Irinotecan

Irinotecan har en cytostatisk og antitumor -lægemiddeleffekt. Lægemidlet bremser specifikt aktiviteten af topoisomerase I og udøver hovedsageligt en effekt under S-stadiet af cellecyklussen.

Lægemidlet er en forløber for det lipofile nedbrydningsprodukt SN-38 (vandopløselig type). Element SN-38 er cirka 1000 gange mere potent end irinotecan; det hæmmer aktiviteten af topoisomerase I udskilt af neoplastiske cellelinjer hos gnavere eller mennesker. [1]

Indikationer Irinotecan

Det bruges til behandling af metastatiske eller lokalt avancerede former for rektal og tyktarmskræft: i kombination med Ca folinat og fluorouracil hos personer, der ikke tidligere har modtaget kemoterapi.

Det er ordineret i monoterapi til mennesker med patologisk progression efter at have udført standard antitumorbehandlingsprocedurer.

Udgivelsesformular

Frigivelsen af lægemiddelstoffet realiseres i form af et koncentrat til infusionsvæske (0,04, 0,1 og 0,3 g) - inde i en 2 ml flaske. Inde i pakken - 1 sådan flaske.

Farmakodynamik

Lægemidlet deltager i metaboliske processer med dannelsen af et aktivt metabolisk produkt SN-38, som er mere kraftfuldt end irinotecan. Disse komponenter normaliserer sammenføjningen af DNA og topoisomerase I og forhindrer derved replikation. Irinotecan har en anticholinesterase -effekt.

In vitro-cytotoksicitetstest viste, at SN-38 er mere aktiv end irinotecan (2-2000 gange). I dette tilfælde er AUC-værdien for SN-38-metabolitten inden for 2-8% af det samme niveau af irinotecan; proteinsyntese (hovedsageligt med albumin) er 95% for SN-38 sammenlignet med 30-68% for irinotecan. På grund af dette er det umuligt at bestemme det nøjagtige bidrag fra SN-38-elementet til systemisk lægemiddeleksponering. [2]

Begge komponenter har en aktiv amningsform og findes også i den inaktive form af en hydroxysyreanion. Begge disse former er i en surhedsafhængig ligevægt (en stigning i pH fremmer dannelsen af lacton, mens et alkalisk medium bliver en faktor i dannelsen af en hydroxysyreanion). [3]

Farmakokinetik

Ved intravenøs infusion er værdien af plasmaeliminering af irinotecan multi-eksponentiel; halveringstiden i terminalfasen er inden for 6-12 timer. SN-38 har en terminal halveringstid på 10-20 timer.

Ved brug af portioner på 0,05-0,35 g / m2 stiger AUC-værdien af irinotecan lineært; AUC SN - 38 med stigende dosering stiger ikke så proportionalt. Plasmaniveau Cmax for SN-38-komponenten observeres ofte inden for 1 time efter afslutningen af en 1,5-timers lægemiddelinfusion.

Lægemiddelstofskifteprocesserne finder hovedsageligt sted inde i leveren under påvirkning af carboxylesteraseenzymet med dannelsen af SN-38. Denne metabolit er yderligere involveret i konjugering til dannelse af glucuronid, som ikke er så aktivt. Niveauet af glucuronidaktivitet for SN-38-elementet var 1 / 50-1 / 100 af SN-38-værdierne under in vitro-cytotoksiske tests ved hjælp af 2 cellelinjer.

Udskillelse via nyrerne er 11-20% for uændret irinotecan, mindre end 1% for SN-38 og 3% for SN-38 glucuronid. Systemisk galde- og renal udskillelse af lægemidlet i en periode på 48 timer efter brug hos 2 patienter var ca. 25% (0,1 g / m2) og 50% (0,3 g / m2).

Vd -indekset på terminalstadiet af irinotecan -udskillelse er 110 l / m2. De generelle værdier for clearance af irinotecan er 13,3 l / t / m2.

Dosering og indgivelse

Lægemidlet skal administreres via en intravenøs infusion, der varer inden for 0,5-1,5 timer. For at vælge et personligt anvendelsesregime og doseringsstørrelse er det nødvendigt at anvende særlig litteratur.

Ved monoterapi er portionen af Irinotecan 0,125 g / m2 hver uge i en periode på 1 måned i form af en 1,5-timers intravenøs infusion med 2 ugers mellemrum. En dosis på 0,35 g / m2 kan også anvendes med 3 ugers mellemrum i form af en 60 minutters IV infusion.

I tilfælde af kompleks kemoterapi sammen med Ca folinat og fluorouracil er dosis af lægemidlet for hver uge 0,125 g / m2. Ved kontinuerlig infusion, 1 gang med 2 ugers mellemrum, er portionsstørrelsen 0,18 g / m2.

• Ansøgning til børn

Anvendes ikke i pædiatri (der er ingen oplysninger om lægemidlets terapeutiske virkning og sikkerhed i denne kategori).

Brug Irinotecan under graviditet

Det er forbudt at ordinere Irinotecan under amning og graviditet.

Kontraindikationer

Blandt kontraindikationer:

• alvorlig intolerance over for irinotecan;
• betændelse i tarmområdet, som er kronisk eller tarmblokering;
• stærk undertrykkelse af hæmatopoietiske processer inde i knoglemarven;
• serum bilirubin, som er mere end tre gange højere end ULN;
• patientens helbredsstatus ifølge ECOG -klassificeringen er> 2;
• bruges sammen med amarillose -vaccine.

Bivirkninger Irinotecan

De vigtigste sidesymptomer:

• problemer med hæmatopoietisk funktion: ofte er der leuko-, neutro- eller trombocytopeni og anæmi. Derudover er der rapporter om udviklingen af tromboemboliske komplikationer i venerne og arterierne (blandt dem myokardieinfarkt, trombose (også arteriel), angina pectoris, iskæmi i hjertemusklen, tromboflebitis (også DVT i benene) og slagtilfælde; kredsløb lidelser inde i hjernen eller perifere kar er også mulige, PE eller tromboemboli i benkarrene, pludselig død, hjertestop og vaskulære lidelser);
• forstyrrelser i mave -tarmkanalen: diarré, anoreksi, kvalme, hikke, mavesmerter, mucositis, opkastning, forstoppelse og candidiasis i mave -tarmkanalen. Lejlighedsvis observeredes intestinal obstruktion, intestinal perforering, pseudomembranøs type colitis, blødning inde i mave-tarmkanalen, en stigning i lipase eller amylaseaktivitet. Diarré, der udvikler sig mere end 24 timer efter brug af medicinen (forsinket) er dets dosisbegrænsende toksiske symptom;
• forstyrrelser i NA -aktiviteten: kramper eller ryk i muskler af ufrivillig karakter, asteni, cephalalgi, paræstesi, forvirring og gangforstyrrelse;
• læsioner i åndedrætsorganerne: infiltrerer inde i lungerne, dyspnø og løbende næse;
• tegn på allergi: lejlighedsvis vises epidermale symptomer, udslæt, anafylaktoide manifestationer og anafylaksi;
• andre: feber, lokale symptomer, alopeci, forbigående taleforstyrrelse og dehydrering. Derudover udvikler en midlertidig stigning i aktiviteten af alkalisk fosfatase, transaminaser og GGT, kreatinin, bilirubin og serumurinstofkvælstof, smerter, sepsis, hyponatriæmi, -volæmi, -kalæmi eller -magnesæmi, forstyrrelser i CVS -arbejdet, vægt tab og besvimelse. Smerter i brystbenet, infektion i det urogenitale system og tumornedbrydningssyndrom kan også forekomme. Sjældent forekommer akut nyresvigt og nedsat nyrefunktion, utilstrækkelig blodgennemstrømning eller hypotension hos mennesker, der har oplevet dehydrering forårsaget af opkastning eller diarré eller hos mennesker med sepsis.

Overdosis

I tilfælde af overdosering kan diarré og neutropeni forekomme.

Hospitalisering er påkrævet, symptomatiske foranstaltninger og omhyggelig observation af arbejdet i vitale kropssystemer. Lægemidlet har ingen modgift.

Interaktioner med andre lægemidler

Da lægemidlet har en anticholinesterase -effekt, kan neuromuskulær blokade forlænges, når det bruges sammen med suxamethoniumsalte; i tilfælde af anvendelse i kombination med muskelafslappende midler af ikke-depolariserende type kan der udvikles en antagonistisk virkning vedrørende neuromuskulær blokade.

Anvendelsen i kombination med strålebehandling og myelosuppressiva øger den toksiske virkning på knoglemarven (trombocytose, leukopeni).

Kombinationen af lægemidler med kortikosteroider (f.eks. Dexamethason) øger sandsynligheden for hyperglykæmi (især hos diabetikere eller mennesker med lav glukosetolerance) og lymfocytopeni.

Introduktionen sammen med diuretika øger dehydrering, som udvikler sig på grund af opkastning og diarré. Brug af afføringsmidler i kombination med irinotecan kan øge sværhedsgraden og hyppigheden af diarré.

Anvendelse i kombination med prochlorperazin øger risikoen for symptomer på akatisi.

Kombinationen af lægemidlet med urtestoffer indeholdende Hypericum perforatum og derudover med antikonvulsiva, der inducerer CYP3A-isoenzymet (såsom phenobarbital, carbamazepin eller phenytoin), forårsager et fald i plasmaniveauet af det aktive nedbrydningsprodukt SN-38.

Lægemidlet og dets aktive metabolit SN-38 er involveret i metaboliske processer ved hjælp af isoenzymet CYP3A4 og UDP-GT1A1. Indførelse af lægemidler med stoffer, der bremser virkningen af isoenzymet CYP3A4 eller UDP-HT1A1 kan fremkalde en stigning i den samlede eksponering af det aktive stof og nedbrydningsproduktet af SN-38. Dette punkt skal tages i betragtning ved brug af en kombination af sådanne lægemidler.

Administration samtidigt med atazanavir, ketoconazol og derudover med lægemidler, der hæmmer CYP3A- og UGT1A1-isoenzymer, kan føre til en stigning i plasmaindekset for SN-38-nedbrydningsproduktet.

Medicinen kan ikke blandes med andre lægemidler inde i den samme flaske.

Anvendelse af en svækket eller levende vaccine hos mennesker, der behandles med kræftbekæmpende medicin (blandt dem Irinotecan) kan fremkalde alvorlige eller dødelige infektioner. Det er nødvendigt at nægte at administrere en levende vaccine til personer, der bruger irinotecan. En inaktiveret eller dræbt vaccine kan administreres, men reaktionen på den kan blive svækket.

Kombinationen af en medicin med bevacizumab kan føre til en gensidig stigning i toksiske virkninger.

Opbevaringsforhold

Irinotecan bør opbevares ved temperaturer, der ikke overstiger 25 ° C. Ved en temperatur inden for 15-25 ° C-mærket kan medicinen være indeholdt i højst 24 timer og ved fortynding med 5% dextrose-ved en temperatur inden for 2-8 ° C inden for 48 timer.

Holdbarhed

Irinotecan kan bruges i en 24-måneders periode fra det øjeblik, det terapeutiske stof markedsføres.