Genetiske og metaboliske aspekter af patogenesen af slidgigt

Rollen af mekaniske faktorer i patogenesen af slidgigt er ubestridelig, men der er overbevisende data om, at nogle former for slidgigt er arvet i overensstemmelse med Mendel-loven. Arvelige osteoarthropatier kan opdeles i:

• primær generaliseret osteoarthrose (PGOA),
• krystal associerede arthropathies,
• for tidlig slidgigt på grund af arvelig osteochondrodysplasi.

I 1803 beskrev W. Heberden "lidt tætte knuder, størrelsen på en lille ærter" på bagsiden af de distale interphalangeale led i børsterne. Denne funktion, ifølge forfatteren, skelner slidgigt fra andre leddssygdomme, herunder gigt. J. Hayagarth (1805) udvidede den kliniske beskrivelse af Geberden's noder og noterede deres hyppige tilknytning til artros af andre lokaliseringer. Bouchard beskrev yderligere lignende knuder på den dorsale overflade af de proximale interphalangeale led i hænderne. Ved hjælp af udtrykket "Heberden og Bushard noder" delte W. Osier "hypertrofisk arthritis" og "deformerende arthritis" (1909). I 1953 opdagede RM Stecher og H. Hersh fordelingen af Heberdens noder blandt familiemedlemmer og konkluderede, at de er arvet på en autosomal dominerende måde. Efter opdagelsen af RM Stecher og H. Hersh viste undersøgelserne forbindelsen mellem Geberden og Bushard knuder med degenerative læsioner af andre led. Baseret på den nuværende kliniske undersøgelse og HLA-typing, JS Lawrence (1977), JS Lawrence og coauthors (1983) foreslog tilstedeværelsen af polygen arv snarere end en defekt af et enkelt gen.

Fænotypisk spektrum af nedarvet slidgigt varierer meget fra milde former, som manifesterer klinisk kun efter at have nået sent voksenalderen, til meget alvorlig, manifesterer sig i barndommen. Traditionelt er alle disse former klassificeret som sekundær slidgigt. Det er nu kendt, at for nogle af disse fænotyper er mutationen af gener, der koder ledbrusk ECM makromolekyler, som forstyrrer integriteten af bruskmatrix og chondrocytter proliferation og regulering af genekspression. Disse arvelige sygdomme repræsenterer en bestemt undergruppe af slidgigt, som adskiller sig fra sekundær slidgigt.

Forskelle mellem arvelig og sekundær slidgigt (ifølge Williams CJ og Jimenez SA, 1999)

	Arvelig slidgigt	Sekundær slidgigt
ætiologi	Mutation af gener udtrykt i ledbrusk	Forskellige arvelige og erhvervede sygdomme
patogenese	Skader på strukturelle eller funktionelle komponenter i ledbrusk	Sekundære manifestationer af sygdommen, der ikke altid påvirker leddbrusk
behandling	Mulig genterapi til korrektion af gendefekt	Behandling af underliggende sygdom

Chondrodysplasi / osteochondrodysplasi - en gruppe af klinisk heterogene sygdomme præget af vækst- og udviklingsanomalier af ledbrusk og vækstplade. Nogle HD / OXD fører til tidlig udvikling af slidgigt, klinisk karakteriseret ved svær kurs. Blandt dem kan man skelne mellem følgende sygdomme:

• spondyloepiphysial dysplasi (SED),
• syndrom Stickler,
• Knysna dysplasi,
• flere epifysiske dysplasier (MED),
• metafysisk kondrodysplasi (MHD),
• nogle oto-spondylo-metaepifysielle dysplasier (OSMED).

Arvelig dysplasi karakteriseret ved tidlig udbrud af slidgigt (ifølge Williams CJ og Jimenez SA, 1999)

Sygdom	Locus	Arvstype	Det muterede gen	Mutation type
Tidlig OA med forsinket SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	FRA	COL 2 A,	Substitution af base, insertion, deletion
Syndrom af Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	FRA	COL2A1	Udskiftning af basen, indsættelse
Syndrom af Stickler (STL2)	6r21.3	FRA	COLA	Indsætning, sletning
Sticklersyndrom	1r21	FRA	COLA	Udskift bunden
Wagners syndrom	12q13.1-q13.2	FRA	COUA,	Udskift bunden
OSMED	6r21.3	AP	COLA	Udskift bunden
Marshall syndrom	1r21	FRA	COLA	Indsætte
Dysplasi Diarré	12q13.1-q13.2	FRA	COLA	Indsætning, sletning
M3fl (EDM1)	19r13.1	FRA	COMP	Udskift bunden
BIP (EDM 2)	1r32.2-RZZ	FRA	COLA	Indsætte
Shmda MXX (MCDS)	6q21-q22.3	FRA	COLA	Udskiftning af base, sletning
MXD Yansena (MCDJ)	Zr21.2 r21.3	FRA	PTHR,	Udskift bunden

* I parentes er symbolerne for locus; AD - autosomal dominant AR er autosomal recessiv.

Spondyloepiphysial dysplasi

Spondiloepifizialnye dysplasi (DMS) indbefatter en heterogen gruppe af sygdomme med autosomal dominant nedarvning kendetegnet ved unormal udvikling af den aksiale skelet og tunge ændringer i epifyserne af lange knogler, som ofte forårsager dværgvækst. Ofte er SED klinisk vanskeligt at fortsætte, ledsaget af en forkortelse af kroppen og mindre lemmer.

I former for SED, der manifesterer sig i en senere alder, er fænotypen ofte lidt ændret og kan ikke forekomme klinisk før ungdommen, når der udvikles alvorlig slidgigt. Deformation af lændehvirvelsøjlen kan manifesteres ved en indsnævring af de intervertebrale diske, platipondylia og ubetydelig kyphoscoliosis. Der er også anomalier af epifyserne i de perifere led og tidlige degenerative ændringer i dem. Det mest konstante tegn på læsion af perifere led er udfladningen af leddfladerne på anklerne og knæleddet samt fladgørelsen af lårbenets interondylære rille. Ofte er der anomalier af lårets hoved og hals med udviklingen af slidgigtens artrose, der manifesterer sig i ungdomsårene.

Skyldes, at kollagen type II - den vigtigste komponent i ECM af hyalin brusk er blevet foreslået, at årsagen til EDS er kodende gen COL1A,. Den første beskrivelse af en genetisk forbindelse mellem fænotypen af tidlig slidgigt forbundet med sene manifester SED, og prokollagen type II-genet COL ₂ A, gælder for 1989 og 1990 først rapporteret mutation COL ₂ A, med slægtninge med tidlig slidgigt forbundet med sene manifester SED , vedrørte udskiftningen af basen Arg519> Cys. Til dato er fire familier med lignende mutationer blevet identificeret. Medlemmer af andre familier med tidlig OA og let strømmende EDS detekteret basesubstitution Arg75> Cys, skønt SED-fænotype i medlemmer af denne familie er ikke lig fænotypen af familien med udskiftning af arginin til cystein i position 519. Repræsentanter for familier med EDS fandt også andre mutationer COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) anvendes udtrykket "type 11 kollagenopatii" til at beskrive arvelige sygdomme brusk primære mutation type II-procollagen-genet COL1A.

Klassisk form for Stickler syndrom

Det blev først beskrevet i 1965 af GB Stickler og medforfattere, der kaldte det arvelig arthro-oftalmopati. GB syndleren beskrevet af syndromet blev kendetegnet ved beskadigelse af synsorganet og en alvorlig degenerativ ledsygdom, som normalt udvikler sig i det tredje eller fjerde årti af livet. Dette er en autosomal dominerende sygdom, hvis udbredelse er ca. 1 pr. 10.000 nyfødte. Det kliniske billede af sygdommen indbefatter nærsynthed, progressiv døvhed, spaltpalat, nedre kæbehypoplasi (Pierre-Robins anomali) og epifysisk hypoplasi. I neonatalperioden på radiografien af patienter med Stickler syndrom er der forstørrede epifyser, hovedsageligt den proximale lårben og distale tibia. I vækstprocessen udvikler dysplasi af epifyserne, hvilket manifesterer sig i uregelmæssigheden af osifiering af epifyserne og degenerative ændringer deraf.

Da COL ₂ A udtrykkes i bruskets artikulære brusk og glaskroppe, var forekomsten af Sticklers syndrom forbundet med patologien af dette gen. En undersøgelse af flere familier med Stickler syndrom viste imidlertid, at ikke alle familier har sygdommen forbundet med COL ₂ A. Denne form for sygdommen kaldes type I-syndrom af Stickler (symbol for locus STL1).

Spektret af kliniske manifestationer af Sticklers syndrom varierer meget, i øjeblikket er der blevet identificeret flere fænotyper. Blandt dem - Wagner syndrom, som er præget af forekomsten af øjets nederlag; OA i Wagners syndrom udvikler sig ikke, selv om mutationen af COL ₂ A genet (substitution af Gly67> Asp-basen) afsløres hos patienterne . Det er fortsat uklart, hvorfor en sådan mutation COL kun kompromitterer funktionen af den glasagtige krop og ikke påvirker hyalinbrusk.

En anden form for Stickler syndrom er den såkaldte hollandske variant; det er karakteriseret ved alle syndromets klassiske manifestationer bortset fra skaderne på synets organ. HG Brunner et al (1994) viste, at hollandsk Stickler syndrom fænotype associeret med mutation COL gen, A ₂ : dominerende mutation er en deletion af 54 basepar efterfulgt af en deletion af exon M.Sirko-Osadsa et al (1998) rapporterede en anden familie beskrevet relateret til tidligere forfattere, med lignende fænotype og genmutation KOL og en ₂ (deletion af 27 basepar), der understøtter data HG Brunner et al (1994). Denne variant kaldes type II-type syndrom (symbol for locus STL1).

For nylig blev det tredje locus af Sticklers syndrom fundet hos familiemedlemmer med glasagtige og retinale patologier, som fænotypisk adskiller sig væsentligt fra de ændringer, der blev observeret i den "klassiske" version af syndromet. Repræsentanter for denne familie fandt en mutation af genet COL2A | (substitution af baser Gly97> Val). Selvfølgelig, for at bekræfte resultaterne af AJ Richards og medforfattere er der behov for nye beskrivelser af tilfælde af sådan fænotype og genotype af Sticklers syndrom.

I lang tid blev spørgsmålet om den nosologiske forbindelse af Marshall syndromet og den klassiske version af Sticklers syndrom diskuteret. Nu er Marshall syndrom klassificeret som en separat fænotype, hovedsagelig på grund af en mere udtalt deformation af ansigtsskeletet, selv om perifere ledskader ligner den af type I-syndrom. I Marshall syndrom begynder slidgigt i knæleddet og lumbosakral ryggen efter 30 år. Årsagen til syndromet er en mutation af collagen-IX-genet af typen COL _n Al.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Denne fænotype blev beskrevet i en hollandsk familie, hvis medlemmer degenerative forandringer i leddene, der ligner slidgigt vises i ungdommen og hovedsagelig påvirker, hofte, knæ, albue og skulderled; også fundet karakteristiske ansigtstræk, øget lumbal lordose, øgede interfalangealled, høretab imidlertid ikke konstateret nogen uregelmæssigheder organ af synet (Vikkula M. Et al., 1995). Forskerne fandt en mutation af genet kodende for en _2- kæde af collagen II type COL ,, A ₂.

Dysplasi Diarré

Det er karakteriseret ved forkortelse af stammen og ekstremiteterne, fladning af ansigt og ryg af næsen, exophthalmos og svær anomali af leddene. Hos patienter med Knins syndrom fortsætter leddene, der sædvanligvis er store fra fødslen, i barndommen og tidlig ungdomsår. De kan også ofte opdage myopi, høretab, spaltet gane, clubfoot; de fleste patienter udvikler tidlige svære degenerative ændringer, især udtrykt i knæ og hofte leddene. På ryggenes roentgenogrammer detekteres en fladning og betydelig forlængelse af rygsøjlen, platipondylia. Lange rørformede knogler deformeres som en håndvægt, nedbrydning af epifyser sænkes. I leddene af hænderne er epifyserne udfladede og leddene er indsnævret. Ledbrusk er blødt, dets elasticitet er reduceret; histologisk, store cyster (et symptom på "schweizisk ost") findes i den. Årsagen til Knyst syndrom er en mutation af procollagen II genet af COb2A1 typen.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Flere epifysiske dysplasier (MED)

En heterogen gruppe af sygdomme kendetegnet ved unormal udvikling af vækstplader lange knogler, samt tidlige (manifest i barndommen) alvorlig slidgigt, der påvirker både aksiale og perifere led (som regel knæ, hofter, skuldre og led af hænder). Klinisk DER manifesteret ved smerter og stivhed i leddene, ændring i gangart. Patienter med DER udviser også minimale ændringer i rygsøjlen (af varierende grader af udfladning af hvirvellegemerne), der lejlighedsvis rygrad intakt. Det er også kendetegnet ved korte statur patienter, selvom dværgvækst er sjældne. Synorganet påvirkes ikke. DER omfatte flere muligheder, såsom Fairbanks og Rib fænotype.

MED'er er arvet i en autosomal dominant type med varierende grader af penetrering. Da et kendetegn for DER anomali epifyserne vækst plade, er det blevet foreslået, at årsagen til disse gener er defekte dysplasi koder makromolekyler bruskvækstpladen. Det viste sig at mindst tre loci er forbundet med DER-fænotypen. Forskning E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht og medarbejdere (1992) udelukket fra "syndere" DER gener kollagener typer II og VI, kerneproteinet af proteoglycaner og brusk proteinkobling. JT Hecht og medarbejdere (1993), R. Oehelmann et al (1994) fundet en sammenhæng mellem DER og klinisk tæt derpå syndrom psevdoahondroplazii og pericentromeric region af kromosom 19. Efterfølgende undersøgelser identificerede en mutation af genet kodende for brusk oligomert matrixprotein (OMPC) hos tre patienter med EDR (locus symbol EDM1). Da alle tre mutationer er forekommet i den region af genet, der koder for calcium-bindende domæne ompH sandsynligvis er et calcium-bindende funktion af dette protein er essentiel for normal udvikling af bruskvækstpladen.

MD Briggs et al (1994) rapporterede en familie af Holland, DER-fænotype som var forbundet med den del af kromosom 1, omfattende et af generne af type IX collagen COL1A1 (EDM locus symbol ₂ ). Det er bemærkelsesværdigt, at den observerede mutation var den første evidens for den rolle, collagen type IX er lokaliseret på overfladen af kollagenfibriler II, i at bevare integriteten af hyalin brusk. Deere M. Et al (1995) viste, at fænotypen af Fairbanks genetisk ikke forbundet med nogen locus EDM ,, ingen locus EDM ₂, som bekræftede heterogenitet DER.

Metafysisk kondrodysplasi (MHD)

Heterogen (beskrevet mere end 150 typer) en gruppe af arvelige sygdomme i hyalinbrusk, som er klinisk manifesteret tidlig slidgigt. MCH er karakteriseret ved ændringer i metafysiske knogler. Klinisk manifesteres de af lav vækst, forkortelse af lemmer, krumning af benene, "duck" gang. Patienter med MHD viser også tegn på skade på andre systemer (fx immun- og fordøjelsessystemerne). Observeret desorganisering af bruskvækstpladen der histologisk tydelige klynger prolifererede og hypertrofiske chondrocyter omgivet af fortykket septa og uorganiseret matrix, og penetration nekaltsifitsirovannogo brusk i subchondral knogle.

Syndromerne af Jansen, Schmid og McCusick er den mest velundersøgte MHD. De ligner hinanden i skeletforstyrrelser, men varierer i sværhedsgrad (Jansen syndrom-McKusick syndrom-Schmid syndrom). Det mest almindelige er Schmid syndrom (symbolet for MCDS locus), som er arvet af den autosomale dominante type. Radiografisk syndrom manifesteret coxa be, afkortning og krumning af rørknogler, deformation af cup metafyser (udtrykt mere proximalt end den distale femur). De mest udtalte ændringer observeres i vækstplader af lange rørformede knogler.

Mindst 17 forskellige mutationer af X-type kollagengenet er beskrevet hos patienter med Schmid syndrom. Kollagen X-type udtrykkes i hypertrofierede chondrocytter af vækstplader og deltager muligvis i ossifikationsprocesser. Mutationen af den kollagenkodende X-type af COb2A1-genet er således den mest sandsynlige årsag til Schmids syndrom.

Børn med Jansen syndrom har hyperkalcæmi samt forhøjet fosfatindhold i urinen, et fald i niveauet af parathyroidhormon (PG) og PG-bundet peptid. Med sidstnævntes anomali sandsynligvis fremkomsten af Jansen syndrom. I 1994 offentliggjorde AS Karaplis og medforfattere resultaterne af den oprindelige undersøgelse. Når genet, som koder for det PG-bundne peptid i stamcellerne fra musem embryoerne, er ødelagt, mangler musene denne allel dør umiddelbart efter fødslen. De havde en anomali i udviklingen af subchondralbenet, en krænkelse af bruskets vækst og et fald i proliferationen af chondrocytter. I 1995 rapporterede E. Schipani og medforfattere en heterozygot mutation af det PG-bundne peptidreceptorgen i en patient med Jansen syndrom. Mutationen bestod i at erstatte basen af Gys223> Arg, hvilket førte til akkumulering af cAMP; dette betyder, at aminosyren histidin i position 223 spiller en afgørende rolle i signaloverførsel. Senere rapporterede E. Schipani og medforfattere (1996) tre andre patienter med Jansen syndrom, hvoraf to havde en lignende mutation, og den tredje havde en substitution TruA10> Pro .

Primær generaliseret slidgigt 

Den hyppigste form for arvelig primære generaliserede osteoarthritis er osteoarthritis (Afrika Mining Partnership), som først blev beskrevet som en separat nosology JH Kellgren R. Moore og i 1952 De kliniske primære generaliserede osteoarthritis karakteristisk udseende Bouchard knudepunkter og heberden, polyartikulær læsion. Primære generaliserede osteoarthritis er kendetegnet ved tidlig indtræden af slidgigt og hurtig manifestation af hans progression. Radiografisk primær generaliseret slidgigt adskiller sig ikke fra ikke-arvelig slidgigt. På trods af, at spørgsmålet om den ætiopatogenese af primær generaliseret slidgigt stadig bliver diskuteret, har undersøgelser vist, en vigtig rolle for genetisk disposition i forekomsten og progressionen af primær generaliseret slidgigt.

Så JH Kellgren et al (1963) fandt Busharai heberden knudepunkter i 36% af mandlige slægtninge, og 49% af kvindelige slægtninge, mens tallene var henholdsvis 17 og 26% i den almindelige befolkning. Hos personer med primær generaliseret osteoarthrose er HLA A1B8 haplotype og MZ isoform af a1-antitrypsin mere ofte detekteret. I en klassisk undersøgelse af tvillinger TD Spector og kolleger (1996) udført røntgenbillede af knæet og leddene i hænderne i 130 enkelt og 120 dizygote twin hunner for tilstedeværelsen af de karakteristiske af slidgigt ændringer. Det konstateredes, at overensstemmelse radiografiske tegn på slidgigt alle steder var 2 gange højere i enæggede tvillinger sammenlignet med dizygote og genetiske faktorer bidrager varierede fra 40 til 70%. Undersøgelsen nodulær slidgigt udført GD Wright et al (1997) demonstrerede tidlig indtræden af sygdom, sværhedsgraden og høje negative korrelation mellem alder for indtræden af sygdommen i en alder af patienterne og deres forældre til undfangelse.

Blandt de krystal-associerede arthropater har aflejringen af krystaller af urinsyre og calciumholdige krystaller i fælleshulen en familiespredning.

Arvelig krystal-associeret artropati (ifølge Williams, C.J. Og Jimenez SA, 1999)

Sygdom	Locus	Arvstype	Det muterede gen	Mutation type
Gigt (HPRT) *	Xq27	Tilknyttet X-kromosomet	HPRT1	Udskiftning af base, sletning
Gigt (PRPS)	Xq22-Q24	Tilknyttet X-kromosomet	PRPS1	Udskift bunden
Primær pyrophosphat artropati (CCAL1)	5r15.1-r15.2	FRA	?	?
Pyrophosphat artropati associeret med den tidlige begyndelse af 0A (CCAL2)	8Q	FRA	?	?

* I parentes er symbolerne for locus; AD er autosomalt dominerende.

I 1958 fremlagde D. Zintann S. Sitaj kliniske beskrivelser af patologien, som de kaldte "kondrocalcinose" hos 27 patienter. De fleste patienter tilhørte fem familier, som angav en arvelig komponent i sygdommens etiopathogenese. Senere rapporterede D. McCarty og JL Hollander (1961) to patienter, som mistænkte gigt med aflejring af ikke-permanente krystaller i fælleshulen. Røntgenundersøgelse afslørede en unormal forkalkning af hyalinkrækken i mange led.

Radiografisk sygdom pyrophosphat dihydratkrystalform aflejring af calciumpyrophosphat artropati eller ligner sporadisk OA det imidlertid ofte påvirker leddene, er ikke typisk for konventionelle former osteoartrozaa (fx metacarpophalangeale, navicular stråle, patella-femorale knæ Division). Når phat artropati ofte dannet subchondral knogle cyster. Men i de fleste tilfælde chondrocalcinosis forekomme før manifestationen af sekundære osteoarthrose, kan en sygdom hos nogle individer begynde som idiopatisk slidgigt, som er ledsaget af forstyrrelser i stofskiftet (hæmokromatose, hyperparathyroidisme, gipomagnezemiya et al.).

Mest sandsynligt, de strukturelle ændringer i ledbrusken ECM inducere aflejring af krystaller af calciumpyrophosphat-dihydrat. AO Bjelle (1972, 1981) findes i midten zone af artikulær bruskmatrix familie fra Sverige med pyrophosphat artropati fald i kollagen indhold og fragmentering af kollagenfibre. Eftersom disse anlæg ikke indeholdt krystaller, forfatterne foreslog, at den beskrevne matrix anomali kan prædisponere til udviklingen af deres aflejring og degenerative forandringer i leddene. Baseret på studiet af sporadiske tilfælde af pyrophosphat arthropati K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) konkluderede, at årsagen chondrocalcinosis er en mutation af gener, der koder proteiner af ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) fandt en heterozygot mutation COL ₂ A, (der erstatter baser Argl5> Cys) medlemmer af en stor familie med en klinisk fænotype af svær tidlig slidgigt med ankilozirovaniya, sen indtræden spondiloepifizialnoy dysplasi og chondrocalcinosis hyaline og fibrøse brusk. Men det viste sig, at medlemmerne af denne familie chondrocalcinosis bar en sekundær karakter i forhold til OA.

Det blev også antydet, at dannelsen af krystaller fremmes af de uorganiske komponenter af ECM. For eksempel forårsager hypomagnesæmi udviklingen af kondrocalcinose ved at hæmme pyrophosphatase-enzymet, hvilket igen reducerer opløsningen af krystallerne. I synovialvæsken hos patienter med pyrophosphat artropati blev et forøget indhold af uorganiske fosfater detekteret. Dette og andre observationer gjorde det muligt at foreslå, at der hos patienter med pyrophosphat artropati er lokal forstyrrelse i pyrophosphatets metabolisme. Beskrevet enzym nukleosidtriphosphat-pirofosfogidrolaza som kan deltage i dannelsen af pyrophosphatsalte krystaller i zonen for deres indskud i videobåndoptageren. I sporadiske tilfælde, pyrophosphat artropati observeret et forøget indhold af enzymet, men familiære former af sygdommen sådan abnormitet blev ikke observeret (Ryan LM et al., 1986). Men når dyrkede fibroblaster og lymfoblaster af patienter med familiær pyrophosphat artropati påvist forhøjede niveauer af uorganisk phosphat, der også understøtter hypotesen om de lokale forstyrrelser pyrophosphater i patogenesen af sygdommen.

I de seneste år, forsøgte man at bestemme de gener, "skyldig" i forårsager familiær tilfælde pyrophosphat artropati. Så analysen af genetisk materiale opnået fra medlemmer af en stor familie med pyrophosphat arthropati (Maine, USA), hvori chondrocalcinose udviklet sekundært til alvorlig hurtigt progredierende slidgigt nedisplasticheskomu udelukke forbindelsen med sygdommen locus COL ₂. Imidlertid forfatterne af denne undersøgelse fundet en sammenhæng mellem den undersøgte fænotype pyrophosphat arthropati og locus, som ligger på den lange arm af kromosom 8 (locus symbol SSAL). AG Hughes et al (1995) fundet en sammenhæng mellem fænotype primære chondrocalcinosis i familien fra Storbritannien og locus CCAL1 ,, som er lokaliseret på den korte arm af kromosom 5 i regionen 5r15. Indleveret af CJ Williams et al (1996), CCAL1 locus i familiemedlemmer fra Argentina med pyrophosphat artropati flere lokaliseret proximalt end i det foregående tilfælde - i 5r15.1 region. En lignende genotype blev fundet hos familiemedlemmer fra Frankrig.

Således indikerer dataene fra de beskrevne undersøgelser, at familieformen af pyrophosphat artropati er en klinisk og genetisk heterogen sygdom forårsaget af mutationer af mindst tre forskellige gener.