Slidgigt: Effekt af meniskektomi på ledbrusk

Som tidligere nævnt spiller de artikulære menisker en vigtig rolle i normal ledfunktion. Meniskerne er strukturer, der øger kongruensen mellem lårbenets og skinnebenets ledflader, forbedrer den laterale stabilitet og forbedrer fordelingen af synovialvæske og udvekslingen af næringsstoffer med ledbrusken. Total eller delvis meniskektomi fører til en ændring i belastningsretningen på skinnebenets ledflade, hvilket resulterer i degeneration af ledbrusken.

Mange studier har været dedikeret til studiet af effekten af meniskektomi på leddenes biomekanik, samt induktion af degenerative processer i ledbrusken og subkondralknoglen hos dyr (normalt hunde og får). I starten udførte forskerne en ektomi af knæleddets mediale menisk, men det viste sig senere, at en ektomi af den laterale menisk fører til en hurtigere udvikling af slidgigt.

Ved hjælp af lateral meniskektomi hos får undersøgte Little et al. (1997) ændringer i ledbrusk og subkondral knogle fra flere områder af knæleddet. Typiske histologiske fund, der illustrerer inducerede ændringer i ledbrusk 6 måneder efter operationen, var flosning af brusk, nedsat proteoglykankoncentration og nedsat kondrocyttal. Under områder med ændret brusk i den subkondrale knogle blev der observeret kapillærvækst ind i den forkalkede bruskzone, udadgående forskydning af den "bølgede kant" og fortykkelse af den svampede substans i den subkondrale knogle.

I en undersøgelse foretaget af P. Ghosh et al. (1998) blev det vist, at der 9 måneder efter lateral meniskektomi hos får er tegn på subkondral knogleombygning og en stigning i dens mineraltæthed sekundært til degeneration af ledbrusken. I zoner, der er udsat for unormalt høj mekanisk belastning på grund af fjernelse af den laterale menisk (laterale kondyl af femur og lateral plade af tibia), blev der fundet øget syntese af dermatansulfatholdige proteoglykaner, selvom der også blev fundet øget syntese af proteoglykaner af samme type i brusken i den mediale plade. Det viste sig, at dermatansulfatholdige proteoglykaner hovedsageligt er repræsenteret af decorin. Den højeste koncentration blev fundet i de midterste og dybe zoner af ledbrusken.

Sammen med den øgede syntese af dermatansulfatholdige proteoglykaner i de områder af brusk, der bærer en høj belastning på grund af fjernelse af den laterale menisk, blev der observeret øget katabolisme af aggrecan, hvilket fremgår af frigivelsen af dets fragmenter i næringsmediet fra bruskeksplantater, samt høj aktivitet af MMP og aggrecanaser. Da den inflammatoriske aktivitet i denne model af slidgigt var minimal, foreslog forfatterne, at chondrocytter var kilden til enzymerne.

Selvom mange ubesvarede spørgsmål forbliver, afslører de ovenfor beskrevne undersøgelser en mulig rolle for biomekaniske faktorer i patogenesen af slidgigt. Det er tydeligt, at kondrocytter er i stand til at "fornemme" de mekaniske egenskaber i deres omgivelser og reagere på ændringer ved at syntetisere ECM, der kan modstå større belastninger og dermed forhindre bruskskader. Hos unge dyr inducerede moderat motion syntesen af aggrecan-rig ECM. Denne hypertrofiske (eller adaptive) fase af kondrocytresponsen kan vare i flere år og give et stabilt niveau af mekanisk belastning på ledbrusk. Forstyrrelse af denne balance på grund af øget intensitet eller varighed af belastningen, eller ændringer i normal ledbiomekanik efter skade eller operation, eller et fald i kondrocytters evne til at forbedre ECM-syntesen som reaktion på øget belastning (under aldring), medfører imidlertid virkningen af endokrine faktorer betydelige ændringer på cellulært og matrixniveau: syntesen af proteoglykaner og type II-kollagen hæmmes, og syntesen af decorin og kollagen type I, III og X stimuleres. Samtidig med ændringen i biosyntesen øges ECM-katabolismen, såvel som niveauet af MMP'er og aggrecanaser. Det vides ikke, hvordan mekanisk belastning fremmer resorption af det omgivende ECM af chondrocytter; denne proces medieres sandsynligvis af prostanoider, cytokiner (såsom IL-1p eller TNF-α og frie iltradikaler). Her er det nødvendigt at nævne synovitis' rolle i slidgigt, da den mest sandsynlige kilde til de ovennævnte katabolismemediatorer kan være makrofaglignende synovocytter og leukocytter, der infiltrerer leddets synovialmembran.

En undersøgelse foretaget af OD Chrisman et al. (1981) viste, at traumatisk ledskade stimulerer produktionen af en prostaglandinforløber, arachidonsyre. Membranerne i beskadigede chondrocytter anses for at være kilden til arachidonsyre. Det er velkendt, at arachidonsyre hurtigt omdannes til prostaglandiner af enzymet cyclooxygenase (COX). Det er blevet påvist, at prostaglandiner, især PGE2 _, interagerer med chondrocytterreceptorer og ændrer ekspressionen af deres gener. Det er dog stadig uklart, om arachidonsyre stimulerer eller hæmmer produktionen af proteinaser og aggrecanaser. Tidligere undersøgelser har vist, at PGE2 _øger MMP-produktionen og forårsager nedbrydning af ledbrusk. Ifølge resultaterne af andre undersøgelser har PGE2 _en anabolsk effekt på ECM og fremmer også integriteten af ECM ved at hæmme produktionen af cytokiner af chondrocytter. Det er muligt, at de modstridende resultater fra disse undersøgelser skyldes de forskellige koncentrationer af PGE2, _{der anvendes} i dem.

En lille mængde IL-1β (det primære cytokin, der stimulerer syntesen og frigivelsen af MMP'er, samt hæmmer aktiviteten af deres naturlige inhibitorer) kan dannes som reaktion på skade på ledbrusk, hvilket fører til yderligere vævsnedbrydning.

De undersøgelser, der er beskrevet i dette afsnit, har således vist, at opretholdelse af en dynamisk belastning under tærsklen på leddet forårsager proliferation af kondrocytter, der er i stand til at modstå nye mekaniske forhold, hvilket betyder begyndelsen på det hypertrofiske stadie af slidgigt. Hypertrofierede kondrocytter er celler i det sidste differentieringsstadium, hvilket betyder, at ekspressionen af gener for de vigtigste matrixelementer i dem ændres. Derfor hæmmes syntesen af aggrecanproteoglykaner og type II-kollagen, og syntesen af decorin, kollagener af type I, III og X øges.

Et fald i indholdet af aggrecan og type II-kollagen i ECM, forbundet med en ubalance mellem syntese- og nedbrydningsprocesserne, giver ledbrusken egenskaben til utilstrækkeligt at reagere på mekanisk stress. Som følge heraf bliver chondrocytter ubeskyttede, og processen går videre til det tredje, kataboliske stadie, der er karakteriseret ved overdreven proteolytisk aktivitet og sekretion af autokrine og parakrine regulatoriske faktorer. Morfologisk er dette stadie karakteriseret ved ødelæggelse af ECM i ledbrusken; klinisk svarer det til manifest slidgigt. Denne hypotese repræsenterer naturligvis en forenklet vision af alle de komplekse processer, der forekommer ved slidgigt, men den generaliserer det moderne koncept for slidgigtens patobiologi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]