Årsager og patogenese af fedme

Ifølge moderne koncepter er en af de vigtigste patogenetiske mekanismer, der fører til sygdommens udvikling, en energiubalance, der består i en uoverensstemmelse mellem mængden af kalorier fra mad og kroppens energiforbrug. Oftest sker dette på grund af ernæringsforstyrrelser: overskydende energiindtag med mad sammenlignet med energiforbrug, kvalitative afvigelser i forholdet mellem næringsstoffer fra de accepterede normer for rationel ernæring (overdreven indtagelse af fedtholdige fødevarer) eller en overtrædelse af kosten - en forskydning af hoveddelen af det daglige kalorieindhold i mad til aftentimerne. Fedtvæv er det vigtigste depot for energireserver. Overskydende energi fra mad i form af triglycerider deponeres i fedtceller - adipocytter, hvilket forårsager en stigning i deres størrelse og en stigning i kropsvægt.

Ikke blot kan overdreven eller ukorrekt ernæring føre til udvikling af fedme, men ofte er for meget kropsvægt en konsekvens af forstyrrelser i kroppens energiforbrug forårsaget af forskellige enzymatiske og metaboliske defekter, oxidative processer og den sympatiske innervationstilstand. For eksempel udvikles der hos raske individer med normal kropsvægt og overdreven ernæring en adaptiv stigning i stofskiftet, især en betydelig stigning i basalmetabolismen, som tilsyneladende er en slags buffer, der opretholder energibalancen og hjælper med at opretholde en stabil kropsvægt, når mængden af mad, der indtages, ændrer sig. Hos patienter med progressiv fedme forekommer en sådan tilpasning ikke.

Undersøgelsen af forsøgsdyrs fodringsadfærd viste også, at overfodring ikke altid fører til udvikling af fedme, og hos dyr med genetisk bestemt fedme er stigningen i kropsvægt ikke kun et resultat af hyperfagi og overspisning. Karakteristikaene ved adipocytternes adrenerge innervation, især tilstanden af beta3- _og alfa-adrenerge receptorer i cellemembraner, kan påvirke lipolyse- og lipogenesehastigheden og i sidste ende i et vist omfang bestemme mængden af aflejrede triglycerider i adipocytten. Betydningen af aktiviteten af adipocyt lipoproteinlipase i mekanismerne for fedmeudvikling er utvivlsom.

Brunt fedtvæv, der er opkaldt efter dets brune farve på grund af det høje indhold af cytokrom og andre oxidative pigmenter i adipocytter, der er rige på mitokondrier, kan være vigtigt i patogenesen af både genetisk og ernæringsmæssig fedme, ifølge primært eksperimentelle undersøgelser. Det er et af de vigtigste steder for adaptiv og kostinduceret termogenese. Hos nyfødte spiller brunt fedtvæv en vigtig rolle i at opretholde kropstemperaturen og en tilstrækkelig reaktion på kulde. Ifølge NV Rothwell et al. hypertrofierer brunt fedtvæv ved overernæring, hvorved overskydende energi fra mad omdannes til varme og derved forhindres aflejring i fedtdepoter.

Som det fremgår af mange forfatteres observationer, har overvægtige personer en forstyrrelse af den specifikke dynamiske virkning af mad, sandsynligvis forårsaget af et fald i termogeneseprocesserne i brunt fedtvæv. Lav fysisk aktivitet eller mangel på tilstrækkelig motion, der skaber et overskud af energi i kroppen, bidrager også til vægtøgning. Rollen af arvelig-konstitutionel prædisposition er ubestridelig: statistiske data tyder på, at fedme hos børn af tynde forældre udvikler sig i cirka 14% af tilfældene sammenlignet med 80%, når begge forældre er overvægtige. Desuden opstår fedme ikke nødvendigvis i barndommen; sandsynligheden for dens udvikling forbliver hele livet.

Alder, køn, professionelle faktorer og nogle af kroppens fysiologiske tilstande - graviditet, amning og overgangsalder - er blevet fastslået som faktorer, der bidrager til udviklingen af fedme. Fedme udvikler sig oftest efter 40-årsalderen, primært hos kvinder.

Ifølge moderne koncepter er alle former for fedme forbundet med forstyrrelser i centrale reguleringsmekanismer, der ændrer adfærdsreaktioner, især spiseadfærd, og forårsager neurohormonelle skift i kroppen. I hypothalamus, primært i området omkring de paraventrikulære kerner og laterale periforniske, sker der en integration af mange impulser, der kommer fra hjernebarken, subkortikale formationer, gennem det sympatiske og parasympatiske nervesystem, hormonelle og metaboliske. Forstyrrelser i enhver forbindelse i denne reguleringsmekanisme kan føre til ændringer i fødeindtag, fedtaflejring og -mobilisering og i sidste ende til udvikling af fedme.

Af stor betydning for dannelsen af spiseadfærd er peptider fra mave-tarmkanalen (cholecystokinin, substans P, opioider, somatostatin, glukagon), som er perifere mediatorer af mæthedsfornemmelse, såvel som neuropeptider og monoaminer i centralnervesystemet. Sidstnævnte påvirker mængden af mad, varigheden af spisning og bestemmer spisetilbøjeligheder. Nogle (opioidpeptider, neuropeptid Y, væksthormonfrigivende faktor, noradrenalin, y-aminosmørsyre osv.) øger, andre (cholecystokinin, kortikotropinfrigivende faktor, dopamin, serotonin) mindsker fødeindtaget. Det endelige resultat af deres indvirkning på spiseadfærden afhænger dog af deres koncentration, interaktion og gensidige påvirkning i bestemte områder af centralnervesystemet.

En vigtig del af patogenesemekanismerne for fedme og dens komplikationer er selve fedtvævet. Som vist i de senere år har det endo-, auto- og parakrine funktioner. Stoffer, der udskilles af fedtvæv (leptin, tumornekrosefaktor A, angiotensinogen, plasminogenaktivatorhæmmer 1 osv.), har en række biologiske effekter og kan påvirke aktiviteten af metaboliske processer i væv og forskellige systemer i kroppen, enten direkte eller indirekte gennem det neuroendokrine system, i interaktion med hypofysehormoner, katekolaminer og insulin. Af særlig betydning i reguleringen af spiseadfærd, kroppens energiforbrug og reguleringen af det neuroendokrine system er det adipøst-statiske hormon leptin, et produkt af ovogen. Det antages, at leptins hovedvirkning er at bevare fedtreserver. Fedme er karakteriseret ved hyperleptinæmi, som menes at være en konsekvens af resistens over for dets virkning.

Det endokrine system spiller en vigtig rolle i udviklingen af fedme og dens komplikationer.

Bugspytkirtel. Et af de førende led i patogenesen af fedme og dens komplikationer er en ændring i insulinsekretion. Hyperinsulinæmi er karakteristisk, kombineret med normale eller over normale blodglukoseniveauer. Selv ved fedme i stadium I afslører en glukosetolerancetest en insulinhyperreaktion på glukoseindtagelse. Efterhånden som graden af fedme stiger, bliver dens basale niveau hos de fleste patienter højt, og ved fedme i stadium III-IV kan det overstige det hos raske mennesker betydeligt, og indførelsen af glukose eller andre insulinotrope stimulanter (arginin, leucin) hjælper med at afsløre en utilstrækkelig reaktion af bugspytkirtel-betaceller, udtrykt både i en overdreven stigning og i et fald i insulinsekretion som reaktion på stimulering sammenlignet med normen. Hos patienter med langvarig massiv fedme stiger forekomsten af diabetes mellitus. Samtidig med det høje insulinindhold i blodet reduceres det glykæmiske indeks ikke kun ikke, men er normalt eller ofte forhøjet, hvilket tyder på et fald i effektiviteten af endogent insulin.

De umiddelbare årsager til øget insulinsekretion og resistens over for dets virkning hos patienter med overvægt er endnu ikke tilstrækkeligt afklaret. Insulinresistens, hypothalamiske reguleringsforstyrrelser, der realiseres gennem det sympatiske og parasympatiske nervesystem, opioidpeptider, gastrointestinale hormoner, især gastrisk hæmmende polypeptid, og ernæringsmæssige karakteristika er vigtige i udviklingen af hyperinsulinæmi hos patienter med fedme.

Insulinresistens er baseret på et fald i insulinfølsomhed i alle undersøgte metaboliske veje, startende med dens binding til receptorer. Det antages, at fedme reducerer antallet af insulinreceptorer på overfladen af effektorceller, hvilket fører til et fald i binding og dermed et fald i den specifikke effekt af dette hormon.

Ifølge en række forfattere udvikles postreceptordefekt i insulinvirkningen ved langvarig fedme. Insulinresistens bidrager til udviklingen af kompenserende hyperinsulinæmi, hvilket fører til et yderligere fald i perifert vævs følsomhed over for insulinvirkning.

Glucagon spiller ikke en signifikant rolle i patogenesen af ovenstående afvigelser. Ifølge litteraturdata er dets sekretion ikke nedsat hos patienter med fedme af varierende grad og varighed.

Hypofysens somatotropiske funktion spiller en vigtig rolle i forbindelse med fedme. Dens forstyrrelse er utvivlsomt vigtig i patogenesen bag fremkomsten, udviklingen og vedligeholdelsen af overvægt. Det er blevet vist, at ved fedme af I-II grad ændres den basale sekretion af somatotropin ikke, og responsen på insulin-hypoglykæmi reduceres. Med en stigning i kropsvægt observeres et fald i basal sekretion og ingen stigning i niveauet af somatotropin om natten, og responsen på indgivelse af L-dopa og væksthormonets frigivende faktor er betydeligt under normen. Det antages, at øget somatostatinsekretion og dopaminerge reguleringsforstyrrelser er involveret i dannelsen af de påviste forstyrrelser i somatotropindannelsen.

Hypothalamus-hypofyse-reproduktionssystem. Det er kendt, at fedme medfører menstruations- og reproduktionsforstyrrelser hos kvinder og seksuelle funktionsforstyrrelser hos mænd.

De er baseret på både ændringer i de centrale reguleringsmekanismer og ændringer i metabolismen af kønshormoner i periferien, især i fedtvæv. Fedme påvirker både tidspunktet for menarche og den videre udvikling af menstruationsfunktionen. Massen af fedtvæv i kroppen er af ikke ringe betydning for dets udseende og normale cykliske aktivitet i æggestokkene. Ifølge Frisch-Rovelle-hypotesen opstår menarche, når kropsvægten når den såkaldte kritiske masse, som er 48 kg (fedtvæv - 22%). Da overvægtige piger vokser hurtigere og får den "kritiske" masse i en tidligere periode, begynder deres menstruation meget tidligere, selvom den ofte ikke etablerer sig i lang tid og ofte er uregelmæssig i fremtiden. Fedme kan være ansvarlig for en højere hyppighed af infertilitet, sandsynligheden for at udvikle polycystiske æggestokke og en tidligere debut af overgangsalderen. Resultaterne af undersøgelsen af sekretionen af gonadotrope hormoner under cyklussen hos kvinder med fedme afslører ingen særegenheder. Der er rapporter om et vist fald i sekretionen af FSH i follikulærfasen af cyklussen og en lav præovulatorisk stigning i LH. Basal sekretion af prolaktin ved fedme adskiller sig ikke fra den hos raske kvinder, men hos de fleste patienter er prolaktins reaktion på forskellige farmakologiske stimuli (insulinhypoglykæmi, thyroliberin, dopaminreceptorblokker - sulpirid) reduceret. Der blev fundet markante individuelle forskelle i gonadotropiners reaktioner på stimulering med luteiniserende hormon. De fundne lidelser indikerer dysfunktion i hypothalamus-hypofysesystemet ved denne patologi. Perifer metabolisme af østrogener og androgener og deres binding til plasmaproteiner er af stor betydning i udviklingen af seksuelle forstyrrelser ved fedme. I fedtvæv, sandsynligvis i dets stromale elementer, er der en acceleration af aromatiseringen af androgener, især testosteron og androstenedion, til henholdsvis østradiol og østron, hvilket fører til hyperøstrogenisme, hvilket bidrager til forekomsten af livmoderblødning. Nogle patienter kan have hyperandrogenisme forårsaget af både nedsat steroidogenese i æggestokkene og øget produktion af androgener fra binyrerne. Hvis den øgede produktion af sidstnævnte imidlertid kompenseres af en acceleration af deres stofskiftehastighed, kan symptomerne på hyperandrogenisme hos kvinder være fraværende. Der observeres en ændring i androgen/østrogen-forholdet i retning af dets fald. Der er indikationer på en sammenhæng mellem fedtfordelingens art og denne indikator. Eksistensen af regional følsomhed hos adipocytter over for steroider antages, og overvægten af androgener kombineres med en stigning i adipocytter primært i den øverste halvdel af kroppen. Nogle overvægtige kvinder har utilstrækkelig produktion af progesteron i den luteale fase af cyklussen, hvilket kan være årsagen til et fald i deres fertilitet. Desuden,Udvikling af polycystisk ovariesyndrom (sekundært sklerocystisk ovariesyndrom) med kliniske tegn på hyperandrogenisme er mulig. Hypothalamus-hypofysisk dysfunktion og forstyrrelse af den perifere metabolisme af kønshormoner i stromale celler i fedtvæv spiller en vigtig rolle i udviklingen af disse lidelser.

Hos overvægtige mænd observeres lave plasmatestosteronniveauer i fravær af kliniske tegn på hypoandrogenisme, tilsyneladende på grund af en stigning i den frie fraktion af hormonet. Perifer omdannelse af testosteron til østradiol og androstenedion til østron er forstærket, hvilket ofte bidrager til udviklingen af gynækomasti. I nogle tilfælde observeres nedsat sekretion af lutropin og dermed testosteron med moderate kliniske symptomer på hypogonadotropisk hypogonadisme som følge af hæmning af feedbackmekanismen for gonadotropinsekretion ved forhøjede østrogenniveauer.

Hypothalamus-hypofyse-binyresystem. Patienter med grad III-IV fedme har ofte forstyrrelser i den døgnrytme, der afspejler kortikotropin og kortisol. Som regel er plasma-ACTH- og kortisolniveauerne normale om morgenen og lave eller over normale niveauer om aftenen. Kortikotropins og kortisols respons på insulin-hypoglykæmi kan være normal, forhøjet eller nedsat. Patienter med børnefedme er karakteriseret ved forstyrrelser i feedbackmekanismerne, som afsløres, når man undersøger hypothalamus-hypofysesystemets følsomhed over for dexamethason administreret på forskellige tidspunkter af dagen (morgen og aften). Et stort antal patienter (især med grad III-IV fedme) har en øget kortisolproduktion, accelereret metabolisme og øget udskillelse af 17-hydroxykortikosteroider i urinen. Plasmakortisolniveauet forbliver normalt, da en stigning i hastigheden af metabolisk clearance af kortisol fører til et fald i dets indhold i plasmaet og stimulerer sekretionen af ACTH gennem en feedbackmekanisme. En stigning i ACTH-sekretionshastigheden fører til en stigning i produktionen af kortisol, og dermed opretholdes dets niveau i plasmaet inden for normale grænser. En stigning i sekretionen af kortikotropin forårsager også en acceleration af binyrernes produktion af androgener.

In vitro-studier af kortisolmetabolisme i fedtvæv har vist, at vævet er i stand til at oxidere kortisol til kortison. Da sidstnævnte hæmmer kortikotropinsekretion i mindre grad, kan det også stimulere kortisolsekretion.

Hypothalamus-hypofyse-skjoldbruskkirtelsystemet. Mange forfattere har dedikeret deres forskning til studiet af skjoldbruskkirtelens funktionelle tilstand på grund af det faktum, at skjoldbruskkirtelhormoner er af stor betydning i reguleringen af fedtstofskiftet og i forbindelse med det stadig debatterede spørgsmål om muligheden for at bruge skjoldbruskkirtelhormoner til terapeutiske formål ved fedme. Det er blevet vist, at i sygdommens indledende stadier forbliver udskillelsen af thyrotropin, basal og stimuleret af thyrotropinfrigivende hormon, inden for normalområdet. Og kun ved fedme i grad III-IV observeres et fald i thyrotropins reaktion på thyrotropinfrigivende hormon hos en række patienter. I nogle tilfælde falder det basale niveau af thyreoideastimulerende hormon i plasma også.

Som regel viser de fleste patienter med overvægt ingen ændringer i indholdet af totale og frie fraktioner af skjoldbruskkirtelhormoner. Ernæringens art bestemmer i høj grad indholdet af thyroxin (T4) og triiodothyronin (T3) i plasma og deres forhold. Det samlede kalorieindhold i maden samt forholdet mellem kulhydrater, proteiner og fedtstoffer er vigtige parametre, der bestemmer niveauet af T4 _, T3 _og RT3 _i blodet. De påviste ændringer i indholdet af skjoldbruskkirtelhormoner i blodet afhængigt af mængden af indtaget mad (især kulhydrater) er tilsyneladende kompenserende og har til formål at opretholde en stabil kropsvægt. For eksempel fører overspisning til en acceleration af den perifere omdannelse af T4 _til T3 _, en stigning i T3 i blodet, og under faste observeres et fald i niveauet af T3 og en stigning i T4 i blodet.

Nogle forfattere bemærker en ændring i følsomheden af perifere væv (tilstedeværelsen af resistens) over for skjoldbruskkirtelhormoner på grund af et fald i receptorsteder. Det er også rapporteret, at bindingen af T4 _{til thyroxinbindende globulin i nogle tilfælde er forringet, og atT4} lettere nedbrydes, hvilket fører til et fald i indholdet af thyroxin og dermed triiodothyronin i væv, udvikling af relativ skjoldbruskkirtelinsufficiens og forekomsten af kliniske tegn på hypothyroidisme hos sådanne patienter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]