremragende. Den høje varighed af fuldstændig remission med imatinib-behandling giver os håb om muligheden for at helbrede denne sygdom.

Ældre kemoterapiregimer anvendes til behandling af BCR-ABL-negative patienter, der har haft tilbagefald efter imatinib-behandling, og patienter med powerkrise. Hovedbehandlingen er busulfan, hydroxyurea og interferon. Hydroxyurea-behandling er den nemmeste at overvåge og har få bivirkninger. Den initiale dosis er normalt 500 til 1000 mg oralt to gange dagligt. Fuldstændige blodtal overvåges hver 1. eller 2. uge, og dosis justeres i overensstemmelse hermed. Busulfan forårsager ofte uforudsigelig systemisk myelosuppression, og interferon forårsager et influenzalignende syndrom, der ofte tolereres dårligt af patienterne. De vigtigste fordele ved disse lægemidler er reduktionen af splenomegali og adenopati samt kontrol af tumorbyrden, hvilket fører til et fald i sandsynligheden for massiv tumorlyse og gigt. Ingen af disse lægemidler øger medianoverlevelsen ud over 1 år sammenlignet med ubehandlede patienter. Således er symptomlindring det primære mål med behandlingen, og behandlingen fortsættes ikke i nærvær af signifikant toksicitet.

Selvom miltbestråling sjældent anvendes, kan det være nyttigt i tilfælde af refraktær kronisk myeloid leukæmi eller i terminale stadier af sygdommen hos patienter med svær splenomegali. Den samlede dosis varierer normalt fra 6 til 10 Gy, opdelt i fraktioner på 0,25 til 2 Gy/dag. Behandlingen bør startes med meget lave doser og nøje overvåges ved hjælp af antallet af hvide blodlegemer. Effekten er normalt lav.

Splenektomi kan lindre mavesmerter, reducere trombocytopeni og mindske behovet for blodtransfusioner, når splenomegali ikke kan kontrolleres med kemoterapi eller strålebehandling. Splenektomi spiller en vigtig rolle i den kroniske fase af kronisk myeloid leukæmi.

Prognose for kronisk myeloid leukæmi

Før imatinib døde 5 til 10 % af patienterne inden for 2 år efter diagnosen; 10 til 15 % af patienterne døde hvert efterfølgende år. Den gennemsnitlige overlevelse var 4 til 7 år. De fleste patienter dør under blastkrisen eller accelerationsfasen. Den gennemsnitlige overlevelse efter blastkrisen er 3 til 6 måneder, men kan stige til 12 måneder, når remission er opnået.

Ph-negativ kronisk myeloid leukæmi og kronisk myelomonocytisk leukæmi har en mindre gunstig prognose end Ph-positiv kronisk myeloid leukæmi. Deres kliniske træk ligner myelodysplastisk syndrom.