Charcot-Marie-Tooth sygdom

Peroneal muskelatrofi, syndrom eller Charcot-Marie-Tooth sygdom er en hel gruppe af kroniske arvelige sygdomme med skade på perifere nerver.

Ifølge ICD-10 i sektionen af sygdomme i nervesystemet er denne sygdoms kode G60.0 (arvelig motorisk og sensorisk neuropati). Det er også med på listen over forældreløse sygdomme.

Epidemiologi

Ifølge kliniske statistikker er forekomsten af alle typer Charcot-Marie-Tooth sygdom pr. 100 tusind indbyggere 19 tilfælde (ifølge andre kilder er et tilfælde pr. 2,5-10 tusind indbyggere).

CMT type 1 tegner sig for ca. To tredjedele af tilfældene (et tilfælde pr. 5-7 tusind befolkning), og næsten 70% af dem er forbundet med duplikering af PMP22-genet. I verden rammer denne type sygdom mere end 1,2 millioner mennesker.

Forekomsten af type 4 CMT estimeres til 1-5 tilfælde pr. 10 tusind børn. [1]

Årsager charcot-Marie-Tooth sygdom

I henhold til  klassificeringen af polyneuropatiske syndromer refererer peroneal (peroneal) muskelatrofi, Charcot-Marie-Tooth neurale amyotrofi eller Charcot-Marie-Tooth sygdom (forkortet CMT) til genetisk bestemte motoriske sensoriske polyneuropatier. [2]

Det vil sige, årsagerne til dens forekomst er genetiske mutationer. Og afhængigt af arten af genetiske abnormiteter er hovedtyperne eller typerne af dette syndrom forskellige: demyeliniserende og aksonal. Den første gruppe indbefatter type 1 Charcot-Marie-Tooth sygdom (CMT1), der forekommer som et resultat af duplikering af PMP22 genet på kromosom 17, der koder for et transmembrant perifert myelinprotein 22. Som et resultat segmental demyelinering af den axonale kappe (processer af nerveceller) og et fald i hastigheden af nerveledning opstår. Derudover kan der være mutationer i nogle andre gener.

Den axonale form er Charcot-Marie-Tooth sygdom type 2 (CMT2), som påvirker selve axonerne og er forbundet med patologiske ændringer i MFN2 genet på 1p36.22 locus, som koder for membranproteinet mitofusin-2, hvilket er nødvendigt til mitokondrie-fusion og dannelse af funktionelle mitokondrie-netværk inden i cellernes perifere nerver. Der er mere end et dusin undertyper af CMT2 (med mutationer i specifikke gener).

Det skal bemærkes, at mere end hundrede gener nu er blevet identificeret, hvis skade arvet forårsager forskellige undertyper af Charcot-Marie-Tooth sygdom. For eksempel udvikler mutationer i RAB7-genet type 2B CMT; en ændring af SH3TC2-genet (som koder for et af proteinerne i Schwann-cellemembranerne) forårsager type 4C CMT, som manifesterer sig i barndommen og er karakteriseret ved demyelinisering af motoriske og sensoriske neuroner (et og et halvt dusin former af type 4 af denne sygdom skelnes).

En sjælden type 3 SMT (kaldet Dejerine-Sott syndrom), forårsaget af mutationer i PMP22, MPZ, EGR2 og andre gener, begynder også at udvikle sig i den tidlige barndom.

Når CMT type 5 forekommer i en alder af 5-12 år, bemærkes ikke kun motorisk neuropati (i form af spastisk paraparese i underekstremiteterne), men også beskadigelse af de optiske og auditive nerver.

Muskelsvaghed og optisk nerveatrofi (med synstab) samt balanceproblemer er karakteristiske for CMT type 6. Og med type 7 Charcot-Marie-Tooth sygdom observeres ikke kun motorisk sensorisk neuropati, men også retinal sygdom i form af retinitis pigmentosa.

Den mere almindelige X-bundne SMT eller Charcot-Marie-Tooth sygdom med tetraparese af ekstremiteterne (svækkelse af bevægelse af begge arme og ben) blandt mænd er en demyeliniserende type og betragtes som resultatet af en mutation i GJB1 genet på lang arm af X-kromosomet, som koder for connexin 32, et transmembranprotein Schwann-celler og oligodendrocytter, som regulerer transmission af nervesignaler. [3]

Risikofaktorer

Den vigtigste risikofaktor for CMT er tilstedeværelsen af denne sygdom i en familiehistorie, det vil sige hos nære slægtninge.

Ifølge genetikere er risikoen for at få et barn, der udvikler denne sygdom, 25%, hvis begge forældre bærer det autosomale recessive gen fra Charcot-Marie-Tooth-sygdommen. Og risikoen for, at et barn bærer dette gen (men han selv ikke har nogen symptomer), anslås til 50%.

I tilfælde af X-bundet arv (når det muterede gen er på kvindens X-kromosom) er der en 50% risiko for, at moderen overfører dette gen til sin søn, og han vil udvikle CMT-sygdom. Når et kvindeligt barn bliver født, kan sygdommen muligvis ikke forekomme, men datterens sønner (børnebørn) kan arve det mangelfulde gen - med sygdommens udvikling.

Patogenese

I enhver form for Charcot-Marie-Tooth sygdom skyldes dens patogenese en arvelig anomali af perifere nerver: motorisk (motorisk) og sensorisk (sensorisk).

Hvis CMT-typen er demyeliniserende, fører ødelæggelsen eller defekten af myelinskeden, som beskytter axonerne i de perifere nerver, til en afmatning i transmissionen af nerveimpulser i det perifere nervesystem - mellem hjernen, musklerne og sensoriske organer..

I den aksonale type af sygdommen påvirkes axonerne direkte, hvilket negativt påvirker styrken af nervesignaler, hvilket er utilstrækkeligt til fuld stimulering af muskler og sensoriske organer.

Læs også:

• Arvelige neuropatier
• Årsager og patogenese af polyneuropati

Hvordan spredes Charcot-Marie-Tooth syndrom? Defekte gener kan nedarves på en autosomal dominant eller autosomal recessiv måde.

Den mest almindelige - autosomal dominerende arv - forekommer, når der er en kopi af det muterede gen (båret af en af forældrene). Og sandsynligheden for transmission af CMT til hvert af de fødte børn anslås til 50%. [4]

I autosomal recessiv arv kræver sygdommen to kopier af det defekte gen (en fra hver forælder, der ikke har nogen tegn på sygdommen).

I 40-50% af tilfældene forekommer en autosomal dominerende arvelig demyelinering, dvs. CMT type 1; i 12-26% af tilfældene - aksonal CMT, dvs. Type 2. Og i 10-15% af tilfældene observeres X-bundet arv. [5]

Symptomer charcot-Marie-Tooth sygdom

Normalt begynder de første tegn på denne sygdom at dukke op i barndommen og de unge og udvikler sig gradvist gennem hele livet, selvom syndromet kan føle sig senere. Kombinationen af symptomer er variabel, og sygdommens progression såvel som dens sværhedsgrad kan ikke forudsiges.

Der er sådanne typiske symptomer på det indledende trin som øget generel træthed; nedsat tone (svaghed) i musklerne i fødder, ankler og underben; manglende reflekser. Dette gør det vanskeligt at bevæge foden og fører til dysbasi (gangforstyrrelse) i form af en højere forhøjning af benene, ofte med hyppig snubling og fald. Tegn på Charcot-Marie-Tooth sygdom hos et lille barn kan være udtalt klodsethed og vanskeligheder med at gå, usædvanligt for alderen, forbundet med en  bilateral dinglende fod . Deformiteter i foden er også karakteristiske: høj bue (hul fod) eller stærke flade fødder, buede (hammerlignende) fingre.

I tilfælde af at gå på tæerne på baggrund af muskulær hypotension, kan neurologen have mistanke om, at barnet har CMT type 4, hvor børn i ungdomsårene muligvis ikke er i stand til at gå.

Efterhånden som det skrider frem, spredes muskelatrofi og svaghed til de øvre ekstremiteter, hvilket gør det vanskeligt for finmotorik og normale håndaktiviteter. Et fald i taktile fornemmelser og evnen til at føle sig varm og kold såvel som følelsesløshed i fødder og hænder indikerer skade på sensoriske nerves axoner.

Med manifesteret i barndommen Charcot-Marie-Tooth sygdom af type 3 og 6 er der en følsom ataksi (nedsat koordination af bevægelser og balance), muskeltrækninger og rysten, beskadigelse af ansigtsnerven, optisk atrofi med nystagmus, høretab.

I senere stadier kan der være ukontrollerbare rysten (rysten) og hyppige muskelkramper; problemer med bevægelse kan føre til udvikling af smerte: muskler, led, neuropatisk.

Komplikationer og konsekvenser

Charcot-Marie-Tooth sygdom kan have komplikationer og konsekvenser såsom:

• hyppigere forstuvninger og brud
• kontrakturer forbundet med forkortelse af de periartikulære muskler og sener;
• skoliose (krumning af rygsøjlen)
• vejrtrækningsproblemer - med beskadigelse af nervefibrene, der innerverer membranens muskler:
• tab af evnen til at bevæge sig uafhængigt.

Diagnosticering charcot-Marie-Tooth sygdom

Diagnostik inkluderer klinisk undersøgelse, historie (inklusive familiehistorie), neurologisk og systemisk undersøgelse.

Test udføres for at kontrollere rækkevidden af bevægelse, følsomhed og senereflekser. Nerveledning kan vurderes ved hjælp af instrumentaldiagnostik - elektromyografi eller  elektrononeuromyografi . En ultralyd eller MR kan også være påkrævet. [6]

Genetisk eller DNA-diagnostik til at identificere de mest almindelige genetiske mutationer, der forårsager CMT på en blodprøve, er begrænset, da DNA-test ikke i øjeblikket er tilgængelig for alle typer CMT. For detaljer se -  Genetisk forskning

I nogle tilfælde udføres biopsi af den perifere nerve (normalt gastrocnemius).

Differential diagnose

Differentiel diagnose udføres med andre perifere neuropatier, Duchenne muskeldystrofi, myelopatiske og myastheniske syndromer, diabetisk neuropati, med myeloaptias i tilfælde af multipel og amyotrofisk lateral sklerose, Guillain-Barré syndrom, traume af peroneal nerve og dens diskatrofi (inklusive rygsøjle ), beskadigelse af cerebellum eller thalamus samt bivirkninger af kemoterapi (når de behandles med cytostatika såsom Vincristine eller Paclitaxel). [7]

Behandling charcot-Marie-Tooth sygdom

I dag består behandlingen af denne arvelige sygdom i fysioterapiøvelser (rettet mod at styrke og strække musklerne); ergoterapi (som hjælper patienter med muskelsvaghed i hænderne) ved hjælp af ortopædiske apparater for at gøre det lettere at gå. Tag om nødvendigt smertestillende eller krampestillende midler. [8]

I tilfælde af udtalt flade fødder kan osteotomi udføres, og i tilfælde af deformation af hælene er deres kirurgiske korrektion indikeret - artrodese. [9]

Der er forskning i gang med både den genetiske komponent i sygdommen og metoderne til dens behandling. Brugen af stamceller, nogle hormoner, lecithin eller ascorbinsyre har endnu ikke givet positive resultater.

Men takket være den nyeste forskning i den nærmeste fremtid kan en ny muligvis virkelig forekomme i behandlingen af Charcot-Marie-Tooth sygdom. Siden 2014 har det franske firma Pharnext udviklet og siden midten af 2019 kliniske forsøg med lægemidlet PXT3003 til behandling af CMT type 1 hos voksne, undertrykkelse af den øgede ekspression af PMP22-genet, forbedring af myelinering af perifere nerver og svækkelse af neuromuskulære symptomer. 

Specialister fra lægevirksomheden Sarepta Therapeutics (USA) arbejder på en genterapi for type 1 Charcot-Marie-Tooth sygdom. Denne terapi vil bruge en harmløs adeno-associeret virus (AAV) af slægten Dependovirus med et lineært enkeltstrenget DNA-genom, som vil bære NTF3-genet ind i kroppen, som koder for neurotrophin-3 (NT-3) -proteinet, der er nødvendigt for funktionen af Schwann nerveceller.

Ved udgangen af 2020 vil Helixmith begynde kliniske forsøg med Engensis genterapi (VM202) udviklet i Sydkorea til behandling af muskelsymptomer i type 1 CMT. [10]

Forebyggelse

Forebyggelse af CMT kan være genetisk rådgivning af fremtidige forældre, især hvis nogen fra et gift par har denne sygdom i familien. Imidlertid er der identificeret tilfælde af de novo-genpunktmutationer, det vil sige i fravær af sygdommen i familiehistorien.

Under graviditet giver en chorionisk villusprøveudtagning (fra 10 til 13 ugers drægtighed) samt analyse af fostervand (ved 15-18 uger) dig til at kontrollere sandsynligheden for Charcot-Marie-Tooth sygdom hos et ufødt barn.

Vejrudsigt

Generelt afhænger prognosen for forskellige typer Charcot-Marie-Tooth sygdom af den kliniske sværhedsgrad, men under alle omstændigheder udvikler sygdommen sig langsomt. Mange patienter har handicap, skønt dette ikke reducerer forventet levealder.