Angstlidelser

På nuværende tidspunkt er den almindeligt accepterede opfattelse, at angstlidelser er en gruppe tæt, men samtidig forskellige psykopatologiske tilstande. Det afspejles i de relativt små ændringer i den grundlæggende kategorisering af angstlidelser, som blev indført i den fjerde revision af "Retningslinjer for mental sundhed statistik diagnosticering og» (Diagnostiske og Statistiske håndbog for psykiske forstyrrelser - DSM) ingen sammenligning med den tredje revision af DSM. Ifølge DSM-W er de primære "angstlidelser" ni tilstande: panikforstyrrelse med agorafobi og uden agorafobi; agorafobi uden panikforstyrrelse; specifikke fobier social fobi; obsessiv-kompulsiv lidelse posttraumatisk stresslidelse akut stressforstyrrelse og generaliseret angstlidelse.

[1], [2], [3]

Årsager angstlidelser

Årsagerne til udviklingen af angstlidelser er helt ukendte, både psykiske og somatiske faktorer betyder noget. Mange mennesker udvikler angstlidelser uden klare udløsere. Angst kan være et svar på eksterne stressorer, såsom at afslutte vigtige relationer eller have en livstruende fare. Nogle medicinske lidelser selv årsag til alarmen, såsom hyperthyroidisme, fæokromocytom, hyperadrenocorticisme, hjertesvigt, arytmi, astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Andre fysiske årsager er brugen af stoffer; Effekter af glukokortikoider, kokain, amfetamin, og selv koffein kan efterligne angst. Afskaffelsen af alkohol, sedativer og nogle forbudte psykoaktive stoffer kan også være foruroligende.

[4], [5]

Patogenese

Hver person oplever periodisk frygt og angst. Frygt er et følelsesmæssigt, somatisk og adfærdsmæssigt svar på en direkte genkendelig ekstern trussel (for eksempel et angreb eller risikoen for en bilulykke). Angst er en ubehagelig følelsesmæssig tilstand af nervøsitet og angst; dens årsager er ikke så indlysende som i frygt.

Angst er mindre tidsrelateret med en trussel, den kan forudse en trussel eller vedblive, efter at faren forsvinder eller manifestere sig i mangel af en bestemt trussel. Angst ledsages ofte af somatiske ændringer og adfærd, der ligner den af frygt.

En vis grad af angst er adaptiv, det giver dig mulighed for at forberede og forbedre kroppens funktion, hvilket gør det muligt for en person at være mere forsigtig i potentielt farlige situationer. Men overstiger et bestemt niveau, angst forårsager funktionsfejl og markeret nød. I denne situation er angst disadaptiv og ses som en lidelse.

Angst forekommer med forskellige mentale og fysiske sygdomme, men med nogle af dem er det dominerende symptom. Angstlidelser er mere almindelige end andre former for psykologisk patologi. Imidlertid er de nogle gange ikke anerkendt og bliver derfor ikke behandlet. Den kroniske uadaptable angst, der forbliver ubehandlet, kan forværre eller hindre behandlingen af en række somatiske sygdomme.

I medicinsk litteratur forstås udtrykket "angst" som frygt eller frygt, der er overdreven i forhold til en bestemt livssituation. Således er den ekstreme grad af frygt eller bekymring defineret som "patologisk angst", hvis de er utilstrækkelige niveauer af menneskelig udvikling - for eksempel, frygten for at forlade huset i den øverste eller personlige livsomstændigheder - eksempelvis frygten for at miste deres job i en person klare det. Kliniske undersøgelser i de sidste 30 år er ledsaget af en konstant forbedring af begrebet den nosologiske struktur af angstlidelser. I begyndelsen af det XX århundrede forståelse af angst var det temmelig vag, men til sidst i stedet for angst i en række andre psykiske lidelser er blevet mere klart defineret, dels under indflydelse af farmakologiske undersøgelser.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Symptomer angstlidelser

Angst kan ske pludselig, som en panik, eller vokse gradvist i løbet af minutter, timer og lige dage. Angst kan vare fra et par sekunder til flere år, længere varighed er mere typisk for angstlidelser. Angst varierer fra subtil angst til panik.

Angstlidelser kan ledsages af depression og eksisterer samtidigt, eller depression kan udvikle sig først, og symptomer på angstlidelse kan forekomme senere.

Beslutningen om, hvorvidt angst er så dominerende og udtalt, hvad der er en lidelse, bestemmes af en række faktorer. Lægen vurderer i hvilket omfang de bestemmer diagnosen. Først og fremmest skal lægen finde ud af, på grund af anonymitet, fysisk undersøgelse og egnede laboratorietests, hvorvidt angst er et resultat af en fysisk sygdom eller brugen af psykoaktive stoffer. Det er også nødvendigt at afgøre, om angst er et symptom på en anden psykisk lidelse. Hvis der ikke er andre årsager til angst, hvis angst forårsager alvorlig angst og forstyrrer funktionen, går ikke spontant om et par dage, så er der sandsynligvis en angstlidelse, der kræver behandling.

[15], [16], [17]

Diagnosticering angstlidelser

Diagnose af en bestemt angstlidelse er baseret på karakteristiske symptomer og tegn. Tilstedeværelsen af familiens historie af angstlidelser (med undtagelse af akut og post-traumatisk stress disorder) hjælper med diagnosen, da nogle patienter har en genetisk disposition for angstlidelser den samme som for familien, såvel som den generelle disposition til angst. Men hos nogle patienter kan de samme lidelser, som i deres slægtninge, forekomme gennem mekanismen til at adoptere adfærdsmønstre.

[18], [19],

Behandling angstlidelser

Det bør især understreges, hvor vigtigt det er at diagnostisere comorbide forhold. For eksempel oplever patienter med angstlidelse ofte depression, kun når det genkendes og korrigeres, vil behandlingen blive vellykket. Derudover er angstlidelser ofte komplicerede ved dannelsen af afhængighed af psykotrope lægemidler, hvilket kræver en særlig tilgang til behandling. Et andet eksempel: i ukompliceret generaliseret angst stof valg kan være en benzodiazepin, men de er ikke effektiv, hvis den generaliseret angst kombineret med svær depression, og er ikke tilrådeligt hos patienter, der misbruger psykotrope stoffer.

Udvælgelse af behandling af angstlidelser kræver også under hensyntagen til patientens somatiske status. Alle patienter med nylig angst bør gennemgå en grundig fysisk undersøgelse for at identificere tegn på somatiske eller neurologiske sygdomme, der kan forårsage symptomer på angstlidelser. Vigtigt er valget af terapi også omhyggeligt opsamlet historien om de lægemidler, som patienten i øjeblikket tager, og som han tidligere har taget. Hvis du har mistanke om misbrug af psykotrope lægemidler, skal du have en laboratorietest. Normalt er der ikke behov for at konsultere en neurolog, men neurologisk undersøgelse kræver en grundig neurologisk undersøgelse, når man identificerer symptomer.

Selektive serotonin reuptake inhibitorer

Selektive serotonin reuptake hæmmere er en unik klasse af stoffer. Før deres oprettelse i 1980'erne blev søgningen efter nye lægemidler til behandling af angst, som de fleste andre psykiske lidelser, udført empirisk - på basis af tilfældige kliniske observationer. Psykotrope lægemidler udviklet før SSRI'er opereret på mange neurotransmittersystemer. Tværtimod blev SSRI'er skabt på en sådan måde, at de kun selektivt virker i zonen med presynaptisk genoptagelse af serotonin i slutningen af serotonergiske neuroner. Dette valg var forudbestemt af observationer, der viste, at den fælles egenskab af lægemidler, der virker effektivt i angst og depression, er evnen til at hæmme genoptagelsen af serotonin i hjernen.

Effektiviteten af SSRI'er i behandlingen af angst og depression angav serotonins vigtige rolle i patogenesen af disse tilstande. Dette førte til oprettelsen af nye modeller af psykiske lidelser hos forsøgsdyr og gav en ny retning til genetisk forskning hos mennesker. Effektiviteten af SSRI'er i en lang række psykiske lidelser stimulerede også søgen efter ligheder og forskelle i det neurokemiske grundlag for angst og depressive lidelser. I klinisk praksis har SSRI'er vundet stor popularitet, da de kombinerer høj effektivitet med en række mentale lidelser med god tolerance og sikkerhed.

I øjeblikket er der fem lægemidler relateret til SSRI'er: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram. Det sjette lægemiddel, zimelidin, blev trukket tilbage, da flere tilfælde af Guillain-Barre syndrom blev noteret på baggrund af dets baggrund. Dette kapitel giver en generel beskrivelse af alle fem lægemidler som en enkelt gruppe. Individuelle forskelle i lægemidler er kun understreget, når de er af klinisk betydning.

Flere store, randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg har vist effekten af SSRI'er til behandling af akutte episoder af forskellige typer af angstlidelser. Hvis vi ikke anser obsessiv-kompulsiv lidelse, akkumuleres den største erfaring med brug af SSRI'er i panikforstyrrelse. I denne tilstand blev effektiviteten af fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram noteret. Selvom der næsten ikke er nogen data om den relative effekt af forskellige SSRI'er, kan det antages, at de alle er lige så effektive i panikforstyrrelser. Forskellene mellem præparaterne vedrører hovedsageligt halveringstidens varighed og evnen til at interagere med andre lægemidler. Sidstnævnte egenskab er hovedsageligt afhængig af forskelle i effekten på leverenzymer, der metaboliserer stoffer.

Der er kun få publikationer om effektiviteten af SSRI'er i andre angstlidelser (ud over panikforstyrrelser). To ud af tre små studier har vist effekten af fluvoxamin og sertralin i social fobi, mens paroxetin har givet mindre endelige resultater. En undersøgelse viste effektiviteten af fluoxetin i PTSD, og det viste sig at være effektivt i kølvandet på skader på civilbefolkningen, men ikke i krigsveteraner. Der er ingen publikationer om effektiviteten af SSRI'er i isoleret generaliseret angstlidelse. Selvom dataene om effektiviteten af de fleste SSRI'er er blevet akkumuleret i panikforstyrrelse, er denne indikation kun godkendt af FDA for paroxetin.

SSRI'er har vist sig effektive til behandling af større depression og dysthymi, som ofte kombineres med panikforstyrrelse. Desuden har kontrollerede kliniske forsøg med SSRI'er i angstlidelser ikke altid udelukket patienter med comorbid affektive symptomer. Det er derfor uklart, hvilken af de grupper af ængstelige SSRI'er der er mere effektive: hos patienter med eller uden comorbid depression. Det er kendt, at SSRI'er er i stand til at forhindre et tilbagefald af større depression, men kun i nogle få undersøgelser er denne ejendom undersøgt i appendiks til angstlidelser. Ikke desto mindre er SSRI'er ordineret til forebyggelse af tilbagefald af angstlidelser i måneder og år, når de er effektive til behandling af akutte episoder.

Der har været få direkte sammenlignende undersøgelser af effekten af SSRI'er og andre lægemidler, der er effektive i angstlidelser. Klinikere foretrækker ofte SSRI tricykliske antidepressiva, MAO-hæmmere og benzodiazepiner, da de har en mere gunstig bivirkningsprofil, de praktisk talt ikke forårsager narkotikamisbrug, ikke skaber en alvorlig fare for en overdosis.

SSRI'er hæmmer genoptagelsen af serotonin i presynaptisk afslutning. Talrige videnskabelige undersøgelser bekræfter, at denne mekanisme er forbundet med deres antidepressive virkning. Det har især vist sig, at lægemidler, der hæmmer genoptagelsen af serotonin, er effektive på modeller af depression hos dyr. Resultaterne af undersøgelser af dyreangstmodeller var mere variable, men dette kan tilskrives modelens utilstrækkelighed. For eksempel er det uvist, om eksperimentet med skabelsen af konfliktssituationen "tilgangsforebyggelse" kan fungere som en model for panikforstyrrelse.

Det er generelt anerkendt, at blokaden af serotonin genoptagelse er kernen i den terapeutiske virkning af SSRI'er, men det er fortsat uklart, hvordan denne neurokemiske mekanisme fører til klinisk forbedring. Derfor vises den terapeutiske virkning af SSRI'er, både i forsøgsdyr og hos mennesker, først efter mange dage. Det kan tilsyneladende ikke forklares direkte af blokaden af den omvendte fangst, som straks udvikler sig. Det antages, at ved langvarig administration af lægemidlet forbedres effekten af serotonergiske neuroner i suturkernerne på præfrontale cortex og limbiske strukturer. Men hvordan dette vedrører reduktionen af angst og depressive lidelser hos mennesker forbliver ukendt.

Den største fordel ved SSRI'er over andre lægemidler er en mere gunstig profil af bivirkninger. Det er især vigtigt, at SSRI'er har minimal effekt på det kardiovaskulære system. I modsætning hertil kan tricykliske antidepressiva forårsage abnormiteter i forbindelse med hjerteledning og nedsat blodtryk. De mest almindelige bivirkninger af SSRI'er omfatter irritabilitet og angst, som kan forstyrre søvn (især hvis behandlingen starter med høje doser) såvel som hovedpine. Ofte observeret og gastrointestinale lidelser: kvalme, forstoppelse, diarré, anoreksi. Et af de mest ubehagelige aspekter ved brug af SSRI'er er, at de ofte forårsager seksuel dysfunktion i begge køn, især - et fald i libido og anorgasmi. Sjældne bivirkninger omfatter urinretention, svedtendens, synshæmmelse, akatisi, svimmelhed, træthed og nedsat bevægelse. Som andre antidepressiva kan SSRI'er fremkalde mani. Da der ikke er foretaget direkte sammenlignende undersøgelser af risikoen for udvikling af mani med brug af antidepressiva i forskellige grupper, er det uvist, om SSRI'er er sikrere i denne henseende eller ej.

Der er praktisk taget ingen absolutte kontraindikationer for brugen af SSRI'er. Ikke desto mindre bør de kombineres med forsigtighed med andre lægemidler. SSRI'er hæmmer aktiviteten af forskellige isoenzymer af cytokrom P450, en familie af hepatiske enzymer, der metaboliserer mange lægemidler. Som følge heraf kan koncentrationen i blod af visse lægemidler, hvis de er ordineret sammen med SSRI'er, nå toksiske niveauer. Dette sker for eksempel med en kombination af tricykliske antidepressiva med fluoxetin eller sertralin, theophyllin eller haloperidol med fluvoxamin, phenytoin med fluoxetin. Ikke desto mindre kan SSRI'er kombineres med et tricyklisk antidepressivt middel, men underkastes regelmæssig overvågning af koncentrationen af det tricykliske lægemiddel i blodet. Samtidig bør kombinationer af SSRI'er med MAO-hæmmere undgås på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger, såsom serotoninsyndrom. Under alle omstændigheder bør det konsulteres i relevante publikationer om muligheden for interaktion med andre lægemidler, som patienten tager, før de udpeges SSRI'er.

SSRI'er forårsager ikke alvorlige komplikationer, selvom deres dosis er fem eller ti gange den terapeutiske dosis. Selvom i dette tilfælde voksne kan blive spændt, opkastet, lejlighedsvis - epileptiske anfald, ikke et enkelt dødbringende resultat i tilfælde af overdosering af kun en SSRI registreres ikke. Samtidig blev to dødelige resultater beskrevet efter administration af høje doser fluoxetin (ikke mindre end 1800 mg) i kombination med andre lægemidler.

Azapirony

Azapirony - klasse af lægemidler med høj affinitet for serotonin 5-HT1A-receptorer lokaliseret på kroppen og i endelser serotonerge neuroner, såvel som i dendritter postsynaptiske neuroner som kontakt serotoninerge endelser. Denne gruppe omfatter tre lægemidler: buspiron, gepiron, ipsapiron. På laboratorieangstmodeller hos dyr virker azapironer som benzodiazepiner, selvom deres virkning er mindre udtalt. Denne effekt skyldes tilsyneladende, at de er partielle agonister af presynaptiske 5-HT1A-receptorer. Effekten af azapiron er også vist i modeller af depression hos dyr.

Buspiron er registreret som et lægemiddel til behandling af generaliseret angstlidelse. Som i tilfælde af SSRI'er manifesteres effekten af buspiron i generaliseret angstlidelse kun efter flere dage med konstant optagelse. Buspiron er ikke ringere end effektive for benzodiazepiner i denne sygdom, selvom det ikke virker så hurtigt som de gør (Rickels et al., 1988). Et randomiseret klinisk forsøg viste effekten af buspiron selv i svær depression, især hvis ledsaget af alvorlig angst; Men gyldigheden af disse resultater blev sat spørgsmålstegn ved på grund af det store antal patienter, der forlod undersøgelsen. I en randomiseret undersøgelse blev det også vist, at buspiron reducerer angst hos alkoholikere, der lider af comorbid generaliseret angstlidelse efter afgiftning.

Samtidig viste i modsætning til SSRI'er, azapironer, ifølge flere undersøgelser sig ineffektive i panikforstyrrelser. Selv om der er data om den mulige effektivitet af azapironon i social fobi, var det ikke muligt at bevise dette i en kontrolleret undersøgelse. Eksisterende data indikerer således kun effekten af azapironer med generaliseret angstlidelse. I dette tilfælde adskiller azapironer sig positivt fra benzodiazepiner - det vigtigste terapeutiske middel i denne sygdom - manglen på tolerance og risikoen for stofafhængighed.

Selv om anvendelsen af azapironer er kendt, forbliver det uklart, hvordan denne mekanisme fører til en terapeutisk virkning. Azapirony kan fungere som partielle agonister ved den postsynaptiske serotonin 5-HT1A-receptorer og vgippokampe præfrontal cortex samt presinapti-cal autoreceptorer på serotonerge neuronale organer. Da azapironernes virkning udvikler sig inden for få dage, ser det ud til, at det ikke er relateret til deres direkte virkning på receptoren. Dyreforsøg tyder på, at den angstdæmpende effekt af disse lægemidler er forbundet med deres effekt på præsynaptiske receptorer og antidepressiv virkning - med en handling på postsynaptiske receptorer.

Azapironer forårsager sjældne bivirkninger. Vigtigst er det, at de ikke resulterer i tolerance, narkotikamisbrug, psykomotoriske og kognitive bivirkninger, som er karakteristiske for benzodiazepiner og med tilbagetrækning, tilbagetrækningssyndrom. I modsætning til tricykliske antidepressiva har azapironer ikke negativ indvirkning på det kardiovaskulære system. Ikke desto mindre, når de tages, er gastrointestinale forstyrrelser, hovedpine, undertiden angst, irritabilitet og søvnforstyrrelser mulige. Disse bivirkninger er sjældent så udtalte, at de kræver, at lægemidlet afbrydes. Der er flere rapporter om udviklingen af ekstrapyramidale lidelser ved administration af azapironer, men de er af casuistisk karakter.

Azapironer bør kombineres med forsigtighed med MAO-hæmmere på grund af risikoen for forhøjet blodtryk.

[20], [21], [22], [23], [24],

Tricykliske antidepressiva

Som med de fleste andre lægemidler, der har været anvendt i lang tid, er den terapeutiske virkning af tricykliske antidepressiva i depression og angstlidelser blevet opdaget ved en tilfældighed. Disse lægers evne til at reducere depression blev set under kliniske forsøg i psykoser, og deres gavnlige effekt i angstlidelser var som følge af empirisk opregning af forskellige lægemidler i et forsøg på at hjælpe sådanne patienter (Carlsson, 1987).

Udtrykket "tricykliske antidepressiva" angiver den generelle kemiske struktur af lægemidlet. Alle består af to benzenringe, forbundet med en se-mute ring. Afhængig af den kemiske struktur er tricykliske antidepressiva opdelt i flere grupper. Således er en af grupperne indbefatter tertiære aminer (imipramin, amitriptylin, doxepin, og clomipramin) og den anden - de sekundære aminer (desipramin, nortriptylin, protriptylin iamoksapin). To sekundære aminer (desipramin og nortriptylin) er demethylerede derivater af tertiære aminer (henholdsvis imipramin og amitriptylin). Da tertiære aminer metaboliseres delvist ved demethylering, cirkulerer både tertiære og sekundære aminer hos patienter, som tager amitriptylin og imipramin, i blodet. Tricykliske antidepressiva blev tidligere betragtet som et valg af lægemiddel til forskellige angstlidelser, men i øjeblikket anvendes de mindre ofte. Faldet i deres popularitet skyldes ikke, at de er mindre effektive end nye lægemidler, men snarere fordi de overgår dem bedre i sikkerhed. Tricykliske antidepressiva anses stadig for at være en yderst effektiv behandling for forskellige angstlidelser.

I panikforstyrrelser anvendes tricykliske antidepressiva specielt ofte. Historien om deres anvendelse begyndte med klinisk observation - hos patienter, der tog tricykliske forbindelser, blev der registreret regression af panikanfald. Efterfølgende konstaterede en række forskere effektiviteten af disse stoffer i panikforstyrrelser med og uden agorafobi. I første omgang til behandling af panikanfald hovedsagelig anvendes imipramin, men efterfølgende kontrollerede undersøgelser har også vist effekten af clomipramin, nortriptylin og andre stoffer i denne gruppe. Undersøgelse af effektiviteten af selektive serotoningenoptagshæmmere antyder, at en terapeutisk virkning afhænger af virkningen på serotonerge system som - af tricykliske antidepressiva - især udtalt i clomipramin. Dette er dog sandsynligvis en oversimplificeret antagelse. SSRI'er kan indirekte påvirke det noradrenerge system. Det forhold, at desipramin, hovedsagelig rammer noradrenerge transmission er effektiv til panikangst, bekræfter, at der kan opnås den terapeutiske virkning i denne tilstand ved at virke på både serotonerge og noradrenerge systemer.

I indledende undersøgelser Klein understregede farmakologiske forskelle mellem panikangst reagerer på tricykliske antidepressiva, men ikke på benzodiazepiner, og generaliseret angst, hvori en benzodiazepin effektiv, men ikke tricykliske antidepressiva. For nylig, men gyldigheden af denne konklusion har sat spørgsmålstegn, fordi der i en kontrolleret undersøgelse af effektiviteten af tricykliske antidepressiva og generaliseret angst er blevet påvist. Således kan tricykliske antidepressiva også bruges til behandling af generaliseret angst, især hvis du har bekymringer om muligheden for narkotikamisbrug på benzodiazepiner.

Selv om relativt få kontrollerede undersøgelser af lægemiddelvirkning i PTSD er blevet udført, er der udgivet mindst fire undersøgelser, der vurderede virkningen af tricykliske antidepressiva i PTSD, men deres resultater er variable. En undersøgelse bemærkede en vis effektivitet amitriptylin, imipramin anden viste sig at være ineffektiv, i det tredje blev det konstateret, at imipramin så effektiv som phenelzin. På grund af manglen på overbevisende kliniske undersøgelser er det nu umuligt at endelig bestemme tricykliske antidepressivaers rolle i behandlingen af PTSD. Da SSRI er sikrere og bedre tolereret og derudover er der visse tegn på deres effektivitet i PTSD, anbefales tricykliske antidepressiva at ordinere disse patienter efter svigt af SSRI. Desuden er tricykliske antidepressiva ikke betragtes som foretrukne lægemidler til behandling af social fobi, både specifikke og generelle former den, da der er stærke beviser for virkningen af MAO-hæmmere og SSRI i denne sygdom.

Virkningsmekanismen for tricykliske antidepressiva er ikke klar til slutningen. De fleste lægemidler har en direkte virkning på flere neurotransmittersystemer, herunder catecholaminerge, indolaminerge og kolinerge. I prækliniske undersøgelser er deres virkning på genoptagelse af serotonin og norepinephrin i hjernen blevet etableret. Forberedelser af denne gruppe i en anden grad blokerer bærerne, der udfører en omvendt indfangning af forskellige neurotransmittere. For eksempel har desipramin en relativt selektiv virkning på norepinephrin genoptagelse og clomipramin på serotonin reuptake; De øvrige repræsentanter har større eller mindre indflydelse på begge typer vektorer. Som i tilfælde af SSRI'er kan direkte tricykliske antidepressivaers direkte virkning på genoptagelse af neurotransmitter ikke fuldt ud forklare den terapeutiske virkning af lægemidler, der udvikler sig over flere dage eller uger. Den forsinkede karakter af den terapeutiske virkning tyder på, at den er forbundet med langsomme processer i hjernen. Det kan antages, at den positive virkning af tricykliske antidepressiva på angst skyldes gradvise ændringer i serotonerg og catecholaminerg transmission, ændringer i systemet af den anden mediator og ændringer i det genetiske apparats aktivitet.

Brug af tricykliske antidepressiva begrænser deres bivirkninger. Den væsentligste af dem er relateret til indflydelsen på intrakardial ledningsevne, som er dosisafhængig og fører til ændringer i EKG. Når disse lægemidler bruges, ændres takykardi, en stigning i QT-intervallet, blokering af bunden af bundtet i ST-intervallet, og T-bølgen kan være mulig. Ifølge nogle data er disse ændringer mere almindelige hos børn end hos voksne. Derfor skal børn, når de udpeger tricykliske antidepressiva, have særlig pleje. Tricykliske antidepressiva kan også forårsage ortostatisk hypotension ved at blokere postsynaptiske alfa 1-adrenerge receptorer. Disse bivirkninger komplicerer brugen af tricykliske antidepressiva og gør dem langt mere farlige i tilfælde af en overdosis end SSRI'er.

Andre bivirkninger af tricykliske antidepressiva er ikke så farlige, men kan være årsagen til patientens afvisning af at tage stoffet. Disse omfatter holinoliticheskie effekter: døsighed, urinretention, tør mund, forstoppelse og andre gastrointestinale lidelser, en overtrædelse af indkvartering; især når de forekommer ved anvendelse af tertiære aminer. Derudover kan der være en krænkelse af kognitive funktioner forbundet med blokering af histaminreceptorer, forstyrrelser i seksuel funktion (anorgasmi, forsinket ejakulation, nedsat libido). Ligesom SSRI'er kan tricykliske antidepressiva fremkalde maniske episoder - det er stadig ukendt, om alle stoffer har denne egenskab i samme mål. Imidlertid er der tegn på, at evnen til at provokere maniske episoder er almindelig for alle stoffer i denne klasse.

De vigtigste kontraindikationer for udnævnelsen af tricykliske antidepressiva er hjertesygdomme eller en alvorlig risiko for overdosering. Lukkevinklet glaukom er mindre hyppigt, men ikke mindre alvorlig kontraindikation. Holinolytisk virkning fører til mydriasis, hvilket øger det intraokulære tryk i disse patienter. Selvom tricykliske antidepressiva kan anvendes med åbenvinklet glaukom, anbefales det at konsultere en patient med en øjenlæge. Med særlig forsigtighed skal der gives tricykliske antidepressiva til ældre mennesker, selvom de ikke har samtidige sygdomme - de har stor risiko for fald forårsaget af ortostatisk hypotension. Med forsigtighed udpege disse stoffer og børn i betragtning af den mulige kardiotoksiske virkning såvel som unge på grund af den relativt store risiko for overdosering i denne aldersgruppe.

Ved brug af tricykliske antidepressiva bør muligheden for lægemiddelinteraktion overvejes. I kombination med lægemidler, inhibering af aktiviteten af cytochrom P450 (f.eks SSRI'er), kan tricykliske antidepressiva koncentration nå toksiske niveauer, selv ved lave doser. Kombination med andre lægemidler med holinolitisk virkning kan forårsage delirium og urinretention. Når det kombineres med lægemidler sedative og hypnotiske virkninger (fx benzodiazepiner eller antihistaminer), eventuelt hæmning af CNS-funktioner og i kombination med neuroleptika eller betablokkere - kardiotoksisk virkning (selv ved anvendelse af lave doser).

Ved forgiftning med tricykliske antidepressiva er den største fare forbundet med nedsat hjertekonduktion og udvikling af livstruende arytmi. Forskellen mellem terapeutiske og toksiske doser er ret lille (et smalt terapeutisk vindue), og ved anvendelse af 1 g er et dødeligt udfald muligt. Denne dosis er mindre end mængden af lægemidlet, som patienten normalt tager i en uge. Ved forgiftning, ortostatisk hypotension, kan der også forekomme manifestationer af cholinolytisk og antihistaminvirkning. Risikoen for toksisk virkning øges med en kombination af tricykliske antidepressiva med lægemidler, der nedsætter blodtrykket, blokererer kolinerg transmission og forårsager sedation.

Monoaminoxidasehæmmere

Den terapeutiske virkning af monoaminoxidasehæmmere (MAOI) blev opdaget ved et uheld i 1950 i et antituberkuløst præparat af iproniazid. Siden da har MAOI været anvendt til behandling af depressive og angstlidelser. På grund af høj effektivitet, selv hos patienter, der er resistente over for andre lægemiddelgrupper, er de fast i arsenalet af midler til behandling af angstlidelser. Ikke desto mindre er deres anvendelse begrænset, men relativt sjældne, men potentielt dødelige bivirkninger.

Monoaminoxidase er et af de vigtigste enzymer involveret i metabolisk nedbrydning af catecholaminer og indolaminer. En af isoformerne, MAO-A, indeholdt i mave-tarmkanalen, hjernen og leveren, metaboliserer overvejende norepinephrin og serotonin. En anden isoform - MAO-B, indeholdt i hjernen, lever og blodplader (men ikke i mave-tarmkanalen) - overvejende metaboliserer dopamin, phenyl-istilamin og benzylamin. Fenselzin og tranylcypromin klassificeres som ikke-selektive MAO-hæmmere, som hæmmer aktiviteten af både MAO-A og MAO-B. Det antages, at hæmning af MAO-A er vigtig i behandlingen af angst og depressive lidelser, mens bremsning af MAO-B anvendes til behandling af Parkinsons sygdom. Selegilin i små doser hæmmer selektivt MAO-B's aktivitet, i store doser hæmmer begge former af enzymet. Derfor er det normalt brugt til behandling af Parkinsons sygdom, snarere end angst eller depression. Da disse stoffer binder irreversibelt til MAO, er genoprettelsen af enzymaktivitet efter seponering af behandlingen kun mulig ved syntesen af dens nye molekyler - det tager normalt 1-2 måneder. Det nye lægemiddelmoclobemid er en reversibel selektiv MAO-A-hæmmer. Siden efter afbrydelse af lægemidlet er der ikke behov for at vente, indtil nye enzymmolekyler er syntetiseret, hvilket giver en større grad af frihed, når man vælger behandling i resistente tilfælde. Selv om de fleste af undersøgelserne er blevet evalueret for effektivitet i angst og depressive lidelser i "gamle", ikke-selektive MAO'er, er senere arbejde fokuseret på at studere de kliniske muligheder for nye reversible MAOI'er.

MAOI er effektiv til behandling af paniklidelse, social fobi, PTSD. I en række tilfælde er MAOI'er særligt effektive, for eksempel i visse former for depression kompliceret af panikanfald, herunder atypisk depression. Derudover er MAOI effektive i social fobi. Mindst fire store undersøgelser har vist, at de er særlig nyttige i den generelle form af denne lidelse.

Da MAO i hjernen udfører katabolisme af biogene aminer, hæmmer MAO-hæmmere metabolismen af neurotransmittere-monoaminer, øger deres biotilgængelighed og forlænger deres virkning. Forholdet mellem den øjeblikkelige virkning og den terapeutiske virkning i angstlidelser forbliver uklar. Som det er tilfældet med SSRI'er eller tricykliske antidepressiva, manifesterer den kliniske effekt af MAOI sig om få dage eller uger, mens enzymet allerede er blokeret af den første dosis af lægemidlet. Der er flere teorier, der forklarer den terapeutiske virkning af MAOI. Deres primære kerne koger ned til det faktum, at øjeblikkelige ændringer i tilgængeligheden af en neurotransmitter fører til adaptive ændringer i ekspressionen af gener. Dette medfører igen en ændring i antallet eller følsomheden af receptorer, tilstanden af postreceptorsignalsystemer.

Den mest alvorlige bivirkning ved anvendelse af MAOI er arteriel hypertension som følge af forbruget af tyraminholdige fødevarer eller drikkevarer ("ost" -reaktion). Normalt udfører MAO i mave-tarmkanalen metabolisk nedbrydning af tyramin, hvilket kan provokere en stigning i blodtrykket, der fremmer frigivelsen af endogene catecholaminer. Tyramine er til stede i mange fødevarer og drikkevarer, herunder kød, ost og vin. Indtagelsen af tyramin mod baggrunden for MAO-blokaden fremkalder en alvorlig hypertensive krise med tegn på sympatisk hyperaktivitet: feber, tremor, kraftig sved og en mulig trussel mod livet. Under en krise kan der opstå en livstruende forstyrrelse af hjerterytmen. Patienter, der tager MAOI, når symptomer på hypertensive kriser optræder, skal straks indlægges i intensivafdelingen.

Ud over denne sjældne, men farlige bivirkning kan MAO'er forårsage andre komplikationer, der begrænser deres anvendelse, herunder ortostatisk hypotension, agitation, døsighed, vægtøgning, undertrykkelse af seksuelle funktioner. Som andre antidepressiva kan MAOI provokere en manisk episode hos en patient med en tilsvarende prædisponering.

MAOI bør kun ordineres til patienter, der nøje følger lægens anbefalinger for kostbegrænsninger, hvilket er nøglen til sikker behandling. For eksempel anbefales disse lægemidler normalt ikke til at blive ordineret til patienter med en udpræget kognitiv defekt og dårligt styret deres adfærd. Provoke hypertensive kriser hos patienter, der tager MAOI, kan ikke kun tiraminholdige produkter, men også stoffer med sympatomimetisk aktivitet. Farlige konsekvenser kan opstå som følge af lægemiddelinteraktion af MAOI med narkotiske analgetika, orale hypoglykæmiske midler, levodopa. Som tricykliske antidepressiva bør MAOI administreres med forsigtighed til ældre patienter på grund af risikoen for ortostatisk hypotension.

MAO'er er yderst giftige i overdosering, og symptomerne på forgiftning forekommer ikke nødvendigvis umiddelbart. Disse omfatter epileptiske anfald, hjerterytmeforstyrrelser, rhabdomyolyse og koagulopati.

Benzodiazepin

Udseendet af benzodiazepiner i 1960'erne revolutionerede psykopharmacology. Med dets navn skyldes denne klasse af stoffer en kemisk struktur, der er almindelig for alle, herunder en benzenring forbundet med en semi-diazepinring. Benzodiazepins individuelle farmakologiske egenskaber afhænger af substitutionerne i ringene. Før forekomsten af benzodiazepiner blev barbiturater mest almindeligt anvendt som sedativer og hypnotika. Men benzodiazepiner udskiftede hurtigt barbiturater, da sidstnævnte kunne forårsage alvorlig respirationsdepression og efter langvarig brug et farligt tilbagetrækningssyndrom. Da benzodiazepiner er mere sikre, er barbiturater i øjeblikket sjældent involveret i den daglige behandling af angst og søvnløshed.

Læger foreskriver oftest benzodiazepiner for at opnå en anxiolytisk virkning, som detekteres ved relativt lave doser, og også som et hypnotisk. Af den kraft af anxiolytiske virkning benzodiazegshny ofte opdelt i høj-potentiale (clonazepam og alprazolam) og lavt potentiale (chlordiazepoxid, diazepam og de fleste andre lægemidler til oral indgivelse). Styrkeindikatorerne for den anxiolytiske effekt bør ikke forveksles med parametrene for lægemiddelfordeling eller halveringstid. Styrken af lægemidlet bestemmes af den dosis, der er nødvendig for at opnå en vis virkning; halv elimineringsperioden karakteriserer den tid, der er nødvendig for metabolisme og eliminering af lægemidlet. Halvfordelingsperioden bestemmes af den tid, der er nødvendig for distribution i lipidrige væv, såsom hjernen, og halvelimineringsperioden er den tid, der kræves for metabolisme. Det skal bemærkes, at mange benzodiazepiner danner klinisk aktive metabolitter. Typisk er det store potentiale for benzodiazepiner karakteriseret ved en relativt kort periode poluraspredeleniya og halveringstid, selvom denne funktion er også karakteristisk for visse lav kvalitet benzodiazepiner. Styrken af lægemidler har stor klinisk betydning. For eksempel anvendes hyppigst benzodiazepiner til behandling af paniklidelse. Eliminationshalveringstid periode afhænger af sandsynligheden for udvikling af tolerance, afhængighed og abstinenssymptomer: når du tager medicin med en hurtigere fordeling og elimination forekommer oftere stofafhængighed.

En række randomiserede kontrollerede kliniske forsøg har vist effekten af lavpotentiale benzodiazepiner i generaliserede angstlidelser. Imidlertid er mange af disse publikationer vanskelige at fortolke, da de blev lavet før introduktionen af DSM-IV. Da definitionen af en generaliseret angstlidelse har gennemgået vigtige ændringer, er det uklart, i hvilket omfang resultaterne af tidligere kliniske undersøgelser finder anvendelse på den stat, hvis grænser er skitseret af moderne kriterier. Ikke desto mindre betragtes benzodiazepiner som effektive i generel angstforstyrrelse, uanset hvilke kriterier det er diagnosticeret. Hvad angår behandling af panikforstyrrelse, er de mest komplette data tilgængelige om brugen af to højpotentielle benzodiazepiner af alprazolam og clonazepam. Tre kontrollerede kliniske forsøg med højpotentiale benzodiazepiner i social fobi er blevet udført. I en af dem havde clonazepam en fordel over placebo, i andre var det ikke muligt at bevise effektivitet, herunder på grund af metodologiske fejl, som forhindrede en konkret konklusion. I et kontrolleret forsøg med alprazolam med PTSD blev lægemidlets effektivitet ikke bevist.

Gamma-aminosmørsyre (GABA) er den vigtigste hæmmende mediator i hjernen. Der er mindst to klasser af receptorer: GABA og GABAIV. Benzodiazepiner virker kun på GABA-receptorer. GABA-receptoren er et makromolekylært kompleks, der indeholder et bindingssted for benzodiazepiner (en benzodiazepinreceptor) og en ligandafhængig klorkanal. Kombinationen af GABA med receptoren fører til åbningen af kanalen, og chlorioner strømmer ind i cellen, hvilket fører til dens hyperpolarisering og en stigning i tærsklen for cellulær excitation. Mange stoffer, herunder barbiturater, alkohol, benzodiazepiner, er aktive ved aktivering af GABA-receptorer. Benzodiazepiner og andre lægemidler virker på forskellige steder i GABA-komplekset. Derfor, sammen med samtidig indtagelse af alkohol og benzodiazepiner, opsummeres deres virkning, hvilket kan føre til et fatalt udfald. I modsætning til tetricykliske antidepressiva og SSRI'er fremkommer den terapeutiske virkning af benzodiazepiner efter den første dosis. Følgelig er det interaktionen mellem benzodiazepiner og GABA-receptorer, der bestemmer den kliniske virkning. Da benzodiazepinreceptorer er placeret i hele hjernen, kunne der ikke påvises særlige neuronale systemer, der tilvejebringer en anxiolytisk effekt. Nylige undersøgelser viser, at udviklingen af konditioneret refleksfrygt er tilvejebragt af limbiske strukturer, herunder det septo-hypokampale kompleks og amygdala.

I modsætning til tricykliske antidepressiva og MAO-hæmmere, behøver benzodiazepiner ikke har nogen alvorlig indvirkning på det kardiovaskulære system, hvilket gør dem uundværlige for en bred vifte af somatiske sygdomme forbundet med angst. Selvom benzodiazepiner i moderate doser kan forårsage respirationsdepression, er denne virkning mindre dramatisk end andre sedativer og hypnotika. De mest almindelige bivirkninger af benzodiazepiner er forbundet med en depressiv virkning på centralnervesystemet. Disse omfatter hurtig træthed, døsighed, nedsat koncentration, især når der tages høje doser. Benzodiazepiner forværrer også kognitive funktioner (herunder hukommelse, læringsevne) og kan forårsage ataksi. Selvom benzodiazepiner kan øge depression, kan højpotentielle medlemmer af denne gruppe reducere sværhedsgraden af depressive symptomer. Hos børn og patienter med organiske hjerne læsioner kan benzodiazepiner forårsage disinhibition, præget af udbrud af raseri, spænding, impulsivitet. Men den største begrænsende faktor ved brugen af benzodiazepiner synes at være risikoen for fysisk afhængighed og tilbagetrækningssyndrom. Ligesom andre lægemidler, som deprimerer centralnervesystemet, kan benzodiazepiner forårsage afhængighed.

Det bør undgå udnævnelse af benzodiazepiner til patienter, der har en historie med narkotikamisbrug eller narkotikamisbrug. Hvis behovet for dem opstår, skal de i denne kategori af patienter anvendes med stor forsigtighed. Organisk hjerneskade med kognitiv svækkelse er også en relativ kontraindikation for udnævnelsen af benzodiazepiner, da de kan forårsage desinficeret adfærd og forværre den kognitive defekt. Da patienter med nedsat leverfunktion kan akkumulere aktive metabolitter af benzodiazepiner, bør disse lægemidler anvendes med forsigtighed hos ældre, selvom de ikke har kognitiv svækkelse. Lignende forholdsregler bør overholdes for personer, der lider af lungesygdomme - tage hensyn til benzodiazepines evne til at nedsætte respirationen. Danger benzodiazepiner kombineret med andre midler, CNS-depressiva, såsom barbiturater eller alkohol, - det kan føre til svær respirationsdepression dødelig, selv om hvert af disse midler introduceres i en lille dosis.

Sammenlignet med tricykliske antidepressiva og MAO-hæmmere, benzodiazepiner er forholdsvis sikker i overdosis (hvis accepteret uden andre lægemidler), men når de kombineres med andre midler, kan CNS-depressive opstå livsfare.

[25], [26], [27], [28], [29], [30],

Andre stoffer

De ovenfor beskrevne lægemidler er de vigtigste midler til behandling af angstlidelser, men andre midler anvendes undertiden under disse forhold.

Betablokkere

Selvom beta-adrenoblokere anvendes til forskellige psykiske lidelser, er deres effektivitet under sådanne forhold ikke bevist. Forberedelser af denne gruppe er ineffektive både i panik og generaliserede angstlidelser. Af særlig interesse er data om brugen af beta-blokkere i PTSD, men i dette tilfælde er der ingen overbevisende beviser for at bekræfte deres effektivitet. Måske er den eneste etablerede indikation for betablokkere præstationsangst, som for eksempel sker under en eksamen eller et offentligt udseende og er en bestemt form for social fobi. Den største fordel ved disse lægemidler over benzodiazepiner er den minimale effekt på kognitive funktioner. Når betablokkere "angstpræstation" er tildelt en gang, men om nødvendigt er det muligt at gentage receptionen. Det mest almindeligt anvendte propranolol i en dosis på 10 til 40 mg - det bør tages en time før talen. Det skal bemærkes, at disse stoffer er ineffektive i den generelle form for social fobi.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Alfa-altrenerge receptoragonister

Ifølge en teori spiller hyperaktiviteten af det blå punkts neuroner en vigtig rolle i patogenesen af panikforstyrrelse og angststilstandene tæt på den. Da alpha 2-adrenoreceptoragonisten clonidin reducerer excitabiliteten af neuronerne i det blå punkt, kan det være effektivt i disse lidelser. Denne antagelse blev bekræftet i studiet af tilbagetrækningssymptomer hos narkomaner, der ledsages af angst og øget aktivitet af neuroner på det blå punkt. Det viste sig, at clonidin i denne tilstand har en positiv effekt og kan bruges som hjælpemiddel. Kontrollerede kliniske forsøg tyder på, at clonidin kan have en moderat effekt i paniklidelse, men bivirkninger begrænser brugen heraf.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]

Antikonvulsiva

Der er stigende interesse for brugen af antikonvulsiva stoffer i forskellige psykiske sygdomme. Effekten af carbamazepin og valproinsyre på bipolar lidelse blev bedst undersøgt. Anvendelsen af antikonvulsive midler hos patienter med bipolar lidelse blev fremkaldt af eksperimentelle data. Undersøgelsen af laboratoriemodellen for epilepsi hos dyr afslørede neurobiologiske fænomener, der er karakteristiske for bipolar lidelse. Preliminære data indikerer, at valproinsyre kan være effektiv i panikforstyrrelse, men dette resultat bør bekræftes i randomiserede kliniske forsøg. Der er også data om den vellykkede anvendelse af valproinsyre i PTSD. På nuværende tidspunkt betragtes valproinsyre som et tredje-line lægemiddel til behandling af angstlidelser. Det er indiceret i tilfælde af ineffektivitet af andre midler i nærvær af mulige tegn på bipolar lidelse.

Andre antidepressiva der påvirker serotonerg norepinephrin transmission. Trazodon er et antidepressiv middel, der aktiverer det serotonergiske system, muligvis gennem dets meta-chlorphenylpiperazin metabolit. Selv om trazodon ikke er et første-line stof i de fleste angstlidelser, viser et randomiseret klinisk forsøg sin effektivitet i generaliseret angstlidelse. Trazodon har ingen signifikant virkning på hjerteledning, men kan forårsage ortostatisk hypotension. Priapisme er en sjælden, men signifikant bivirkning af lægemidlet.

På nuværende tidspunkt er der vist en række nye lægemidler, der har nogle egenskaber ved traditionelle lægemidler, der anvendes til behandling af angstlidelser. Disse omfatter venlafaxin, som blokerer genoptagelse af både serotonin og norepinephrin. Det kan være effektivt i panikforstyrrelse, men oplevelsen af brugen er lille. Nefazodon, strukturelt tæt på trazodon og som det metaboliseres med dannelsen af chlorphenylpiperazin, kan også have en positiv effekt i nogle angstlidelser. Foreløbige data viser, at ritanserin, en 5-HT2-receptorantagonist, ikke er effektiv i angstlidelser. Af de andre serotonergiske lægemidler, der kan have en positiv effekt i angstlidelser, bør Odansetron, en antagonist af 5-HT3-receptorer, nævnes. Ifølge foreløbige data er den effektiv i generaliseret angstlidelse.

[47], [48], [49], [50]

Eksperimentelle behandlingsmetoder

Grundlæggende undersøgelser af paniklidelse giver os mulighed for at søge nye måder at behandle denne tilstand og andre angstlidelser på. Baseret på hypotesen om en mulig rolle for calciumafhængige mekanismer i systemet af det andet middel til psykiske lidelser, har forskerne undersøgt effekten Inositol for panikangst, obsessiv-kompulsiv sygdom og svær depression. Selvom et af de små, kontrollerede kliniske forsøg havde positive resultater i behandlingen af paniklidelse, betragtes denne terapi stadig som eksperimentel. Baseret på data om forholdet mellem hyperventilering og cerebral blodgennemstrømning i paniklidelse blev der foretaget en undersøgelse af calciumantagonister, der viste en vis positiv effekt. Eftersom infusion af cholecystokinin er i stand til at fremkalde panikanfald hos patienter med en prædisposition for dem, er cholecystokinin receptorantagonister bliver udviklet som potentielle anti-panik og anxiolytika.

[51], [52]