Navirel

Det medicinske præparat fra den farmakologiske gruppe af antineoplastiske og immunmodulerende lægemidler Navirel produceres af det tyske farmaceutiske firma Medak GmbH. Navirel er en organisk forbindelse af planteoprindelse og et direkte alkaloid af strandsnegl. Det internationale navn er Vinorelbin.

Indikationer Navirel

Lægemidlet blev udviklet af læger og farmaceuter med et strengt målrettet formål, derfor er indikationerne for brugen af Navirel begrænset til:

• Anvendelse af lægemidlet som eneste behandling for det sidste stadium IV af ondartet neoplasme i brystkirtlen, kompliceret af metastaser.
• Som et andet virkningsstadium på kræftceller, efter mislykket kemoterapi baseret på lægemidlerne taxan eller antracyklin. Og også i tilfælde af at en sådan metode af en eller anden grund ikke er egnet til patienten.
• Ikke-småcellet lungekræft, alvorlig form (stadium III, IV af sygdommen).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Udgivelsesformular

Den primære og eneste frigivelsesform til dato er et koncentreret stof, der efter behov anvendes til at fremstille en infusionsopløsning. Den primære aktive ingrediens i det farmakologiske lægemiddel er vinorelbin, som er inkluderet i dets sammensætning i form af vinorelbintartrat. Den kvantitative koncentration af det aktive stof er 10 mg i en milliliter koncentrat. En hjælpekemisk forbindelse kan kaldes renset destilleret vand, der anvendes til injektioner.

Farmakodynamik

Vinorelbin er et immunmodulerende og antineoplastisk farmakologisk lægemiddel, deraf Navirels farmakodynamik. Lægemidlet er et stof med antitumoraktivitet fra familien af strandsneglealkaloider, men i modsætning til andre lægemidler, der er alkaloider fra denne plante, undergår den resterende katarantin i vinorelbin en strukturel modifikation. Det aktive stof Navirel påvirker på molekylært-cellulært niveau den skrøbelige dynamiske balance af tubulin i systemet af cellulære mikrotubuler.

Navirel forstyrrer ikke dannelsesprocessen af højmolekylære stoffer (polymerer) ved gentagen tilsætning af molekyler af lavmolekylære kemiske forbindelser (monomerer), nemlig tubulin. Lægemidlet binder sig hovedsageligt selektivt til mitotiske mikrotubuli, kun med en stor kvantitativ komponent begynder det at påvirke axonale mikrotubuli. Tubulinspiralisering forekommer i mindre grad end ved brug af vincristin i behandlingsprotokollen. Navirel i G2-M-fasen blokerer med succes simpel deling af patologisk ændrede celler, hvilket fører til deres død. Dette sker enten i cellens "hvileperiode" (interfase) eller under den næste reproduktionscyklus (mitose).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Farmakokinetik

Efter intravenøs bolusinjektion eller infusion er plasmakoncentrationerne af vinorelbin karakteriseret ved en tre-eksponentiel eliminationskurve. Den terminale eliminationsfase resulterer i en forholdsvis lang halveringstid på over fyrre timer. Navirels farmakokinetik muliggør høj total clearance: fra 0,97 til 1,26 l/t/kg. Den aktive ingrediens fordeles bredt i kroppen med et fordelingsvolumen på 25,4-40,1 l/kg. Penetrationen af vinorelbin i lungevævet er signifikant, med et væv-til-plasma-koncentrationsforhold i et kirurgisk biopsistudie på over 300. Plasmaproteinbindingen er forholdsvis moderat, kun omkring 13,5%, mens trombocytbindingen er 78%. Lineær farmakologisk kinetik blev observeret ved intravenøs administration af Navirel i doser op til 45 mg/ ^m2.

Vinorelbin metaboliseres primært af cytokrom P450 CYP3A4. Alle metabolitter er blevet identificeret, og alle er inaktive, med undtagelse af 4-O-deacetylvinorelbin, som er den primære metabolit i blodet.

Nyreudskillelsen er meget lav, mindre end 20 % af den administrerede mængde. Lave koncentrationer af deacetylvinorelbin er blevet påvist hos personer med nedsat nyrefunktion, men Navirel findes hovedsageligt i urinen som uomdannet stof. Udskillelse af det aktive stof sker hovedsageligt gennem galdegangen og består af metabolitter, hovedsageligt uomdannet vinorelbin.

Effekten af nedsat nyrefunktion på distributionen af det aktive stof er ikke undersøgt, men på grund af den lave grad af renal udskillelse er der ingen grund til at reducere mængden af det administrerede lægemiddel. Hos patienter med levermetastaser blev ændringer i den gennemsnitlige clearance af vinorelbin kun observeret, når mere end 75% af leveren var påvirket.

Undersøgelser af lægemidlet hos ældre patienter (over 70 år) med ikke-småcellet lungekræft blev udført af producenten af det innovative lægemiddel. De viste, at alder ikke påvirker Navirels farmakokinetik. Da kroppen hos en "ældret" patient dog er stærkt svækket af samtidig patologi, bør en forøgelse af vinorelbin-dosis dog ske med forsigtighed.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dosering og indgivelse

Antitumorlægemidlet Navirel anvendes udelukkende under opsyn af en onkolog med erfaring i kemoterapeutisk behandling. Administrations- og doseringsmetoden fastsætter intravenøs administration af vinorelbin og kun i form af infusioner. Intratekal brug af lægemidlet er strengt kontraindiceret.

Ved ikke-småcellet lungekræft. Ved anvendelse som et behandlingsforløb baseret udelukkende på brug af Navirel, ordineres dosis til voksne patienter fra 25 til 20 mg pr. kvadratmeter. Lægemidlet administreres til patienten én gang om ugen.

Hvis der anvendes kompleks terapi sammen med andre cytostatiske midler, bestemmes den nøjagtige mængde vinorelbin, der administreres, i overensstemmelse med behandlingsprotokollen. Navirel ordineres hovedsageligt i de samme doser som ved monoterapi (25-30 mg/m2 kropsoverflade). Intervallet mellem lægemiddeladministrationer justeres og kan vælges til den første og femte dag af behandlingsforløbet, såvel som den første og ottende. Dette kriterium bestemmes af den behandlende læge. Kemoterapiens varighed er normalt tre uger.

I tilfælde af ondartede neoplasmer i brystkirtlen, kompliceret af metastaser og udbredt prævalens, administreres vinorelbin hovedsageligt i en mængde på 25 til 30 mg/m2 af patientens kropsoverflade én gang om ugen.

Den maksimalt tilladte enkeltdosis Navirel er 35,4 mg/m2.

Antitumormidlet skal administreres til patienten meget forsigtigt, ved bolusinfusion (over fem til ti minutter), umiddelbart efter fortynding i 50 mg/ml 5% glukoseopløsning eller 0,9% natriumkloridopløsning i en mængde på 20-50 ml. Samt ved kort intravenøs penetration (tyve til tredive minutter) efter fortynding i 125 ml 0,9% natriumkloridopløsning eller 5% glukoseopløsning 50 mg/ml. Efter afslutningen af proceduren for administration af cytostatika er det bydende nødvendigt at skylle venen med 0,9% natriumkloridopløsning.

Hos patienter med brystkræft, som har en historie med moderat patologisk leverskade (metastaser optager mindre end 75% af levervolumenet), ændres clearance af vinorelbin ikke. Det vil sige, at der ikke er nogen farmakokinetisk begrundelse for at reducere dosis af Navirel til sådanne patienter.

Ved omfattende metastaser i patientens lever (dvs. mere end 75 % af organvolumenet er erstattet af en ondartet tumor), er den reelle effekt af et reduceret volumen af lægemiddeludskillelse fra leveren ikke undersøgt. Derfor blev en empirisk reduktion af mængden af administreret Navirel med en tredjedel foreslået i denne situation. I dette tilfælde er det nødvendigt at overvåge hæmatologisk toksicitet nøje.

Hvis patientens nyrer er patologisk påvirkede, er der ingen farmakokinetisk begrundelse for at reducere mængden af vinorelbin, der tages.

Neutropeni kan begrænse eller reducere den administrerede dosis af lægemidlet på grund af antitumormidlets toksicitet. På den 8.-12. dag efter brug af Navirel observeres et fald i niveauet af neutrofiler, men det er kortvarigt og viser ingen tendens til at ophobe sig i kroppen.

Hvis neutrofiltallet er mindre end 2 tusind/mm3 ^og /eller trombocyttallet er mindre end 75 tusind/mm3 ^, bør behandlingen udskydes, indtil deres niveauer er genoprettet. Det forventes, at lægemiddeladministrationen vil blive udskudt i den første uge i cirka 35% af behandlingsforløbene. Den maksimale enkeltdosis af lægemidlet er 60 mg.

Klinisk erfaring har ikke vist signifikante forskelle i resultater og karakteristika af komplikationer hos ældre patienter, selvom det ikke kan udelukkes, at nogle af dem har større følsomhed og indflydelse fra samtidige aldersrelaterede patologier. Alder påvirker ikke den farmakologiske kinetik af det aktive stof Navirel.

Ved brug af kræftmedicin skal der træffes særlige sikkerhedsforanstaltninger.

Hvis Navirel sprøjtes under tryk, er der risiko for alvorlig irritation og endda hornhindesår. Det er meget vigtigt at undgå kontakt mellem lægemidlet og øjnene. Hvis lægemidlet kommer i øjnene, skal de straks og grundigt skylles med en isotonisk natriumkloridopløsning eller med rigeligt vand. Efter tilberedning af opløsningen skal enhver overflade, der har været i kontakt med lægemidlet, aftørres, og hænder og ansigt skal vaskes.

Tilberedning og administration af vinorelbin udføres kun af erfarent personale, der er i stand til at arbejde med sådanne stoffer. Før proceduren er det nødvendigt at tage beskyttelsestøj på: engangshandsker, beskyttelsesbriller og beskyttelsestøj. Hvis opløsningen spildes, skal den opsamles omhyggeligt, og stedet vaskes grundigt. Ubrugt lægemiddel skal destrueres i overensstemmelse med standarderne for bortskaffelse af giftige kemiske forbindelser.

1. Antitumorlægemidlet skal administreres intravenøst med stor forsigtighed. Før infusion af vinorelbin påbegyndes, er det nødvendigt at kontrollere, at kanylen er korrekt placeret i den cubitale vene. Ekstravasation af lægemidlet under intravenøs administration kan forårsage alvorlig lokal irritation. I en sådan situation stoppes infusionen straks, den berørte vene vaskes med 0,9% natriumchloridopløsning, og det resterende lægemiddel injiceres i venen på den anden arm. I tilfælde af ekstravasation kan glukokortikosteroider administreres intravenøst for at reducere risikoen for flebitis.
2. Behandlingen bør initieres ved at bestemme hæmatologiske parametre (antal hvide blodlegemer, hæmoglobinniveau, granulocytter og blodplader før hver ny injektion). Hvis neutrofiltallet er mindre end 2000/mm3 ^og /eller blodpladetallet er mindre end 75000/mm3 ^, bør behandlingen udskydes, indtil deres niveauer er genoprettet, og patientens tilstand bør overvåges konstant.
3. Hvis en patient udviser tegn eller symptomer, der tyder på infektion, skal der straks udføres en grundig undersøgelse.
4. I tilfælde af betydelig leverskade bør dosis reduceres (men dette bør kun gøres af en læge - onkolog): forsigtighed og obligatorisk omhyggelig overvågning af hæmatologiske parametre anbefales.
5. I tilfælde af nedsat nyrefunktion er dosisjustering ikke nødvendig på grund af den lave renale udskillelseshastighed.
6. Navirel gives ikke i kombination med strålebehandling, hvis behandlingsområdet omfatter leveren.
7. Stærke CYP3A4-hæmmere eller -induktorer bør anvendes med forsigtighed på grund af risikoen for ændringer i vinorelbinkoncentrationerne.
8. Som regel anbefales dette lægemiddel ikke til brug i kombination med levende, svækkede vacciner.
9. Som regel anbefales dette lægemiddel ikke til brug i kombination med itraconazol og phenytoin.
10. Vinorelbin kan have genotoksiske virkninger. Derfor frarådes mænd, der behandles, at undfange et barn i hele behandlingsperioden, samt i de næste seks måneder efter behandlingens afslutning.
11. For at undgå bronkospasme, især ved samtidig brug med mitomycin C, bør passende forholdsregler overvejes. Patienter, der behandles ambulant, bør rådes til at kontakte deres læge, hvis der opstår dyspnø.
12. Det anbefales at måle dosis af det administrerede lægemiddel særligt omhyggeligt, hvis patienten har en historie med iskæmisk hjertesygdom.
13. Da behandling med kræftmedicin kan føre til irreversibel infertilitet, rådes mænd, der ønsker at opleve glæden ved faderskabet i fremtiden, til at spille sikkert og ty til sædkryopræservering, før de starter behandlingsforløbet.
14. Når Navirel anvendes i medicinsk behandling, er der mulighed for, at det påvirker reaktionskvaliteten og opmærksomheden i tilfælde af arbejde med bevægelige mekanismer og kørsel af køretøjer.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Brug Navirel under graviditet

Der er til dato ingen information om brugen af Navirel under graviditet og resultaterne af denne effekt. I forbindelse med dyreforsøg blev det konstateret, at vinorelbin har en teratogen effekt på den biologiske organisme, såvel som en embryo-letal og føtal letal effekt. Kvinder rådes kraftigt til at undgå undfangelse i løbet af vinorelbinbehandlingen. I denne periode er det værd at beskytte sig selv ved at bruge effektive præventionsmidler. Du bør ikke afvise dem i yderligere tre måneder fra datoen for ophør med at tage det pågældende lægemiddel. Dette lægemiddel bør ikke ordineres til kvinder under graviditet. De eneste undtagelser kan være tilfælde på grund af medicinske indikationer forbundet med patientens vitale nødvendighed. Hvis en kvinde bliver gravid under behandlingen, er det bydende nødvendigt at informere sin læge og gennemgå genetisk test for risikoen for patologiske forandringer hos fosteret.

Lægemidlet Navirel kan have en genotoksisk effekt på patientens krop. Derfor anbefales det ikke at undfange et barn i løbet af hele behandlingsforløbet og i yderligere seks måneder efter dets afslutning.

Der er ingen information om, hvorvidt det aktive stof trænger ind i modermælk. Derfor skal amning af den nyfødte ophøre, før lægemidlet administreres til kroppen. Dette lægemiddel er ikke ordineret til børn.

Kontraindikationer

Ethvert farmakologisk lægemiddel er et kompleks af kemiske forbindelser, der er i stand til at påvirke menneskekroppen, både positivt og negativt. Derfor er det nødvendigt at kende ikke kun årsagerne til brugen, men også kontraindikationerne for brugen af Navirel, før det introduceres i behandlingsprotokollen. I vores tilfælde er disse:

• Individuel intolerance af patientens krop over for vinorelbin, såvel som andre periwinkle-alkaloider.
• Lavt niveau af neutrofiler i patientens blod (mindre end 2 tusind pr. kubikmillimeter).
• En alvorlig aktuel eller nylig infektionssygdom inden for de sidste to uger.
• Niveauet af blodplader i plasma er under 75 tusind pr. kubikmillimeter.
• Det bør ikke administreres i kombination med andre levende, svækkede vacciner.
• En alvorlig form for patologiske forandringer i leveren, ikke forbundet med udviklingen af onkologiske neoplasmer.
• Navirel er kontraindiceret til brug i kombination med vaccinen mod gul feber.
• Det anbefales ikke at inkludere lægemidlet i behandlingsprotokollen for patienter i den reproduktive alder, hvis de ikke bruger effektiv prævention.
• Samtidig brug med itraconazol og phenytoin er ikke tilladt.

Det er strengt forbudt at administrere lægemidlet intratekalt (administration af lægemidlet i det subarachnoide rum i rygmarven og hjernen eller i hjernens ventrikler).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Bivirkninger Navirel

Det farmakologiske middel er klassificeret som et giftigt kemikalie. Derfor er bivirkningerne af Navirel ret omfattende ved monoterapi og påvirker oftest mave-tarmkanalen og knoglemarven. Det er også nødvendigt at forstå, at brugen af det aktive stof i kombinationskemoterapi sammen med andre antitumorlægemidler oftere forårsager de nedenfor anførte bivirkninger end ved monoterapi. Samtidig er intensiteten af deres manifestation meget stærkere. Specifikke bivirkninger og tandemlægemidler i behandlingsforløbet bør ikke ignoreres.

• Sekundær infektion med progressiv superinfektion - svampe-, virus- eller bakterieinfektion i forskellige lokaliseringer.
• Anæmi.
• Mindre almindeligt kan alvorlig sepsis med svigt af indre organer observeres.
• I isolerede tilfælde diagnosticeres kompliceret sepsis.
• Paralytisk ileus. Undertrykkelse af knoglemarvsfunktionen, hvilket i de fleste tilfælde resulterer i neutropeni (tredje eller fjerde grad – ved monoterapi).
• Akutte manifestationer af trombocytopeni.
• En allergi, der manifesterer sig som en hudreaktion - rødme, kløe og udslæt, samt problemer med luftvejene.
• Der er isolerede tilfælde af angioødem og anafylaktisk shock.
• Hyponatriæmi er et lavt niveau af natriumioner i blodet.
• Forstoppelse.
• Nedsat respons af dybe senereflekser.
• Neurologiske lidelser.
• Paræstesi i mave-tarmkanalen med sensoriske og motoriske symptomer.
• Svækkelse af muskelaktivitet i underekstremiteterne.
• I sjældne tilfælde kan negative symptomer fra det kardiovaskulære system observeres: iskæmisk hjertesygdom, takykardi, myokardieinfarkt, hjerterytmeforstyrrelser.
• Arteriel hypotension.
• Nedsat følsomhed i lemmerne.
• Svigt i termoreguleringen af ekstremiteterne.
• Dyspnø.
• Spasmer i bronkialvæv. En sådan reaktion kan manifestere sig både umiddelbart efter, at lægemidlet kommer ind i kroppen, og efter flere timer.
• Interstitiel lungesygdom.
• Der er isolerede tilfælde af respirationssvigt.
• Leverdysfunktion (forhøjede niveauer af alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase og total bilirubin).
• Nældefeber.
• Erythematøs læsion af huden lokaliseret på håndflader og fodsåler.
• Myalgi er et smertefuldt symptom i muskelvæv.
• Artralgi er udseendet af smerter i leddene.
• Mindre almindeligt er smerter i kæbeområdet.
• Forhøjede kreatininniveauer.
• Nedsat generel tone i kroppen, hurtig træthed.
• Feber.
• Rødme, smerte og flebitis på injektionsstedet. Mindre almindelig - cellulitis og vævsnekrose omkring injektionsstedet.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Overdosis

Med alle antitumorlægemidler er det nødvendigt at være yderst forsigtig. Dette gælder også for Navirel. Når en øget dosis af lægemidlet administreres, opstår der en overdosis, og patientens krop er i stand til at reagere med patologiske symptomer. Dette kan være:

• Knoglemarvshypoplasi er underudvikling af væv.
• Kan være ledsaget af en sekundær infektion – superinfektion.
• Feber.
• Paralytisk tarmobstruktion.

Sådanne overdosissymptomer behandles med understøttende symptomatisk behandling, såsom blodtransfusioner eller bredspektrede antibiotika. Der kendes i øjeblikket ingen enkelt modgift.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Det pågældende lægemiddel opfører sig på mange måder ligesom alle cytotoksiske lægemidler. Da det anvendes i kemoterapi af onkologiske sygdomme, er det nødvendigt at undersøge Navirels interaktioner med andre lægemidler med særlig opmærksomhed.

Brugen af vinorelbin i kombination med cisplatin (en ret almindeligt anvendt kombination) påvirker ikke de farmakokinetiske egenskaber af begge lægemidler. Sandsynligheden for at udvikle granulocytopeni ved brug af en kombination af Navirel og cisplatin er dog højere end ved monoterapi med det pågældende lægemiddel.

L-asparaginase kan reducere clearance af vinorelbin i leveren og dermed øge dets toksicitet. For at reducere manifestationerne af denne interaktion bør Navirel administreres 12-24 timer før brug af L-asparaginase.

Ved ordination af tacrolimus eller cyclosporin skal risikoen for udvikling af overdreven immunsuppression med lymfoproliferation tages i betragtning.
Samtidig brug med vincaalkaloider og mitomycin C øger risikoen for udvikling af bronkospasme og dyspnø. I isolerede tilfælde, især ved brug i kombination med mitomycin, er der observeret tilfælde af interstitiel lungebetændelse.

Da CYP3A4 primært er involveret i metabolismen af vinorelbin, kan kombination med induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital) eller hæmmere af dette enzym (f.eks. ketoconazol, ritonavir, itraconazol, erythromycin og clarithromycin) resultere i ændringer i vinorelbins farmakologiske kinetik.

Itraconazol bør ikke administreres samtidig med Navirel på grund af risikoen for progressiv neurotoksicitet.

Vinorelbin er et substrat for P-glykoprotein, derfor kan samtidig administration af det med hæmmere (f.eks. kinidin, cyclosporin, verapamil) eller induktorer af dette transportprotein påvirke koncentrationen af det aktive stof i det pågældende lægemiddel.

Hvis patienten modtager antikoagulant behandling, er det nødvendigt at øge hyppigheden af overvågning af koagulationsindekset (INR) på grund af den høje individuelle variation i koagulationsniveauet gennem hele sygdomsforløbet og muligheden for interaktioner mellem orale antikoagulantia og kemoterapi mod kræft.

Navirel menes at øge bindingen af methotrexat til celler, når lægemidlerne anvendes samtidigt. I denne situation er det nødvendigt at reducere mængden af administreret methotrexat for at opnå en terapeutisk effekt. Under behandling med Navirel bør gul febervacciner ikke anvendes på grund af en forholdsvis høj sandsynlighed for at udvikle en patologi, der kan føre til patientens død. Andre levende, svækkede vacciner bør ikke anvendes parallelt (især hos patienter med lav immunbeskyttelse på grund af en eksisterende sygdom) på grund af den potentielle risiko for at udvikle en systemisk, muligvis dødelig sygdom. Inaktiverede vacciner bør anvendes, hvis de findes (for eksempel mod polio).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Opbevaringsforhold

Opbevaringsforholdene for kræftmedicinen Navirel kræver et rum, der opfylder visse krav.

• Rumtemperaturen er mellem to og otte grader over nul (køleskab).
• Lægemidlet bør ikke fryses.
• Beskyttelse mod lys og direkte sollys.
• Stedet skal være utilgængeligt for børn.

[ 32 ], [ 33 ]

Holdbarhed

Det pågældende lægemiddel har en holdbarhed på tre år. Produktionsdatoen og udløbsdatoen skal angives på emballagen, og det er nødvendigt at følge udløbsdatoen meget nøje. Hvis lægemidlet ikke er blevet brugt inden for den anbefalede periode, er efterfølgende brug strengt forbudt.

Efter at opløsningen er blevet tilberedt, observeres Navirels fysiske og kemiske stabilitet i yderligere 24 timer, hvis opbevaringstemperaturen varierer mellem to og otte grader over nul. Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes umiddelbart efter fortynding. Ansvaret for de relevante indikatorer ligger hos en specialiseret læge.

[ 34 ], [ 35 ]