Genetiske og metaboliske aspekter af patogenesen af osteoartritis

Rollen af mekaniske faktorer i patogenesen af slidgigt er ubestridelig, men der er overbevisende beviser for, at nogle former for slidgigt er arvelige i henhold til Mendels love. Arvelige osteoartropatier kan opdeles i:

• primær generaliseret slidgigt (PGAO),
• krystalassocierede artropatier,
• for tidlig slidgigt på grund af arvelig osteokondrodysplasi.

I 1803 beskrev W. Heberden "let tætte lymfeknuder, på størrelse med en lille ært" på den dorsale overflade af hændernes distale interfalangeale led. Dette symptom adskiller ifølge forfatteren slidgigt fra andre ledsygdomme, herunder gigt. J. Hayagarth (1805) udvidede den kliniske beskrivelse af Heberdens lymfeknuder og bemærkede deres hyppige forbindelse med slidgigt i andre lokalisationer. Senere beskrev Bouchard lignende lymfeknuder på den dorsale overflade af hændernes proximale interfalangeale led. Ved at bruge udtrykket "Heberdens og Bouchards lymfeknuder" skelnede W. Osier mellem "hypertrofisk artritis" og "deformerende artritis" (1909). I 1953 opdagede RM Stecher og H. Hersh forekomsten af Heberdens lymfeknuder blandt familiemedlemmer og konkluderede, at de nedarves autosomalt dominant. Efterfølgende undersøgelser efter opdagelsen af RM Stecher og H. Hersh afslørede en forbindelse mellem Heberdens og Bouchards lymfeknuder og degenerative læsioner i andre led. Baseret på kliniske undersøgelsesdata og HLA-typning foreslog JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al. (1983) tilstedeværelsen af polygen arv snarere end en enkelt gendeffekt.

Det fænotypiske spektrum af arvelig slidgigt varierer meget fra milde former, der først bliver klinisk tydelige i slutningen af voksenalderen, til meget alvorlige former, der manifesterer sig i barndommen. Traditionelt er alle disse former blevet klassificeret som sekundær slidgigt. Det er nu kendt, at nogle af disse fænotyper er forårsaget af mutationer i gener, der koder for makromolekyler i ledbruskens ECM, hvilket forstyrrer bruskmatrixens integritet og reguleringen af kondrocytproliferation og genekspression. Disse arvelige sygdomme repræsenterer en særskilt undergruppe af slidgigt, der er forskellig fra sekundær slidgigt.

Forskelle mellem arvelig og sekundær slidgigt (ifølge Williams CJ og Jimenez SA, 1999)

	Arvelig slidgigt	Sekundær slidgigt
Ætiologi	Mutation af gener udtrykt i ledbrusk	Forskellige arvelige og erhvervede sygdomme
Patogenese	Skader på de strukturelle eller funktionelle komponenter i ledbrusk	Sekundære manifestationer af sygdommen, som ikke altid kun påvirker ledbrusk
Behandling	Genterapi kan muligvis korrigere gendefekten	Behandling af den underliggende sygdom

Kondrodysplasi/osteochondrodysplasi er en gruppe af klinisk heterogene sygdomme, der er karakteriseret ved abnormiteter i vækst og udvikling af ledbrusk og vækstplade. Nogle former for CD/OCD fører til tidlig udvikling af slidgigt, klinisk karakteriseret ved et alvorligt forløb. Blandt dem kan følgende sygdomme skelnes:

• spondyloepifyseal dysplasi (SED),
• Stickler syndrom,
• Knista dysplasi,
• multipel epifysær dysplasi (MED),
• metafysær kondrodysplasi (MCD),
• nogle oto-spondylo-meta-epifysære dysplasier (OSMED).

Arvelige dysplasier karakteriseret ved tidlig debuterende slidgigt (ifølge Williams CJ og Jimenez SA, 1999)

Sygdom	Lokus	Type arv	Muteret gen	Type af mutation
Tidlig artrose med sen debut af SED (OAR)*	12q13.1-q13.2	HELVEDE	KOL 2 A,	Basesubstitution, indsættelse, sletning
Sticklers syndrom (STL1)	12q13.1-q13.2	HELVEDE	COL2A1	Udskiftning af basen, indsættelse
Sticklers syndrom (STL2)	6р21.3	HELVEDE	COLA	Indsættelse, sletning
Sticklers syndrom	1p21	HELVEDE	COLA	Udskiftning af basen
Wagner syndrom	12q13.1-q13.2	HELVEDE	COUA,	Udskiftning af basen
OSMED	6р21.3	AR	COLA	Udskiftning af basen
Marshall syndrom	1p21	HELVEDE	COLA	Indsæt
Knista dysplasi	12q13.1-q13.2	HELVEDE	COLA	Indsættelse, sletning
M3fl(EDM1)	19р13.1	HELVEDE	KOMP	Udskiftning af basen
MED (EDM 2)	1р32.2-рZZ	HELVEDE	COLA	Indsæt
MCDS	6q21-q22.3	HELVEDE	COLA	Basesubstitution, deletion
MCDJ Jansen	ZR21.2-R21.3	HELVEDE	PTHR,	Udskiftning af basen

*Locussymboler er angivet i parentes; AD - autosomal dominant; AR - autosomal recessiv.

Spondyloepifyseal dysplasi

Spondyloepifyseale dysplasier (SED) omfatter en heterogen gruppe af sygdomme med en autosomal dominant arvemåde, karakteriseret ved unormal udvikling af det aksiale skelet og alvorlige ændringer i epifyserne i lange rørknogler, hvilket ofte forårsager dværgvækst. SED har ofte et alvorligt klinisk forløb, ledsaget af forkortelse af kroppen og i mindre grad af lemmerne.

Ved former for EDS, der manifesterer sig i en senere alder, er fænotypen ofte kun lidt ændret og manifesterer sig muligvis ikke klinisk før ungdomsårene, hvor der udvikles alvorlig slidgigt. Deformitet af lændehvirvelsøjlen kan manifestere sig som forsnævring af intervertebrale diske, platyspondyli og mindre kyfoskolose. Anomalier i epifyserne i de perifere led og tidlige degenerative forandringer i dem opdages også. Det mest konstante tegn på perifer ledskade er udfladning af ledfladerne i ankel- og knæleddene samt udfladning af lårbenets interkondylære fure. Anomalier i lårbenets hoved og hals opdages ofte ved udvikling af slidgigt i hofteleddet, der manifesterer sig i ungdomsårene.

Da type II-kollagen er hovedkomponenten i hyalinbrusk-ECM, er det blevet foreslået, at genet, der koder for det, COL1A, er årsagen til EDS. Den første beskrivelse af en genetisk forbindelse mellem fænotypen af tidlig slidgigt forbundet med sent debuterende EDS og prokollagen type II-genet, COL ₂ A, dateres tilbage til 1989 og 1990. Den første rapport om en COL ₂ A-mutation hos slægtninge med tidlig slidgigt forbundet med sent debuterende EDS involverede Arg519>Cys-basesubstitutionen. Til dato er der identificeret fire familier mere med lignende mutationer. Hos medlemmer af en anden familie med tidlig artrose og mild EDS blev Arg75>Cys-basesubstitutionen fundet, selvom EDS-fænotypen hos medlemmer af denne familie ikke ligner fænotypen af familien med en arginin-til-cystein-substitution i position 519. Andre mutationer COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser blev også fundet hos medlemmer af familier med EDS. J. Spranger et al. (1994) brugte udtrykket "type 11 kollagenopati" til at beskrive arvelige sygdomme i bruskvæv med en primær mutation i prokollagen type II-genet COL1A.

Klassisk form for Sticklers syndrom

Det blev først beskrevet i 1965 af GB Stickler og kolleger, der kaldte det arvelig artro-oftalmopati. Syndromet beskrevet af GB Stickler var karakteriseret ved synshandicap og alvorlig degenerativ ledsygdom, som normalt udvikler sig i tredje eller fjerde leveårti. Det er en autosomal dominant lidelse med en incidens på cirka 1 ud af 10.000 levendefødte. Den kliniske præsentation omfatter myopi, progressiv døvhed, ganespalte, hypoplasi af mandibula (Pierre-Robin-anomali) og hypoplasi af epifyserne. I den nyfødte periode viser røntgenbilleder af patienter med Sticklers syndrom forstørrede epifyser, primært det proximale femur og distale tibia. Under vækst udvikles epifysedysplasi, som manifesterer sig ved uregelmæssig ossifikation af epifyserne og efterfølgende degenerative forandringer.

Da COL ₂ A udtrykkes i ledbrusk og øjeæblets glaslegeme, var forekomsten af Sticklers syndrom forbundet med patologien af dette gen. En undersøgelse af flere familier med Sticklers syndrom viste imidlertid, at ikke alle familier har en sygdom forbundet med COL ₂ A. Denne form for sygdommen kaldes type I Sticklers syndrom (locus symbol STL1).

Spektret af kliniske manifestationer af Sticklers syndrom varierer meget, og adskillige fænotyper er blevet identificeret til dato. Blandt dem er Wagner syndrom, som er karakteriseret ved en overvægt af skade på øjeæblet; artrose ved Wagner syndrom udvikles stort set aldrig, selvom en mutation af COL ₂ A-genet (basesubstitution Gly67>Asp) er blevet identificeret hos patienter. Det er fortsat uklart, hvorfor en sådan COL-mutation kun kompromitterer glaslegemets funktion og ikke påvirker hyalinbrusken.

En anden form for Sticklers syndrom er den såkaldte hollandske variant; den er karakteriseret ved alle de klassiske manifestationer af syndromet bortset fra synshandicap. HG Brunner et al. (1994) viste, at den hollandske fænotype af Sticklers syndrom er forbundet med en mutation i COL₃₂- _genet: den dominerende mutation er en 54-basepar-deletion efterfulgt af en exon-deletion. M. Sirko-Osadsa et al. (1998) rapporterede en anden familie, der ikke er relateret til den, der er beskrevet af de tidligere forfattere, med en lignende fænotype og en mutation i COL₃₂- _genet (27-basepar-deletion), hvilket bekræfter dataene fra HG Brunner et al. (1994). Denne variant kaldes type II Sticklers syndrom (locus symbol STL1).

For nylig blev et tredje sted for Sticklers syndrom identificeret hos medlemmer af en familie med patologi i glaslegemet og nethinden, som fænotypisk er signifikant forskellige fra de ændringer, der observeres i den "klassiske" variant af syndromet. En mutation i COL2A|-genet (basesubstitution Gly97>Val) blev fundet hos medlemmer af denne familie. Der er naturligvis behov for nye beskrivelser af tilfælde af denne fæno- og genotype af Sticklers syndrom for at bekræfte resultaterne fra AJ Richards et al.

Den nosologiske forbindelse mellem Marshall syndrom og den klassiske version af Stickler syndrom har været diskuteret længe. Nu klassificeres Marshall syndrom som en separat fænotype, primært på grund af den mere udtalte deformation af ansigtsskelettet, selvom skaden på de perifere led ligner den ved type I Stickler syndrom. Ved Marshall syndrom begynder slidgigt i knæleddene og lændehvirvelsøjlen efter 30 år. Årsagen til syndromet er en mutation i type IX kollagengenet COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Denne fænotype blev beskrevet i en hollandsk familie, hvor degenerative forandringer i leddene, der lignede slidgigt, opstod i ungdomsårene og primært ramte hofte-, knæ-, albue- og skulderleddene; der blev også fundet ejendommelige ansigtstræk, øget lumbal lordose, forstørrede interfalangeale led og høretab, men der blev ikke påvist visuelle anomalier (Vikkula M. et al., 1995). Forskerne fandt en mutation i genet, der koder for _α2 -kæden af type II-kollagen COL,, _A2.

Knista dysplasi

Karakteriseret ved forkortelse af torso og lemmer, fladning af ansigt og næserygg, exoftalmos og alvorlige ledabnormaliteter. Hos patienter med Kniest syndrom fortsætter leddene, der normalt er store fra fødslen, med at forstørres i barndommen og den tidlige ungdom. De har også ofte myopi, høretab, ganespalte og klumpfod; de fleste patienter udvikler alvorlige degenerative forandringer tidligt, især udtalte i knæ- og hofteleddene. Røntgenbilleder af rygsøjlen viser fladning og betydelig forlængelse af hvirvellegemerne og platyspondy. De lange rørformede knogler er deformerede som en håndvægt, og ossifikationen af epifyserne er langsom. I hændernes led er epifyserne fladtrykte, og ledrummet er indsnævret. Ledbrusken er blød, dens elasticitet er reduceret; histologisk findes store cyster i den ("schweizerost"-symptomet). Kniest syndrom er forårsaget af en mutation i prokollagen type II-genet COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Multipel epifysær dysplasi (MED)

En heterogen gruppe af sygdomme karakteriseret ved unormal udvikling af vækstpladerne i lange rørknogler, samt tidlig (manifesterer i barndommen) alvorlig slidgigt, der påvirker både aksiale og perifere led (oftest knæ-, hofte-, skulder- og håndled). Klinisk manifesterer MED sig som smerter og stivhed i leddene, ændringer i gangart. Patienter med MED har også minimale ændringer i rygsøjlen (forskellige grader af udfladning af hvirvellegemerne), nogle gange er rygsøjlen intakt. Lav statur hos patienter er også karakteristisk, selvom dværgvækst sjældent udvikler sig. Synsorganet påvirkes ikke. MED omfatter flere varianter, for eksempel Fairbanks og Ribbing fænotypen.

MED'er nedarves autosomalt dominant med varierende grader af penetrans. Da kendetegnende for MED'er er en anomali i den epifysære vækstplade, er det blevet foreslået, at disse dysplasier er forårsaget af en defekt i generne, der koder for makromolekyler i vækstpladebrusk. Det viste sig, at mindst tre loci er forbundet med MED-fænotypen. Studier af EJ Weaver et al. (1993), JT Hecht et al. (1992) ekskluderede generne for kollagen type II og VI, kerneproteinet i proteoglykaner og det bindevævsprotein i brusk fra listen over "syndere" i MED'er. JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) fandt en sammenhæng mellem MED, såvel som det klinisk relaterede pseudoakondroplasiasyndrom, og den pericentromeriske region af kromosom 19. Efterfølgende undersøgelser identificerede en mutation i genet, der koder for bruskoligomer matrixprotein (OMMP) hos tre patienter med MED (locussymbol EDM1). Da alle tre mutationer forekom i genregionen, der koder for calciumbindende domæne af OMMP, er det sandsynligt, at calciumbindende funktion af dette protein er essentiel for normal udvikling af vækstpladebrusk.

MD Briggs et al. (1994) rapporterede en hollandsk familie med en MED-fænotype associeret med en region af kromosom 1, der indeholder et af type IX-kollagengenerne, COL1A1 (symbol for EDM _{2-locus). Det er værd at bemærke, at den fundne mutation var det første bevis på en rolle for type IX-kollagen, lokaliseret på overfladen af kollagen II-fibriller, i at opretholde integriteten af hyalinbrusk. M. Deere et al. (1995) viste, at Fairbanks-fænotypen ikke var genetisk associeret med hverken EDM- eller EDM2-} locus, hvilket bekræftede MED's heterogenitet.

Metafysær kondrodysplasi (MCD)

En heterogen (mere end 150 typer er blevet beskrevet) gruppe af arvelige sygdomme i hyalinbrusken, som klinisk manifesterer sig som tidlig slidgigt. MHD'er er karakteriseret ved ændringer i knoglemetafyserne. Klinisk manifesterer de sig som kort statur, forkortede lemmer, bøjede skinneben og en "ande"-gangart. Patienter med MHD viser også tegn på skade på andre systemer (f.eks. immun- og fordøjelsessystemet). Der observeres desorganisering af vækstpladebrusken, som histologisk manifesterer sig som klynger af prolifererede og hypertrofierede chondrocytter omgivet af fortykkede septa og desorganiseret matrix, samt penetration af ikke-forkalket brusk ind i den subkondrale knogle.

Jansen-, Schmid- og McKusick-syndromerne er de mest velundersøgte MHD'er. De ligner hinanden i deres skeletanomalier, men adskiller sig i sværhedsgrad (Jansen syndrom-McKusick syndrom-Schmid syndrom). Det mest almindelige er Schmid syndrom (symbol for MCDS-locus), som nedarves autosomalt dominant. Radiologisk manifesterer syndromet sig ved coxa vara, forkortelse og krumning af rørknoglerne, kopformet deformation af metafyserne (mere udtalt i den proximale end i den distale del af lårbenet). De mest udtalte ændringer observeres i vækstpladerne i de lange rørknogler.

Mindst 17 forskellige typer af kollagen X-genmutationer er blevet beskrevet hos patienter med Schmid syndrom. Kollagen X udtrykkes i hypertrofierede kondrocytter i vækstpladerne og kan være involveret i ossifikationsprocesser. Således er en mutation i kollagen X-genet COb2A1 den mest sandsynlige årsag til Schmid syndrom.

Børn med Jansens syndrom har hypercalcæmi, forhøjede fosfatniveauer i urinen og nedsatte niveauer af parathyroidhormon (PTH) og PT-relateret peptid. Anomalien i sidstnævnte er sandsynligvis ansvarlig for udviklingen af Jansens syndrom. I 1994 offentliggjorde AS Karaplis og medforfattere resultaterne af et originalt studie. Efter forstyrrelse af genet, der koder for PT-relateret peptid i museembryonale stamceller, døde mus med en mangel i denne allel umiddelbart efter fødslen. De viste sig at have en anomali i subkondral knogleudvikling, nedsat bruskvækst og nedsat kondrocytproliferation. I 1995 rapporterede E. Schipani og medforfattere en heterozygot mutation i PTH-receptorgenet hos en patient med Jansens syndrom. Mutationen bestod af en Gys223>Arg-basesubstitution, hvilket førte til cAMP-akkumulering. Dette betyder, at aminosyren histidin i position 223 spiller en afgørende rolle i signaltransmissionen. Senere offentliggjorde E. Schipani et al. (1996) rapporterede tre andre patienter med Jansens syndrom, hvoraf to havde en lignende mutation, og den tredje havde en TrА10>Ро-substitution.

Primær generaliseret slidgigt

Den mest almindelige arvelige form for slidgigt er primær generaliseret slidgigt (PGOA), som først blev beskrevet som en separat nosologi af JH Kellgren og R. Moore i 1952. Klinisk er primær generaliseret slidgigt karakteriseret ved forekomsten af Bouchards og Heberdens lymfeknuder, polyartikulære læsioner. Primær generaliseret slidgigt er karakteriseret ved den tidlige debut af slidgigtmanifestation og dens hurtige progression. Radiologisk adskiller primær generaliseret slidgigt sig ikke fra ikke-arvelig slidgigt. På trods af at spørgsmålet om ætiopatogenesen af primær generaliseret slidgigt stadig debatteres, viser studierne den vigtige rolle, som arvelig prædisposition spiller i forekomsten og progressionen af primær generaliseret slidgigt.

JH Kellgren et al. (1963) fandt således Boucharay-Heberden-knuder hos 36% af mandlige slægtninge og 49% af kvindelige slægtninge, mens disse tal i den generelle befolkning var henholdsvis 17 og 26%. Hos individer med primær generaliseret slidgigt påvises HLA A1B8-haplotypen og MZ-isoformen af a1-antitrypsin oftere. I et klassisk studie med tvillinger udførte TD Spector et al. (1996) radiografi af knæleddene og håndleddene hos 130 enæggede og 120 tveæggede kvindelige tvillinger for ændringer karakteristiske for slidgigt. Det viste sig, at overensstemmelsen af radiografiske tegn på slidgigt på alle lokalisationer var 2 gange højere hos enæggede tvillinger sammenlignet med tveæggede tvillinger, og bidraget fra genetiske faktorer varierede fra 40 til 70%. Et studie af nodulær slidgigt foretaget af GD Wright et al. (1997) påviste tidlig sygdomsdebut, høj sværhedsgrad og en negativ korrelation mellem sygdommens debutalder hos patienter og forældrenes undfangelsesalder.

Blandt krystalassocierede artropatier er aflejring af urinsyrekrystaller og calciumholdige krystaller i ledhulen familiær prædisposition.

Arvelige krystalassocierede artropatier (ifølge Williams CJ og Jimenez SA, 1999)

Sygdom	Lokus	Type arv	Muteret gen	Type af mutation
Gigt (HPRT)*	Xq27	X-bundet	HPRT1	Basesubstitution, deletion
Gigt (PRPS)	Xq22-q24	X-bundet	PRPS1	Udskiftning af basen
Primær pyrofosfatartropati (CCAL1)	5р15.1-р15.2	HELVEDE	?	?
Tidlig debuterende pyrofosfatartropati associeret med 0A (CCAL2)	8q	HELVEDE	?	?

*Locussymboler er angivet i parentes; AD – autosomal dominant.

I 1958 præsenterede D. Zintann S. Sitaj kliniske beskrivelser af en patologi, de kaldte "kondrocalcinose", hos 27 patienter. De fleste af patienterne tilhørte fem familier, hvilket indikerer en arvelig komponent i sygdommens ætiopatogenese. Senere rapporterede D. McCarty og JL Hollander (1961) om to patienter, der var mistænkt for at have gigt med aflejring af ikke-uratkrystaller i ledhulen. Røntgenundersøgelse afslørede unormal forkalkning af hyalinbrusken i mange led.

Radiografisk set ligner calciumpyrofosfatdihydratkrystalaflejringssygdom, eller pyrofosfatartropati, sporadisk artrose, men den rammer oftere led, der ikke er typiske for almindelige former for slidgigt (f.eks. metakarpofalangeale, skaforadiale, patellofemorale knæled). Ved pyrofosfatartropati dannes subkondrale knoglecyster oftere. Selvom chondrocalcinose i de fleste tilfælde opstår før manifestationen af sekundær slidgigt, kan sygdommen hos nogle individer begynde som idiopatisk slidgigt, som ledsages af metaboliske forstyrrelser (hæmokromatose, hyperparathyroidisme, hypomagnesæmi osv.).

Strukturelle ændringer i ledbruskens ECM inducerer højst sandsynligt aflejring af calciumpyrofosfatdihydratkrystaller. AO Bjelle (1972, 1981) fandt et fald i kollagenindholdet og fragmentering af kollagenfibre i den midterste zone af ledbruskmatrixen hos svenske familiemedlemmer med pyrofosfatartropati. Da disse områder ikke indeholdt krystaller, foreslog forfatterne, at den beskrevne matrixanomali kan prædisponere for deres aflejring og udvikling af degenerative forandringer i leddene. Baseret på en undersøgelse af sporadiske tilfælde af pyrofosfatartropati konkluderede K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991), at chondrocalcinose er forårsaget af en mutation i de gener, der koder for ECM-proteiner. CJWilliams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) fandt en heterozygot mutation COL ₂ A (basesubstitution Argl5>Cys) hos medlemmer af en stor familie med en klinisk fænotype af svær tidlig slidgigt med ankylose, sen udvikling af spondyloepifyseal dysplasi og kondrocalcinose af hyalin og fibrobrusk. Det viste sig imidlertid, at hos medlemmer af denne familie var kondrocalcinose sekundær til artrose.

Det er også blevet foreslået, at uorganiske komponenter i ECM bidrager til krystaldannelse. For eksempel forårsager hypomagnesæmi kondrocalcinose ved at hæmme enzymet pyrofosfatase, hvilket igen reducerer krystalopløsning. Forhøjede niveauer af uorganiske fosfater er blevet fundet i synovialvæsken hos patienter med pyrofosfatartropati. Denne og andre observationer har antydet, at patienter med pyrofosfatartropati har en lokal forstyrrelse af pyrofosfatmetabolismen. Enzymet nukleosidtrifosfatpyrophosphohydrolase er blevet beskrevet, hvilket kan være involveret i dannelsen af pyrofosfatkrystaller i området for deres aflejring i ECM. Forhøjede niveauer af dette enzym er blevet fundet i sporadiske tilfælde af pyrofosfatartropati, men denne abnormalitet er ikke blevet observeret i familiære former af sygdommen (Ryan LM et al., 1986). Ved dyrkning af fibroblaster og lymfoblaster fra patienter med familiær pyrofosfatartropati blev der imidlertid påvist en stigning i indholdet af uorganiske fosfater, hvilket også bekræfter antagelsen om rollen af forstyrrelser i den lokale pyrofosfatmetabolisme i sygdommens patogenese.

I de senere år er der gjort forsøg på at identificere gener, der er "skyldige" i forekomsten af familiære tilfælde af pyrofosfatartropati. Analyse af genetisk materiale fra medlemmer af en stor familie med pyrofosfatartropati (Maine, USA), hvor kondrocalcinose udviklede sig sekundært til svær, hurtigt fremadskridende, ikke-dysplastisk slidgigt, udelukkede således en forbindelse mellem sygdommen og COL _2- locus. Forfatterne af denne undersøgelse fandt imidlertid en forbindelse mellem den undersøgte fænotype af pyrofosfatartropati og et locus placeret på den lange arm af kromosom 8 (symbolet for CCAL-locus). AG Hughes et al. (1995) fandt en forbindelse mellem fænotypen af primær kondrocalcinose i en familie fra Storbritannien og CCAL1-locus, som er lokaliseret på den korte arm af kromosom 5 i 5p15-regionen. Ifølge CJ Williams et al. (1996) var CCAL1-locuset hos medlemmer af en argentinsk familie med pyrofosfatartropati placeret noget mere proksimalt end i det foregående tilfælde, i 5p15.1-regionen. En lignende genotype blev fundet hos medlemmer af en familie fra Frankrig.

Dataene fra de beskrevne studier indikerer således, at den familiære form for pyrofosfatartropati er en klinisk og genetisk heterogen sygdom, som kan være forårsaget af mutationer i mindst tre forskellige gener.