Autoimmun hæmolytisk anæmi

Autoimmun hæmolytisk anæmi forårsages af antistoffer, der interagerer med røde blodlegemer ved temperaturer på 37 °C (hæmolytisk anæmi med varm antistof) eller temperaturer <37 °C (hæmolytisk anæmi med kold agglutinin).

Hæmolyse er normalt ekstravaskulær. Den direkte antiglobulin (Coombs) test fastslår diagnosen og kan antyde årsagen til hæmolyse. Behandlingen afhænger af årsagen til hæmolyse og omfatter glukokortikoider, intravenøs immunglobulin, immunsuppressive midler, splenektomi, undgåelse af blodtransfusioner og/eller seponering af lægemidler.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsager til autoimmun hæmolytisk anæmi

Hæmolytisk anæmi forårsaget af varm antistof er den mest almindelige form for autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA), der rammer kvinder oftere med denne type anæmi. Autoantistoffer reagerer normalt ved en temperatur på 37 °C. De kan opstå spontant eller i kombination med nogle andre sygdomme (SLE, lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi). Visse lægemidler (f.eks. methyldopa, levodopa) stimulerer produktionen af autoantistoffer mod Rh-antigener (methyldopa type AIHA). Nogle lægemidler stimulerer produktionen af autoantistoffer mod antibiotika-erytrocytmembrankomplekset som en del af en forbigående haptenmekanisme; haptenen kan være stabil (f.eks. høje doser penicillin, cephalosporiner) eller ustabil (f.eks. kinidin, sulfonamider). Ved hæmolytisk anæmi forårsaget af varm antistof forekommer hæmolyse overvejende i milten, processen er ofte intens og kan være dødelig. De fleste autoantistoffer i denne type hæmolyse er IgG, en betydelig del er panagglutininer og har begrænset specificitet.

Lægemidler, der kan forårsage hæmolytisk anæmi med varm antistof

Autoantistoffer	Stabil	Ustabil eller ukendt mekanisme
Cefalosporiner Diclofenac Ibuprofen Interferon Levodopa Mefenaminsyre Methyldopa Procainamid Teniposid Thioridazin Tolmetin	Cefalosporiner Penicilliner Tetracyklin Tolbutamid	Amphotericin B Antazolin Cefalosporiner Chlorpropamid Diclofenac Diethylstilbestrol Doxepin Hydrochlorothiazid Isoniazid Beta-aminosalicylsyre Probenecid Quinidin Kinin Rifampicin Sulfonamider Thiopental Tolmetin

Kuldeagglutininsygdom (forkølelsesantistofsygdom) forårsages af autoantistoffer, der reagerer ved temperaturer under 37°C. Det ses undertiden ved infektioner (især mykoplasmal lungebetændelse eller infektiøs mononukleose) og lymfoproliferative lidelser; omkring 1/3 af alle tilfælde er idiopatiske. Kuldeagglutininsygdom er den primære form for hæmolytisk anæmi hos ældre patienter. Infektioner forårsager normalt den akutte form af sygdommen, mens idiopatiske former har tendens til at være kroniske. Hæmolyse forekommer hovedsageligt i leverens ekstravaskulære mononukleære fagocytiske system. Anæmi er normalt moderat (hæmoglobin > 75 g/L). Antistoffer i denne form for anæmi er IgM. Graden af hæmolyse er mere udtalt, jo højere temperaturen er (tættere på normal kropstemperatur), hvor disse antistoffer reagerer med erytrocytter.

Paroxysmal koldhæmoglobinuri (PCH, Donath-Landsteiner syndrom) er en sjælden type kuldeagglutininsygdom. Hæmolyse fremkaldes ved afkøling, som endda kan være lokal (for eksempel ved indtagelse af koldt vand eller håndvask med koldt vand). Autohæmolysiner IgG binder sig til erytrocytter ved lave temperaturer og forårsager intravaskulær hæmolyse efter opvarmning. Dette forekommer oftest efter en uspecifik virusinfektion eller hos raske mennesker og findes hos patienter med medfødt eller erhvervet syfilis. Sværhedsgraden og hastigheden af udviklingen af anæmi varierer og kan have et fulminant forløb.

Symptomer på autoimmun hæmolytisk anæmi

Symptomer på hæmolytisk anæmi forårsaget af varmt antistof skyldes tilstedeværelsen af anæmi. I alvorlige tilfælde er der en stigning i kropstemperatur, brystsmerter, besvimelse og tegn på hjertesvigt. Moderat splenomegali er typisk.

Kuldeagglutininsygdom forekommer i akutte eller kroniske former. Andre kryopatiske symptomer kan være til stede (f.eks. akrocyanose, Raynauds fænomen, kuldeassocierede okklusive lidelser). Symptomer på PNH kan omfatte svære ryg- og bensmerter, hovedpine, kvalme, diarré, mørkebrun urin; splenomegali kan forekomme.

Diagnose af autoimmun hæmolytisk anæmi

AIHA mistænkes hos patienter med hæmolytisk anæmi, især hvis symptomerne er alvorlige, og andre karakteristiske træk er til stede. Rutinemæssige laboratorietests bekræfter normalt tilstedeværelsen af ekstravaskulær hæmolyse (f.eks. fravær af hæmosiderinuri, normale haptoglobinniveauer), medmindre anæmien er pludselig og alvorlig eller skyldes PNH. Sfærocytose og en høj MCHC er typiske træk.

AIHA diagnosticeres ved at detektere autoantistoffer med den direkte antiglobulintest (Coombs-test). Antiglobulinserum tilsættes vaskede røde blodlegemer fra patienten; tilstedeværelsen af agglutination indikerer tilstedeværelsen af immunoglobulin, normalt IgG, eller komplementkomponent C3 bundet til de røde blodlegemers overflade. Testens følsomhed for AIHA er omkring 98%. Hvis antistoftiteren er meget lav, eller hvis antistofferne er IgA og IgM, er falsk-negative test mulige. Generelt korrelerer intensiteten af den direkte antiglobulintest med antallet af IgG- eller komplementkomponent C3-molekyler bundet til de røde blodlegemers membran og omtrent med graden af hæmolyse. Den indirekte antiglobulintest (Coombs-test) involverer blanding af patientens plasma med normale røde blodlegemer for at detektere tilstedeværelsen af antistoffer i plasmaet. En positiv indirekte antiglobulintest og en negativ direkte test indikerer normalt tilstedeværelsen af alloantistoffer forårsaget af graviditet, tidligere transfusioner eller lektinkrydsreaktivitet snarere end tilstedeværelsen af autoimmun hæmolyse. Det skal bemærkes, at påvisning af varme antistoffer alene ikke bestemmer tilstedeværelsen af hæmolyse, da 1/10.000 normale bloddonorer tester positive for disse antistoffer.

Når man skal stille en diagnose af autoimmun hæmolytisk anæmi ved hjælp af Coombs-testen, er det nødvendigt at skelne mellem hæmolytisk anæmi forårsaget af varm antistof og kold agglutininsygdom, samt at bestemme den mekanisme, der er ansvarlig for hæmolytisk anæmi forårsaget af varm antistof. Denne diagnose kan ofte stilles ved hjælp af den direkte antiglobulinreaktion. Der er tre mulige muligheder:

1. Reaktionen er positiv med anti-IgG og negativ med anti-C3. Dette mønster er typisk ved idiopatisk autoimmun hæmolytisk anæmi, såvel som ved lægemiddelinduceret eller methyldopa-induceret autoimmun hæmolytisk anæmi, normalt ved hæmolytisk anæmi forårsaget af varmt antistof;
2. Reaktionen er positiv med anti-IgG og anti-C3. Dette mønster er typisk i tilfælde af SLE eller idiopatisk autoimmun hæmolytisk anæmi med varme antistoffer og mindre almindeligt i lægemiddelrelaterede tilfælde;
3. Reaktionen er positiv med anti-C3 og negativ med anti-IgG. Dette ses ved idiopatisk autoimmun hæmolytisk anæmi med varme antistoffer, når der er IgG med lav affinitet, i individuelle lægemiddelassocierede tilfælde, ved kold agglutininsygdom, paroxystisk kold hæmoglobinuri.

Andre diagnostiske tests, der anvendes ved autoimmun hæmolytisk anæmi, er normalt ufyldestgørende. Ved kold agglutininsygdom agglutinerer røde blodlegemer i blodudstrygninger, og automatiserede analysatorer registrerer ofte en forhøjet MCV og falsk lave hæmoglobinniveauer. Efter opvarmning af hænderne og genberegning af resultaterne ændrer værdierne sig mod det normale. Differentialdiagnose mellem varm antistof-hæmolytisk anæmi og kold agglutininsygdom kan stilles ved at bestemme den temperatur, hvor den direkte antiglobulintest er positiv. En positiv test ved en temperatur > 37 °C indikerer varm antistof-hæmolytisk anæmi, mens en positiv test ved lave temperaturer indikerer kold agglutininsygdom.

Hvis der er mistanke om tilstedeværelsen af UCH, bør Donath-Landsteiner-testen, som er specifik for UCH, udføres. Laboratorietests for syfilis anbefales.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling af autoimmun hæmolytisk anæmi

Ved lægemiddelinduceret hæmolytisk anæmi med varme antistoffer reducerer seponering af lægemidlet intensiteten af hæmolysen. Ved autoimmun hæmolytisk anæmi af methyldopa-typen stopper hæmolysen normalt inden for 3 uger, men en positiv Coombs-test kan vare i mere end 1 år. Ved haptenassocieret autoimmun hæmolytisk anæmi stopper hæmolysen, efter at blodplasmaet er renset for lægemidlet. Glukokortikoider har en moderat effekt ved lægemiddelinduceret hæmolyse, mens Ig-infusioner er mere effektive.

Glukokortikoider (f.eks. prednisolon 1 mg/kg oralt to gange dagligt) er den foretrukne behandling for idiopatisk autoimmun varm-antistof hæmolytisk anæmi. Når hæmolysen er alvorlig, er den anbefalede initialdosis 100 til 200 mg. De fleste patienter har et godt respons på behandlingen, som opretholdes efter 12 til 20 ugers behandling i en tredjedel af tilfældene. Når stabilisering af antallet af røde blodlegemer er opnået, bør glukokortikoiddosis nedtrappes langsomt. Patienter med tilbagevendende hæmolyse efter seponering af glukokortikoider eller med initialt svigt af denne behandling bør gennemgå splenektomi. Efter splenektomi observeres et godt respons hos en tredjedel til halvdelen af patienterne. I tilfælde af fulminant hæmolyse er plasmaferese effektiv. Ved mindre alvorlig, men ukontrolleret hæmolyse giver immunoglobulininfusioner midlertidig kontrol. Langvarig immunsuppressiv behandling (inklusive cyclosporin) kan være effektiv ved tilbagefald af sygdommen efter glukokortikoidbehandling og splenektomi.

Tilstedeværelsen af panagglutinerende antistoffer i hæmolytisk anæmi forårsaget af varm antistof gør krydsmatchning af donorblod vanskelig. Derudover resulterer transfusioner ofte i en summen af alloantistof- og autoantistofaktivitet, hvilket stimulerer hæmolyse. Derfor bør blodtransfusioner undgås, når det er muligt. Om nødvendigt bør blodtransfusioner udføres i små mængder (100-200 ml på 1-2 timer) under hæmolysekontrol.

I akutte tilfælde af kuldeagglutininsygdom gives kun understøttende behandling, da anæmien er selvbegrænsende. I kroniske tilfælde kontrollerer behandling af den underliggende sygdom ofte anæmien. Ved kroniske idiopatiske varianter kan moderat anæmi (hæmoglobin fra 90 til 100 g/l) dog vare ved hele livet. Nedkøling bør undgås. Splenektomi giver ikke en positiv effekt. Effektiviteten af immunsuppressive midler er begrænset. Brugen af blodtransfusioner kræver forsigtighed; hvis blodtransfusioner er nødvendige, bør blodet opvarmes i termostatiske varmelegemer. Effektiviteten af transfusioner er lav, da levetiden for allogene røde blodlegemer er betydeligt kortere end levetiden for autologe.

I tilfælde af PCH består behandlingen af streng begrænsning af kuldeeksponering. Splenektomi er ikke effektiv. Immunsuppressive midler har vist sig at være effektive, men deres anvendelse bør begrænses til tilfælde af progression af processen eller idiopatiske varianter. Behandling af eksisterende syfilis kan helbrede PCH.