Hæmolytisk anæmi hos voksne

Ved slutningen af deres normale levetid (-120 dage) fjernes røde blodlegemer fra blodbanen. Hæmolyse ødelægger for tidligt og forkorter dermed levetiden for røde blodlegemer (< 120 dage). Hvis hæmatopoiese ikke kan kompensere for den forkortede levetid for røde blodlegemer, udvikles der anæmi, en tilstand kaldet hæmolytisk anæmi. Hvis knoglemarven er i stand til at kompensere for anæmien, kaldes tilstanden kompenseret hæmolytisk anæmi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Årsager til hæmolytisk anæmi

Hæmolyse skyldes strukturelle eller metaboliske abnormiteter i røde blodlegemer eller eksterne påvirkninger af røde blodlegemer.

Eksterne skader på røde blodlegemer omfatter faktorer som hyperaktivitet i det retikuloendoteliale system ("hypersplenisme"), immunforstyrrelser (f.eks. autoimmun hæmolytisk anæmi, isoimmun hæmolytisk anæmi), mekanisk skade (hæmolytiske anæmier forbundet med mekanisk traume) og eksponering for infektiøse agenser. Infektiøse agenser kan forårsage hæmolyse gennem direkte eksponering for toksiner (f.eks. Clostridium perfringens - eller b-hæmolytiske streptokokker, meningokokker) eller gennem invasion og destruktion af røde blodlegemer af mikroorganismer (f.eks. Plasmodium og Bartonella spp). Ved eksternt induceret hæmolyse er røde blodlegemer normale, og både autologe celler og donorceller ødelægges.

Ved hæmolyse på grund af en intrinsisk erytrocytabnormalitet er processen forårsaget af faktorer som arvelige eller erhvervede lidelser i erytrocytmembranen (hypofosfatæmi, paroxystisk nattlig hæmoglobinuri, stomatocytose), forstyrrelser i erytrocytmetabolismen (Emden-Meyerhof-metabolismevejsdefekt, glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel) og hæmoglobinopatier (seglcelleanæmi, thalassæmi). Mekanismen for hæmolyse i nærvær af kvantitative og funktionelle abnormiteter af visse erytrocytmembranproteiner (a- og b-spectrin, protein 4.1, F-actin, ankyrin) er fortsat uklar.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patofysiologi af hæmolytisk anæmi

Membranen i aldrende røde blodlegemer undergår gradvis nedbrydning, og de fjernes fra blodbanen af fagocytiske celler i milten, leveren og knoglemarven. Nedbrydning af hæmoglobin sker i disse celler og hepatocytter via iltningssystemet med bevarelse (og efterfølgende genanvendelse) af jern, og nedbrydning af hæm til bilirubin gennem en række enzymatiske transformationer med proteingenanvendelse.

Forhøjet ukonjugeret (indirekte) bilirubin og gulsot opstår, når omdannelsen af hæmoglobin til bilirubin overstiger leverens evne til at danne bilirubin glucuronid og udskille det med galde. Bilirubinkatabolisme forårsager forhøjet stercobilin i afføring og urobilinogen i urin og undertiden dannelse af galdesten.

Hæmolytisk anæmi

Mekanisme

Sygdom

Hæmolytiske anæmier forbundet med intrinsisk abnormalitet i røde blodlegemer

Arvelige hæmolytiske anæmier forbundet med strukturelle eller funktionelle lidelser i de røde blodlegemers membran	Medfødt erytropoietisk porfyri. Arvelig elliptocytose. Arvelig sfærocytose.
Erhvervede hæmolytiske anæmier forbundet med strukturelle eller funktionelle lidelser i erytrocytmembranen	Hypofosfatæmi. Paroxystisk natlig hæmoglobinuri. Stomatocytose
Hæmolytiske anæmier forbundet med nedsat metabolisme af røde blodlegemer	Embden-Meyerhof-signalvejsenzymdefekt. G6PD-mangel
Anæmier forbundet med nedsat globinsyntese	Bærerskab af stabilt unormalt Hb (CS-CE). Seglcelleanæmi. Thalassæmi

Hæmolytiske anæmier forbundet med ydre påvirkninger

Hyperaktivitet i det retikuloendoteliale system	Hypersplenisme
Antistofrelaterede hæmolytiske anæmier	Autoimmune hæmolytiske anæmier: med varme antistoffer; med kolde antistoffer; paroxysmal kold hæmoglobinuri
Hæmolytiske anæmier forbundet med eksponering for infektiøse agenser	Plasmodium. Bartonella spp.
Hæmolytiske anæmier forbundet med mekanisk traume	Anæmi forårsaget af ødelæggelse af røde blodlegemer, når de kommer i kontakt med en protese af hjerteklap. Traumeinduceret anæmi. Hæmoglobinuri i marts.

Hæmolyse forekommer primært ekstravaskulært i de fagocytiske celler i milten, leveren og knoglemarven. Milten bidrager typisk til at forkorte overlevelsen af røde blodlegemer ved at ødelægge unormale røde blodlegemer og dem med varme antistoffer på deres overflade. En forstørret milt kan sekvestrere selv normale røde blodlegemer. Røde blodlegemer med alvorlige abnormiteter og dem med kolde antistoffer eller komplement (C3) på deres membranoverflade ødelægges i blodbanen eller i leveren, hvor de ødelagte celler effektivt kan fjernes.

Intravaskulær hæmolyse er sjælden og resulterer i hæmoglobinuri, når mængden af hæmoglobin, der frigives i plasmaet, overstiger proteinernes hæmoglobinbindingskapacitet (f.eks. haptoglobin, som normalt findes i plasma i en koncentration på ca. 1,0 g/L). Ubundet hæmoglobin reabsorberes af renale tubulære celler, hvor jernet omdannes til hæmosiderin, hvoraf en del assimileres til genanvendelse, og en del udskilles i urinen, når de tubulære celler overbelastes.

Hæmolyse kan være akut, kronisk eller episodisk. Kronisk hæmolyse kan kompliceres af aplastisk krise (midlertidig svigt af erytropoiese), oftest som følge af infektion, normalt forårsaget af parvovirus.

Symptomer på hæmolytisk anæmi

Systemiske manifestationer ligner andre anæmier. Hæmolytisk krise (akut svær hæmolyse) er et sjældent fænomen. Det kan være ledsaget af kulderystelser, feber, smerter i lænden og maven, svær svaghed og shock. Svær hæmolyse kan manifestere sig som gulsot og splenomegali.

Diagnose af hæmolytisk anæmi

Hæmolyse mistænkes hos patienter med anæmi og reticulocytose, især ved splenomegali samt andre mulige årsager til hæmolyse. Ved mistanke om hæmolyse undersøges et perifert blodudstrygningssystem, og serumbilirubin, LDH og ALAT bestemmes. Hvis disse undersøgelser ikke giver resultater, bestemmes hæmosiderin, urinhæmoglobin og serumhaptoglobin.

Ved hæmolyse kan man antage tilstedeværelsen af morfologiske ændringer i røde blodlegemer. Det mest typiske for aktiv hæmolyse er erytrocyt-sfærocytose. Røde blodlegemefragmenter (schistocytter) eller erythrofagocytose i blodudstrygning tyder på tilstedeværelsen af intravaskulær hæmolyse. Ved sfærocytose er der en stigning i MCHC-indekset. Tilstedeværelsen af hæmolyse kan mistænkes ved en stigning i niveauerne af serum LDH og indirekte bilirubin med en normal ALT-værdi og tilstedeværelsen af urinært urobilinogen. Intravaskulær hæmolyse antages ved at detektere et lavt niveau af serumhaptoglobin, men denne indikator kan reduceres ved leverdysfunktion og øges ved systemisk inflammation. Intravaskulær hæmolyse antages også ved at detektere hæmosiderin eller hæmoglobin i urinen. Tilstedeværelsen af hæmoglobin i urinen, såvel som hæmaturi og myoglobinuri, bestemmes ved en positiv benzidintest. Differentialdiagnostik af hæmolyse og hæmaturi er mulig baseret på fraværet af røde blodlegemer under urinmikroskopi. Frit hæmoglobin kan, i modsætning til myoglobin, farve plasma brunt, hvilket er tydeligt efter blodcentrifugering.

Morfologiske ændringer i erytrocytter ved hæmolytisk anæmi

Morfologi	Årsager
Sfærocytter	Transfunderede røde blodlegemer, hæmolytisk anæmi med varmt antistof, arvelig sfærocytose
Skistocytter	Mikroangiopati, intravaskulære proteser
Målformet	Hæmoglobinopatier (Hb S, C, thalassæmi), leverpatologi
Seglformet	Seglcelleanæmi
Agglutinerede celler	Kold agglutinin sygdom
Heinz-kroppe	Aktivering af peroxidation, ustabilt Hb (f.eks. G6PD-mangel)
Nukleerede røde blodlegemer og basofili	Beta-thalassæmi major
Acantocytter	Ansporet celleanæmi

G6PD - glukose-6-fosfat dehydrogenase.

Selvom tilstedeværelsen af hæmolyse kan bestemmes ved disse enkle tests, er det afgørende kriterium bestemmelsen af de røde blodlegemers levetid ved testning med et radioaktivt sporstof, såsom ^51Cr. Bestemmelse af levetiden for de mærkede røde blodlegemer kan afsløre tilstedeværelsen af hæmolyse og placeringen af deres ødelæggelse. Denne test anvendes dog sjældent.

Når hæmolyse påvises, er det nødvendigt at fastslå den sygdom, der fremkaldte den. En måde at begrænse den differentielle søgning efter hæmolytisk anæmi på er at analysere patientens risikofaktorer (f.eks. landets geografiske placering, arvelighed, eksisterende sygdomme), identificere splenomegali, bestemme den direkte antiglobulintest (Coombs) og studere blodudstrygning. De fleste hæmolytiske anæmier har afvigelser i en af disse varianter, hvilket kan styre yderligere søgning. Andre laboratorietests, der kan hjælpe med at bestemme årsagen til hæmolyse, er kvantitativ hæmoglobinelektroforese, erytrocyt-enzymtest, flowcytometri, bestemmelse af kolde agglutininer, erytrocyt-osmotisk resistens, syrehæmolyse, glukosetest.

Selvom visse tests kan hjælpe med at skelne mellem intravaskulær og ekstravaskulær hæmolyse, kan det være vanskeligt at foretage disse sondringer. Under intens destruktion af røde blodlegemer forekommer begge mekanismer, omend i varierende grad.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Behandling af hæmolytisk anæmi

Behandlingen afhænger af den specifikke hæmolysemekanisme. Hæmoglobinuri og hæmosiderinuri kan kræve jernbehandling. Langvarig transfusionsbehandling resulterer i omfattende jernaflejring, hvilket kræver chelateringsbehandling. Splenektomi kan være effektiv i nogle tilfælde, især når miltbinding er den primære årsag til ødelæggelse af røde blodlegemer. Splenektomi bør udskydes i 2 uger efter administration af pneumokok-, meningokok- og Haemophilus influenzae-vacciner.