Hypokalcæmi

Hypokalcæmi er en total plasmakalciumkoncentration på mindre end 8,8 mg/dl (<2,20 mmol/l) med normale plasmaproteinkoncentrationer eller en ioniseret calciumkoncentration på mindre end 4,7 mg/dl (<1,17 mmol/l). Mulige årsager omfatter hypoparathyroidisme, D-vitaminmangel og nyresygdom.

Manifestationer omfatter paræstesi, tetani og i alvorlige tilfælde - epileptiske anfald, encefalopati, hjertesvigt. Diagnosen er baseret på bestemmelse af calciumniveauet i plasmaet. Behandling af hypocalcæmi omfatter indgivelse af calcium, nogle gange i kombination med D-vitamin.

[ 1 ], [ 2 ]

Årsager hypocalcæmi

Hypokalcæmi har en række årsager, hvoraf nogle er anført nedenfor.

Hypoparathyroidisme

Hypoparathyroidisme er karakteriseret ved hypocalcæmi og hyperfosfatæmi, hvilket ofte forårsager kronisk tetani. Hypoparathyroidisme opstår, når der er mangel på parathyroidhormon (PTH), ofte på grund af fjernelse eller skade på biskjoldbruskkirtlerne under thyroidektomi. Forbigående hypoparathyroidisme opstår efter subtotal thyroidektomi. Permanent hypoparathyroidisme forekommer i mindre end 3% af thyroidektomier udført af erfarne kirurger. Symptomer på hypocalcæmi udvikler sig normalt inden for 24 til 48 timer efter operationen, men bliver muligvis ikke tydelige i måneder eller år. PTH-mangel er mere almindelig efter radikal thyroidektomi for kræft eller som følge af operation på selve biskjoldbruskkirtlerne (subtotal eller total parathyroidektomi). Risikofaktorer for alvorlig hypocalcæmi efter subtotal parathyroidektomi inkluderer alvorlig præoperativ hypercalcæmi, fjernelse af et stort adenom og forhøjet alkalisk fosfatase.

Idiopatisk hypoparathyroidisme er en sjælden sporadisk eller arvelig tilstand, hvor biskjoldbruskkirtlerne er fraværende eller atrofieret. Den optræder i barndommen. Biskjoldbruskkirtlerne er undertiden fraværende ved tymisk aplasi og ved abnormaliteter i arterierne, der udgår fra bronkiernes grene ( DiGeorge syndrom ). Andre arvelige former omfatter X-bundet genetisk hypoparathyroidismesyndrom, Addisons sygdom og mukokutan candidiasis.

[ 3 ]

Pseudohypoparathyroidisme

Pseudohypoparathyroidisme omfatter en gruppe af lidelser, der ikke er karakteriseret ved hormonmangel, men ved målorganresistens over for PTH. Kompleks genetisk transmission af disse lidelser observeres.

Patienter med pseudohypoparathyroidisme type Ia (Albright arvelig osteodystrofi) har en mutation i det Gsa1-stimulerende protein i adenylatcyklasekomplekset. Dette resulterer i en svigt af det normale renale fosfatæmiske respons eller en stigning i urinær cAMP til PTH. Patienter udvikler normalt hypocalcæmi som følge af hyperfosfatæmi. Sekundær hyperparathyroidisme og knoglesygdom kan udvikle sig. Associerede abnormiteter omfatter kort statur, runde ansigter, mental retardering med forkalkning af basalganglierne, forkortede metatarsaler og metakarpaler, mild hypothyroidisme og andre mindre endokrine abnormiteter. Fordi kun den maternelle allel af det muterede gen udtrykkes i nyrerne, vil patienter med det unormale paternale gen ikke udvikle hypocalcæmi, hyperfosfatæmi eller sekundær hyperparathyroidisme på trods af at have somatiske træk ved sygdommen. Denne tilstand beskrives undertiden som pseudohypoparathyroidisme.

Der er mindre information tilgængelig om pseudohypoparathyroidisme type lb. Disse patienter har hypocalcæmi, hyperfosfatæmi og sekundær hyperparathyroidisme, men ingen andre tilknyttede abnormiteter.

Pseudohypoparathyroidisme type II er endnu mindre almindelig end type I. Hos disse patienter øger eksogen PTH urinær cAMP, men har ingen effekt på forøgelse af plasmakalcium eller urinær fosfat. Intracellulær resistens over for cAMP antydes.

D-vitaminmangel

D-vitaminmangel kan udvikle sig som følge af utilstrækkeligt kostindtag eller nedsat absorption på grund af lever- og galdevejssygdomme eller tarmmalabsorption. Det kan også udvikle sig som følge af ændret D-vitaminmetabolisme, som observeres ved indtagelse af visse lægemidler (f.eks. phenytoin, phenobarbital, rifampicin) eller som følge af utilstrækkelig soleksponering. Sidstnævnte er en almindelig årsag til erhvervet D-vitaminmangel hos institutionsindlagte ældre og hos personer, der bor i nordlige klimaer, og som bærer beskyttelsestøj (f.eks. muslimske kvinder i England). Ved type I-vitamin D-afhængig rakitis (pseudovitamin D-mangel-rakitis), som er en autosomal recessiv sygdom, forekommer en mutation i genet, der koder for enzymet 1-hydroxylase. Normalt er dette enzym i nyrerne involveret i omdannelsen af den inaktive form af 25-hydroxycholecalciferol til den aktive form 1,25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol). Ved type II-vitamin D-afhængig rakitis er målorganerne resistente over for den aktive form af enzymet. Der observeres D-vitaminmangel, hypokalcæmi og svær hypofosfatæmi. Muskelsvaghed, smerter og typiske knogledeformiteter udvikles.

Nyresygdomme

Sygdomme i nyretubulerne, herunder proksimal tubulær acidose forårsaget af nefrotoksiner (f.eks. tungmetaller) og distal tubulær acidose, kan forårsage alvorlig hypocalcæmi på grund af unormalt renalt calciumtab og nedsat renal calcitrioldannelse. Især cadmium forårsager hypocalcæmi ved at beskadige proksimale tubulære celler og forringe D-vitaminomdannelsen.

Nyresvigt kan føre til hypocalcæmi ved at mindske dannelsen af calcitriol på grund af direkte nyrecelleskade og ved at undertrykke 1-hydroxylase ved hyperfosfatæmi.

Andre årsager til hypocalcæmi

Nedsatte magnesiumniveauer, som det forekommer ved intestinal malabsorption eller utilstrækkeligt kostindtag, kan forårsage hypocalcæmi. Der er en relativ mangel på PTH og organresistens over for PTH's virkning, hvilket resulterer i plasmamagnesiumkoncentrationer på mindre end 1,0 mg/dl (< 0,5 mmol/l); erstatning af manglen forbedrer PTH-niveauer og renal calciumretention.

Akut pancreatitis forårsager hypocalcæmi, fordi lipolytiske stoffer frigivet af den betændte bugspytkirtel chelaterer calcium.

Hypoproteinæmi kan reducere den proteinbundne fraktion af plasmakalcium. Hypokalcæmi på grund af nedsat proteinbinding er asymptomatisk. Da niveauet af ioniseret calcium forbliver uændret, kaldes denne tilstand faktuel hypokalcæmi.

Øget knogledannelse med nedsat calciumoptagelse observeres efter kirurgisk korrektion af hyperparathyroidisme hos patienter med generaliseret fibrøs osteodystrofi. Denne tilstand kaldes hungry bone syndrome.

Septisk shock kan forårsage hypocalcæmi ved at undertrykke frigivelsen af PTH og mindske omdannelsen af den inaktive form af vitaminet til calcitriol.

Hyperfosfatæmi forårsager hypocalcæmi ved mekanismer, der ikke er fuldt ud forstået. Patienter med nyresvigt og efterfølgende fosfatretention ligger normalt i rygleje.

Lægemidler, der forårsager hypocalcæmi, omfatter primært dem, der anvendes til behandling af hypercalcæmi: antikonvulsiva (phenytoin, phenobarbital) og rifampicin; transfusion af mere end 10 enheder citratblod; radiokontrastmidler indeholdende det divalente chelateringsmiddel ethylendiamintetraacetat.

Selvom overskydende calcitoninsekretion teoretisk set burde forårsage hypocalcæmi, har patienter med store mængder calcitonin i blodet på grund af medullær skjoldbruskkirtelkræft sjældent lave plasmacalciumniveauer.

Symptomer hypocalcæmi

Hypokalcæmi er ofte asymptomatisk. Hypoparathyroidisme mistænkes ofte baseret på kliniske manifestationer (f.eks. grå stær, forkalkninger af basalganglierne, kronisk candidiasis ved idiopatisk hypoparathyroidisme).

Symptomer på hypocalcæmi skyldes forstyrrelse af membranpotentialet, hvilket fører til neuromuskulær irritabilitet. Muskelkramper i ryg og ben observeres oftest. Gradvist udviklende hypocalcæmi kan forårsage mild diffus encefalopati, det bør mistænkes hos patienter med uforklarlig demens, depression eller psykose. Nogle gange er der hævelse af synsnerven, og ved langvarig hypocalcæmi kan der udvikles grå stær. Alvorlig hypocalcæmi med plasmacalciumniveau mindre end 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) kan forårsage tetani, laryngospasme og generaliserede anfald.

Tetani udvikler sig med svær hypocalcæmi, men kan udvikle sig som følge af et fald i den ioniserede fraktion af plasmacalcium uden signifikant hypocalcæmi, hvilket observeres ved svær alkalose. Tetani er karakteriseret ved sensoriske symptomer, herunder paræstesi af læber, tunge, fingre, fødder; karpopedal spasmer, som kan være langvarige og smertefulde; generaliserede muskelsmerter, spasmer i ansigtsmusklerne. Tetani kan være åbenlys med spontane symptomer eller latent, hvilket kræver provokerende tests for at detektere. Latent tetani observeres oftere ved plasmacalciumniveauer på 7-8 mg/dl (1,75-2,20 mmol/l).

Chvostek- og Trousseau-tegnene udføres let ved sengen for at detektere latent tetani. Chvostek-tegnet er en ufrivillig sammentrækning af ansigtsmusklerne som reaktion på et blidt tryk med en hammer i området omkring ansigtsnerven foran den ydre øregang. Det er positivt hos < 10 % af raske individer og hos de fleste patienter med akut hypocalcæmi, men er ofte negativt ved kronisk hypocalcæmi. Trousseau-tegnet er et fund af karpopedal spasme, når blodgennemstrømningen til armen reduceres med en tourniquet eller sphygmomanometermanchet placeret på underarmen i 3 minutter med luft oppustet til 20 mmHg over blodtrykket. Trousseau-tegnet ses også ved alkalose, hypomagnesæmi, hypokaliæmi, hyperkaliæmi og hos omkring 6 % af personer uden elektrolytubalance.

Patienter med svær hypocalcæmi oplever undertiden arytmier eller hjerteblok. Ved hypocalcæmi viser EKG'et normalt forlængelse af QT- og ST-intervallerne. Der er også repolarisationsændringer i form af en peaked T-bølge.

Kronisk hypocalcæmi kan forårsage mange andre problemer, såsom tør, skællende hud, skøre negle og groft hår. Candidiasis ses undertiden ved hypocalcæmi, men oftere hos patienter med idiopatisk hypoparathyroidisme. Langvarig hypocalcæmi fører til udvikling af grå stær.

[ 4 ]

Diagnosticering hypocalcæmi

Hypocalcæmi - diagnosen er baseret på et samlet plasmakalciumniveau < 8,8 mg/dl (< 2,20 mmol/l). Da lave plasmaproteinniveauer kan reducere totalt, men ikke ioniseret calcium, bør ioniseret calcium estimeres ved hjælp af albumin (boks 1561). Hvis der er mistanke om lavt ioniseret calcium, bør det måles direkte på trods af normalt totalt plasmakalcium. Hos patienter med hypocalcæmi bør nyrefunktionen (f.eks. blodurinstofnitrogen, kreatinin), serumfosfat, magnesium og alkalisk fosfatase vurderes.

Hvis årsagen til hypocalcæmi ikke er åbenlys (f.eks. alkalose, nyresvigt, massiv transfusion), er yderligere undersøgelse nødvendig. Da hypocalcæmi er den primære stimulus for PTH-sekretion, bør PTH-niveauerne være forhøjede ved hypocalcæmi. Lave eller normale PTH-niveauer tyder på hypoparathyroidisme. Hypoparathyroidisme er karakteriseret ved lavt plasmacalcium, højt plasmafosfat og normal alkalisk fosfatase. Hypocalcæmi med højt plasmafosfat tyder på nyresvigt.

Pseudohypoparathyroidisme type I kan kendetegnes ved tilstedeværelsen af hypocalcæmi på trods af normale eller forhøjede cirkulerende PTH-niveauer. På trods af tilstedeværelsen af høje cirkulerende PTH-niveauer er cAMP og fosfat fraværende i urinen. Provokerende testning med injektioner af biskjoldbruskkirtelekstrakter eller rekombinant humant PTH forårsager ikke stigninger i plasma- eller urinær cAMP. Patienter med pseudohypoparathyroidisme type Ia har også ofte skeletale abnormiteter, herunder lav statur og forkortelse af den første, fjerde og femte metakarpalknogle. Patienter med type Ib har nyremanifestationer uden skeletale abnormiteter.

Ved pseudohypoparathyroidisme type II øger eksogent PTH cAMP-niveauer i urinen, men forårsager ikke fosfaturi eller øger plasmacalciumkoncentrationerne. D-vitaminmangel skal udelukkes, før pseudohypoparathyroidisme type II diagnosticeres.

Ved osteomalaci eller rakitis ses typiske skeletforandringer på røntgenbilleder. Plasmafosfatniveauerne er ofte let nedsatte, og alkalisk fosfataseniveauer er forhøjede, hvilket afspejler øget mobilisering af calcium fra knoglerne. Plasmaniveauer af aktivt og inaktivt D-vitamin kan hjælpe med at differentiere D-vitaminmangel fra D-vitaminafhængige tilstande. Familiær hypofosfatæmisk rakitis genkendes ved det tilhørende renale fosfattab.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling hypocalcæmi

Tetani behandles intravenøst med 10 ml 10% calciumgluconatopløsning. Responsen kan være fuldstændig, men varer kun et par timer. Gentagne infusioner af 20-30 ml 10% calciumgluconatopløsning i 1 liter 5% dextroseopløsning eller tilsætning af en kontinuerlig infusion kan være nødvendig i de næste 12-24 timer. Calciuminfusioner er farlige hos patienter, der får digoxin, og bør gives langsomt med konstant EKG-overvågning. Hvis tetani er forbundet med hypomagnesæmi, kan der forekomme en forbigående respons på calcium eller kalium, men fuldstændig bedring kan kun ske ved erstatning af magnesiumunderskuddet.

Ved forbigående hypoparathyroidisme efter thyroidektomi og partiel parathyroidektomi kan oral calcium være tilstrækkelig. Hypocalcæmi kan dog være særligt alvorlig og langvarig efter subtotal parathyroidektomi hos patienter med kronisk nyresvigt eller nyresygdom i slutstadiet. Efter operationen kan forlænget parenteral calciumadministration være nødvendig; 1 g calcium dagligt kan være nødvendig i 5 til 10 dage. En stigning i plasma alkalisk fosfatase under disse omstændigheder kan indikere hurtig optagelse af calcium i knoglerne. Behovet for store mængder parenteral calcium fortsætter normalt, indtil niveauet af alkalisk fosfatase er faldet.

Ved kronisk hypocalcæmi er oralt calcium og undertiden D-vitamin normalt tilstrækkeligt. Calcium kan gives som calciumgluconat (90 g elementært calcium/1 g) eller calciumcarbonat (400 mg elementært calcium/1 g) for at give et til to gram elementært calcium pr. dag. Selvom enhver form for D-vitamin kan anvendes, er de mest effektive analoger af vitaminets aktive form: 1-hydroxylerede forbindelser, såvel som syntetisk calcitriol [1,25(OH)2D] og pseudohydroxylerede analoger (dihydrotachysterol). Disse præparater er mere aktive og udskilles hurtigere fra kroppen. Calcitriol er især nyttigt ved nyresvigt, fordi det ikke kræver metaboliske ændringer. Patienter med hypoparathyroidisme reagerer normalt på doser på 0,5-2 mcg/dag oralt. Ved pseudohypoparathyroidisme kan oralt calcium alene undertiden anvendes. Effekten af calcitriol opnås ved at tage 1-3 mcg/dag.

D-vitamintilskud er ineffektivt uden tilstrækkeligt indtag af calcium (1-2 g elementært calcium/dag) og fosfat. D-vitamintoksicitet med svær symptomatisk hypercalcæmi kan være en alvorlig komplikation ved behandling med D-vitaminanaloger. Når calciumniveauerne er stabiliseret, bør plasmacalciumniveauerne overvåges dagligt i den første måned og derefter med 1-3 måneders intervaller. Vedligeholdelsesdosis af calcitriol eller dihydrotachysterol reduceres normalt over tid.

Rakitis på grund af D-vitaminmangel behandles normalt med 400 IE/dag D-vitamin (som D2-vitamin eller D3-vitamin). Hvis der er osteomalaci, gives 5000 IE/dag D-vitamin i 6 til 12 uger, og derefter nedtrappes dosis til 400 IE/dag. Yderligere 2 g calcium/dag anbefales i de indledende faser af behandlingen. Hos patienter med rakitis eller osteomalaci på grund af utilstrækkelig soleksponering kan soleksponering eller brug af ultraviolette lamper være tilstrækkeligt.

Ved D-vitamin-afhængig rakitis type I er 0,25-1,0 mcg calcitriol dagligt effektivt. Hos patienter med D-vitamin-afhængig rakitis type II er D-vitamin ikke effektivt til behandling [et mere forståeligt udtryk er arvelig resistens over for 1,25(OH)2D].

Hypocalcæmi behandles afhængigt af sværhedsgraden af knogleskaden. I alvorlige tilfælde er op til 6 mcg/kg kropsvægt eller 30-60 mcg/dag calcitriol med tilsætning af op til 3 g elementært calcium pr. dag nødvendigt. Ved behandling med D-vitamin skal plasmacalciumniveauerne overvåges; hypercalcæmi, som undertiden udvikler sig, reagerer normalt hurtigt på ændringer i D-vitamindosis.