Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati

Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (CIDP) er en symmetrisk polyneuropati eller polyradikuloneuropati, som manifesterer sig som muskelsvaghed, nedsat følsomhed og paræstesi.

Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati er relativt sjælden i barndommen. Én undersøgelse beskrev 13 patienter i alderen 1,5 til 16 år, hvoraf 3 (23%) havde et monofasisk forløb, 4 (30%) havde en enkelt episode, og 6 (46%) havde flere eksacerbationer. Hos børn er symptomerne sjældent forudgået af infektioner, debuten er ofte gradvis, og den første manifestation er ofte ændringer i gangart.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogenese

Ligesom ved Guillain-Barré syndrom tyder inflammationen og demyeliniseringen af rødderne og de proximale nerver på, at sygdomsforløbet og de patologiske forandringer bedst forklares af en række immunprocesser. I denne henseende kan T- og B-lymfocytter, specifikke antistoffer mod neurale antigener, aktiverede makrofager, cytokiner (såsom TNF-α) og komplementkomponenter være vigtige. Ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati er den immunologiske kaskade dog endnu mindre godt forstået end ved Guillain-Barré syndrom. Det er især uklart, hvilke specifikke immunologiske mekanismer der er ansvarlige for det længere forløb og den lavere forekomst af spontane remissioner ved CIDP end ved Guillain-Barré syndrom. Søgningen efter et svar på dette spørgsmål kan føre til opdagelsen af, at Guillain-Barré syndrom og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati er akutte og kroniske varianter af den samme proces, der adskiller sig i nogle specifikke immunmekanismer.

Eksperimentel allergisk neuritis (EAN) giver bevis for immunmekanismernes betydning i patogenesen af kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati og en mulig sammenhæng mellem akutte og kroniske inflammatoriske demyeliniserende polyradikuloneuropatier. Kaniner immuniseret med en enkelt stor dosis perifer myelin udvikler eksperimentel allergisk neuritis med et kronisk progressivt eller recidiverende forløb. De kliniske, elektrofysiologiske og patomorfologiske karakteristika ved denne tilstand ligner CIDP hos mennesker. Selvom antimyelin-antistoffer er blevet identificeret, er specifikke T-celle-responser rettet mod dem ikke blevet identificeret. Administration af myelin eller myelinproteinerne P2 og P0 til Lewis-rotter inducerer en mere akut variant af EAN, som kan overføres til syngene dyr ved hjælp af antigen (P2 og P0)-specifikke T-celler. Humorale mekanismer kan også være af en vis betydning, hvis antistoffer er i stand til at trænge ind i den blod-neurale barriere. Den blod-neurale barriere kan eksperimentelt forstyrres ved administration af ovalbumin-specifikke aktiverede T-lymfocytter efterfulgt af intraneural injektion af ovalbumin. Dette efterfølges af endoneural perivenøs inflammatorisk infiltration af T-lymfocytter og makrofager med udvikling af ledningsblokering og mild demyelinisering, som kan forstærkes betydeligt ved samtidig administration af antimyelin-immunoglobuliner. I denne eksperimentelle model akkumuleres T-lymfocytter således i de perifere nerver, ændrer permeabiliteten af den blod-neurale barriere og forårsager sammen med antimyelin-antistoffer primær demyelinisering, hvor deres virkning er dosisafhængig.

Elementerne i immunangrebet, der fører til udviklingen af kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati hos mennesker, er ikke så velkendte som ved Guillain-Barré syndrom eller i eksperimentelle modeller. I sural nervebiopsi fra patienter med CIDP blev CD3 ⁺ T-lymfocytinfiltration fundet i 10 ud af 13 tilfælde, og T-celler blev fundet i epineurium i 11 ud af 13 tilfælde. Derudover findes der ofte endoneuriale perivaskulære akkumuleringer af CD68 ⁺ makrofager. I modsætning til Guillain-Barré syndrom er cytokinniveauet i cerebrospinalvæsken og serum TNF-α-niveauerne ikke forhøjede ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati.

Tilstedeværelsen og rollen af den dominerende gruppe af cirkulerende antistoffer i kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati er blevet undersøgt mindre godt end i Guillain-Barré syndrom. Antistoffer mod GM1 gangliosid, som tilhører IgM, påvises kun hos 15% af patienter med CIDP, og IgG-antistoffer mod GM1 blev ikke påvist hos nogen patienter. Desuden har kun 10% af patienter med CIDP serologisk tegn på C. jejuni-infektion. IgG- og IgM-antistoffer mod andre gangliosider, chondroitinsulfat, sulfatider eller myelinproteiner blev påvist i mindre end 10% af tilfældene. IgM monoklonale antistoffer, der bandt til human hjerne tubulin, blev påvist hos flere patienter med et langsomt progressivt forløb og elektrofysiologisk tegn på demyelinisering. Imidlertid blev antistoffer mod beta-tubulin i en større serie af patienter med CIDP kun påvist ved immunoblotting i 10,5% af tilfældene. I modsætning til Guillain-Barré syndrom er kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati således ikke forbundet med specifikke infektioner eller forhøjede titere af antistoffer mod myelin-autoantigener eller glukokonjugater. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at identificere de faktorer, der fremkalder udviklingen af kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, og for at bestemme rækkefølgen af patogenetiske reaktioner, der fører til udviklingen af sygdommen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptomer kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati

Typisk tiltager symptomerne over mindst 2 måneder, med mulighed for støt fremadskridende, trinvis fremadskridende eller tilbagefaldende varianter af forløbet. Hos nogle patienter kan symptomerne tiltage indtil døden, mens andre har et fluktuerende forløb med flere eksacerbationer og remissioner over en længere periode. Svaghed kan observeres i både proximale og distale muskler. Senereflekser svækkes eller forsvinder. Involvering af kranienerverne, såsom oculomotoriske, trochleare og abducens, er usædvanlig, men mulig.

I et studie, der omfattede 67 patienter, der opfyldte de kliniske og elektrofysiologiske kriterier for kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, havde 51% af dem afvigelser fra det klassiske billede af kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, herunder 10% med rent motoriske forstyrrelser, 12% med sensorisk ataksi-syndrom, 9% med et billede af multipel mononeuritis, 4% med paraplegi-syndrom og 16% med et recidiverende forløb med gentagne episoder, der lignede Guillain-Barré syndrom. I samme serie havde 42% af patienterne smertesyndrom, hvilket er mere almindeligt end i tidligere observationer. Patienter med diabetes mellitus kan udvikle en progressiv, moderat, overvejende motorisk polyneuropati, der involverer underekstremiteterne, som opfylder både de elektrofysiologiske og kliniske kriterier for kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnosticering kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati

Ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, som ved Guillain-Barré syndrom, er EMG, målinger af nerveledningshastighed og undersøgelse af cerebrospinalvæske af stor diagnostisk værdi. Biokemiske blodprøver hjælper med at udelukke metaboliske polyneuropatier, som kan have lignende manifestationer (f.eks. polyneuropatier ved diabetes mellitus, uræmi, leverskade og hypothyroidisme). Det er også vigtigt at udelukke polyneuropatier forbundet med HIV-infektion og Lyme-sygdom. Proteinelektroforese hjælper med at udelukke monoklonal gammopati, som kan forekomme ved myelom eller monoklonal gammopati af ukendt genese. Påvisning af monoklonal gammopati er en indikation for at søge efter osteosklerotisk myelom eller isoleret plasmacytom ved hjælp af knoglerøntgen. Derudover er det i dette tilfælde også nødvendigt at teste urinen for monoklonalt protein og nogle gange udføre en knoglemarvsundersøgelse.

EMG afslører ændringer i motoriske enhedspotentialer, der er karakteristiske for denervation, og varierende grader af flimmer, afhængigt af læsionens varighed og sværhedsgrad. Ledningshastigheden i motoriske og sensoriske fibre i øvre og nedre ekstremiteter er normalt nedsat med mere end 20% (hvis demyeliniseringsprocessen ikke er begrænset til rygmarvsnerverødderne og de proksimale nerver). Ledningsblokeringer i varierende grad og tidsmæssig spredning af det samlede muskelaktionspotentiale eller nervefiberaktionspotentialer kan detekteres. Distale latenser er normalt forlængede ved denne sygdom. Ledningshastigheden i proksimale nervesegmenter er nedsat i større grad end i distale segmenter. Det elektrofysiologiske kriterium for partiel ledningsblokering ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati er et fald på mere end 20% i amplituden af det samlede muskelaktionspotentiale under proksimal nervestimulation sammenlignet med distal stimulation (f.eks. i albue og hånd). Multifokal motorisk neuropati betragtes som en separat sygdom, der ikke er forbundet med CIDP. Tilstedeværelsen af partielle ledningsblokeringer i motorfibre ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati indikerer imidlertid en vis overlapning af kliniske og elektrofysiologiske data ved multifokal motorisk neuropati og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati.

Ved undersøgelse af cerebrospinalvæsken overstiger proteinniveauet normalt 0,6 g/l, og cytosen forbliver normal (højst 5 celler). Lokal IgG-syntese kan være forhøjet. En stigning i Q-albuminniveauet er også mulig, hvilket indikerer skade på de hæmatoneurale eller hæmatoencefale barrierer.

En biopsi af nervus suralis kan have en vis diagnostisk værdi, idet den afslører tegn på inflammation og demyelinisering, og undertiden markant hævelse af myelinskeden. Undersøgelse af nervefibre kan afsløre tegn på segmental demyelinisering, men i nogle tilfælde dominerer aksonal degeneration.

I de senere år har der været en række rapporter om MR-scannings evne til at detektere tegn på en igangværende inflammatorisk proces ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati. MR af plexus brachialis afslører en symmetrisk stigning i signalintensitet på T2-vægtede billeder. En skarp fortykkelse af cauda equina-rødderne kan også detekteres på MR af lumbosakralregionen. Derudover er det ved CIDP muligt at opnå fortykkelse af nervestammerne med en stigning i signalintensitet i protondensiteten og T2-tilstande i de elektrofysiologisk etablerede demyelinisationszoner. Det er interessant, at læsionerne med klinisk forbedring ophører med at akkumulere kontrast efter gadoliniumadministration. Dette indikerer, at fokale ledningsforstyrrelser kan svare til zoner med inflammatoriske læsioner med en krænkelse af den hæmatoneurale barriere.

[ 15 ]

Behandling kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati

Immunsuppressiv behandling er fortsat en af de vigtigste metoder til behandling af kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati. Indtil for nylig blev kortikosteroider betragtet som det foretrukne lægemiddel. Deres effektivitet er blevet bevist i randomiserede kontrollerede forsøg. Behandling med prednisolon begynder normalt med en dosis på 60-80 mg/dag, som patienten tager én gang om morgenen i 8 uger, derefter reduceres dosis langsomt med 10 mg om måneden og skifter derefter til at tage lægemidlet hver anden dag. En stigning i muskelstyrke begynder normalt efter flere måneders behandling og fortsætter i 6-8 måneder og når den maksimalt mulige værdi på dette tidspunkt. Når dosis reduceres, eller kortikosteroider seponeres, er tilbagefald mulige, hvilket kræver en tilbagevenden til en højere dosis af lægemidlet eller brug af en anden behandlingsmetode. Hovedproblemet ved langvarig brug af kortikosteroider er vægtøgning, forekomsten af Cushingoide træk, arteriel hypertension, nedsat glukosetolerance, agitation eller irritabilitet, søvnløshed, osteoporose, aseptisk nekrose af lårbenshalsen, grå stær. Disse bivirkninger kan være et meget betydeligt klinisk problem, især hvis lægemidlet skal tages i høje doser. Nogle gange tvinger de til at skifte til en anden behandlingsmetode.

Plasmaferese har også vist sig at være effektiv ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati. I et tidligt prospektivt, dobbeltblindet, kontrolleret studie medførte plasmaferese signifikant forbedring hos cirka en tredjedel af patienterne med CIDP. I et nyligt dobbeltblindet studie blev 18 tidligere ubehandlede patienter tilfældigt tildelt to grupper: den ene gruppe modtog 10 plasmaferesesessioner over 4 uger, mens den anden gruppe modtog en simuleret procedure. Resultaterne viste, at plasmaferese medførte signifikant forbedring i alle vurderede parametre hos 80 % af patienterne. Efter afslutningen af plasmafereseforløbet havde 66 % af patienterne et tilbagefald, som forsvandt efter genoptagelse af plasmaferese ved hjælp af den åbne procedure. Det blev dog bemærket, at immunsuppressiv behandling er nødvendig for at stabilisere effekten. Prednisolon var effektiv hos patienter, der ikke reagerede på plasmaferesebehandling. De præsenterede data indikerer således effektiviteten af plasmaferese ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati. Dette er imidlertid en dyr behandlingsmetode, der kræver flere procedurer, alene eller i kombination med immunsuppressive midler, såsom prednisolon. Da der ikke findes kontrollerede studier, der kan bestemme den optimale hyppighed af plasmaferesesessioner, når det anvendes alene eller i kombination med prednisolon, er der blevet udviklet forskellige empiriske skemaer. Nogle forfattere anbefaler initialt at udføre 2-3 plasmaferesesessioner om ugen i 6 uger, andre anbefaler 2 plasmaferesesessioner om ugen i 3 uger og derefter 1 session om ugen i yderligere 3 uger. Efter opnåelse af forbedring i kliniske og elektrofysiologiske data kan behandlingen seponeres, og patienten bør undersøges en gang hver 1-2 uge. Nogle gange anbefales det ikke at stoppe behandlingen, men at fortsætte plasmaferesesessioner, men mere sjældent. Hvis der opnås forbedring, men hyppige plasmaferesesessioner er nødvendige for at opretholde den, kan tilsætning af 50 mg prednisolon dagligt reducere behovet for plasmaferese. Efterfølgende kan hyppigheden af plasmaferesesessioner reduceres, og prednisolon kan gives hver anden dag. Hvis plasmaferese er ineffektiv, bør alternative immunsuppressive midler overvejes.

Intravenøs immunoglobulin ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati har i kliniske studier vist sig at være lige så effektiv som plasmaferese. I et dobbeltblindet, placebokontrolleret, prospektivt crossover-studie fik 25 patienter sekventielt administreret immunoglobulin (400 mg/kg) eller placebo i 5 dage i træk. Alle vurderede parametre var signifikant bedre med immunoglobulin end med placebo. Det blev også bemærket, at effekten af immunoglobulin var højere hos patienter med en sygdomsvarighed på højst 1 år. Hos 10 patienter med tilbagevendende kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, der responderede på immunoglobulin, varede den visuelle forbedring i gennemsnit ca. 6 uger. I dette tilfælde blev effekten opretholdt og stabiliseret hos alle 10 patienter, der brugte pulsbehandling med immunoglobulin, som blev administreret i en dosis på 1 g/kg. Således er effekten af immunoglobulin ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati omtrent lig med plasmaferesens. Som allerede nævnt er immunglobulin et dyrt lægemiddel, men dets bivirkninger er relativt milde. Et studie forsøgte at sammenligne alle tre behandlingsmetoder hos 67 patienter med CIDP. Det viste, at plasmaferese, intravenøs immunglobulin og kortikosteroider gav forbedring med omtrent samme hyppighed, men større funktionel forbedring blev observeret med plasmaferese. Ud af de 26 patienter, der ikke reagerede på den indledende behandling, bemærkede 9 patienter (35%) forbedring med den alternative behandlingsmetode, og ud af de 11, der krævede den tredje behandlingsmetode, oplevede kun 3 patienter (27%) forbedring. Samlet set reagerede 66% af patienterne i denne serie positivt på en af de tre hovedmetoder til behandling af kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati. Ligesom med Guillain-Barré syndrom er der behov for at evaluere effekten af forskellige kombinationer af de tre hovedbehandlinger i et prospektivt kontrolleret klinisk forsøg.