Irinotecan

Irinotecan har cytostatiske og antitumormedicinske virkninger. Lægemidlet hæmmer specifikt aktiviteten af topoisomerase I og virker primært i cellecyklussens S-stadium.

Lægemidlet er en forløber for det lipofile nedbrydningsprodukt SN-38 (vandopløselig type). Grundstoffet SN-38 er cirka 1000 gange mere potent end irinotecan, det hæmmer aktiviteten af topoisomerase I, der udskilles af tumorcellelinjer hos gnavere eller mennesker. [ 1 ]

Indikationer Irinotecan

Det anvendes til behandling af metastatiske eller lokalt avancerede former for karcinom i endetarmen og tyktarmen: i kombination med calciumfolinat og fluorouracil hos personer, der ikke tidligere har gennemgået kemoterapi.

Det ordineres som monoterapi til personer med progression af patologi efter standard antitumorbehandlingsprocedurer.

Udgivelsesformular

Lægemidlet frigives i form af et koncentrat til infusionsvæske (0,04, 0,1 og 0,3 g) - i en 2 ml flaske. Der er 1 sådan flaske i pakken.

Farmakodynamik

Lægemidlet er involveret i metaboliske processer med dannelsen af det aktive metaboliske produkt SN-38, som er kraftigere end irinotecan. Disse komponenter normaliserer forbindelsen mellem DNA og topoisomerase I, hvorved replikation forhindres. Irinotecan har en antikolinesterase-effekt.

In vitro cytotoksicitetstest har vist, at SN-38 er mere aktiv end irinotecan (2-2000 gange). AUC-værdien for SN-38 metabolitten ligger inden for 2-8% af irinotecans; proteinsyntesen (primært med albumin) er 95% for SN-38, sammenlignet med 30-68% for irinotecan. På grund af dette er det umuligt at bestemme det nøjagtige bidrag fra SN-38-elementet til systemisk lægemiddeleksponering. [ 2 ]

Begge komponenter har en aktiv laktonform og findes også i en inaktiv hydroxysyreanionform. Begge disse former eksisterer i en surhedsafhængig ligevægt (stigende pH fremmer dannelsen af lakton, mens et alkalisk miljø bliver en faktor i dannelsen af hydroxysyreanion). [ 3 ]

Farmakokinetik

Ved intravenøs administration er plasmaeliminationshastigheden for irinotecan multieksponentiel; den terminale halveringstid er 6-12 timer. For SN-38 er den terminale halveringstid 10-20 timer.

Ved anvendelse af doser på 0,05-0,35 g/m2 stiger irinotecans AUC-værdi lineært; AUC-værdien af SN-38 stiger ikke proportionalt med stigende dosis. Plasmaniveauet af Cmax for SN-38-komponenten observeres ofte i perioden 1 time efter afslutningen af en 1,5 times infusion af lægemidlet.

Lægemidlets metabolisme sker hovedsageligt i leveren under påvirkning af enzymet carboxylesterase med dannelsen af SN-38. Denne metabolit er derefter involveret i konjugering med dannelsen af et glucuronid, som ikke er lige så aktivt. Aktivitetsniveauet for glucuronidet af SN-38-elementet var 1/50-1/100 af SN-38-værdierne under in vitro-cytotoxicitetstest med 2 cellelinjer.

Nyreudskillelsen er 11-20% for uomdannet irinotecan, mindre end 1% for SN-38 og 3% for SN-38 glucuronid. Systemisk galde- og nyreudskillelse af lægemidlet over en 48-timers periode efter administration hos 2 patienter var ca. 25% (0,1 g/m2) og 50% (0,3 g/m2).

Vd-værdien i den terminale udskillelsesfase af irinotecan er 110 l/m2. De samlede clearanceværdier for irinotecan er 13,3 l/t/m2.

Dosering og indgivelse

Medicinen skal administreres via intravenøs infusion, som varer inden for 0,5-1,5 timer. For at vælge en personlig dosis og dosering er det nødvendigt at anvende speciallitteratur.

Til monoterapi er dosisstørrelsen af irinotecan 0,125 g/m2 hver uge i den første måned som en 1,5-times intravenøs infusion med 2 ugers intervaller. En dosis på 0,35 g/m2 kan også anvendes med 3 ugers intervaller som en 60-minutters intravenøs infusion.

Ved kombinationskemoterapi med calciumfolinat og fluorouracil er dosis af lægemidlet til ugentlig brug 0,125 g/m2. Ved langvarig infusion én gang med 2 ugers intervaller er dosis 0,18 g/m2.

• Ansøgning til børn

Anvendes ikke i pædiatri (der er ingen information om lægemidlets terapeutiske effekt og sikkerhed i denne kategori).

Brug Irinotecan under graviditet

Det er forbudt at ordinere Irinotecan under amning og graviditet.

Kontraindikationer

Blandt kontraindikationerne:

• alvorlig intolerance over for irinotecan;
• betændelse i tarmområdet, som er kronisk af natur, eller tarmobstruktion;
• stærk undertrykkelse af hæmatopoietiske processer i knoglemarven;
• serumbilirubinniveau, der er mere end tre gange ULN;
• patientens helbredstilstand, ifølge ECOG-vurderingen, er >2;
• anvendes sammen med amaryllosevaccinen.

Bivirkninger Irinotecan

Vigtigste bivirkninger:

• problemer med hæmatopoietisk funktion: leukopeni, neutro- eller trombocytopeni og anæmi forekommer ofte. Derudover er der rapporter om tromboemboliske komplikationer i vener og arterier (herunder myokardieinfarkt, trombose (også arteriel), angina pectoris, myokardieiskæmi, tromboflebitis (også DVT i benene) og slagtilfælde; kredsløbsforstyrrelser i hjernen eller perifere kar, lungeemboli eller tromboembolisme i benkarrene, pludselig død, hjertestop og vaskulære lidelser er også mulige);
• Mave-tarmlidelser: diarré, anoreksi, kvalme, hikke, mavesmerter, mukositis, opkastning, forstoppelse og candidiasis i mave-tarmkanalen. Tarmobstruktion, tarmperforation, pseudomembranøs colitis, intragastrointestinal blødning, øget lipase- eller amylaseaktivitet blev sjældent observeret. Diarré, der udvikler sig mere end 24 timer efter brug af lægemidlet (forsinket), er dets dosisbegrænsende toksiske symptom;
• lidelser i nervesystemet: ufrivillige muskelkramper eller trækninger, asteni, cephalgi, paræstesi, forvirring og gangforstyrrelser;
• læsioner i luftvejene: infiltrationer i lungerne, dyspnø og løbende næse;
• tegn på allergi: epidermale symptomer, udslæt, anafylaktoide manifestationer og anafylaksi forekommer lejlighedsvis;
• Andre: feber, lokale symptomer, alopeci, forbigående taleforstyrrelser og dehydrering. Derudover kan der forekomme forbigående stigninger i alkalisk fosfatase, transaminase og GGT-niveauer, kreatinin, bilirubin og serumureanitrogen, smerter, sepsis, hyponatriæmi, β-volæmi, β-kalæmi eller β-magnesæmi, kardiovaskulær dysfunktion, vægttab og synkope. Brystsmerter, urogenitale infektioner og tumorlysesyndrom kan også forekomme. I sjældne tilfælde kan akut nyresvigt og nyredysfunktion, dårlig blodgennemstrømning eller hypotension forekomme hos personer, der har oplevet dehydrering på grund af opkastning eller diarré, eller hos personer med sepsis.

Overdosis

I tilfælde af overdosis kan der forekomme diarré og neutropeni.

Hospitalsindlæggelse, symptomatiske foranstaltninger og omhyggelig overvågning af vitale kropssystemer er påkrævet. Lægemidlet har ingen modgift.

Interaktioner med andre lægemidler

Da lægemidlet har en antikolinesterase-effekt, kan den neuromuskulære blokade forlænges, når det anvendes sammen med suxamethoniumsalte; når det anvendes i kombination med ikke-depolariserende muskelafslappende midler, kan der udvikles en antagonistisk effekt i forhold til den neuromuskulære blokade.

Brug i kombination med strålebehandling og myelosuppressiva øger den toksiske effekt på knoglemarven (trombocytopeni, leukopeni).

Kombination af lægemidlet med GCS (for eksempel dexamethason) øger sandsynligheden for hyperglykæmi (især hos diabetikere eller personer med lav glukosetolerance) og lymfopeni.

Administration med diuretika øger dehydrering på grund af opkastning og diarré. Brug af afføringsmidler i kombination med irinotecan kan øge sværhedsgraden og hyppigheden af diarré.

Brug i kombination med prochlorperazin øger risikoen for at udvikle akatisisymptomer.

Kombination af lægemidlet med plantebaserede stoffer, der indeholder Hypericum perforatum, samt med antikonvulsiva, der inducerer CYP3A-isoenzymet (såsom phenobarbital, carbamazepin eller phenytoin), forårsager et fald i plasmaniveauet af det aktive nedbrydningsprodukt SN-38.

Lægemidlet og dets aktive metabolit SN-38 deltager i metaboliske processer ved hjælp af isoenzymet CYP3A4 og UDP-GT1A1. Indtagelse af lægemidler med stoffer, der hæmmer virkningen af isoenzymet CYP3A4 eller UDP-GT1A1, kan forårsage en stigning i den samlede eksponering for det aktive stof og nedbrydningsproduktet SN-38. Dette punkt bør tages i betragtning ved anvendelse af en kombination af sådanne lægemidler.

Samtidig administration af atazanavir, ketoconazol og lægemidler, der hæmmer CYP3A- og UGT1A1-isoenzymer, kan føre til en stigning i plasmaniveauet af SN-38-nedbrydningsproduktet.

Medicinen må ikke blandes med anden medicin i samme flaske.

Brug af en svækket eller levende vaccine til personer, der behandles med kræftmedicin (herunder irinotecan), kan forårsage alvorlige eller dødelige infektioner. Levende vacciner bør undgås hos personer, der tager irinotecan. Inaktiverede eller dræbte vacciner kan administreres, men responsen på dem kan være svækket.

Kombinationen af lægemidlet med bevacizumab kan føre til en gensidig forøgelse af toksiske virkninger.

Opbevaringsforhold

Irinotecan bør opbevares ved temperaturer på højst 25 °C. Ved en temperatur på 15-25 °C kan medicinen opbevares i højst 24 timer, og i tilfælde af fortynding med 5% dextrose - ved en temperatur på 2-8 °C, i 48 timer.

Holdbarhed

Irinotecan kan anvendes i en periode på 24 måneder fra salgsdatoen for det terapeutiske stof.