Hæmofagocytisk lymfohistiocytose

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose er en gruppe af sygdomme, der udvikler sig fra almindelige makrofager præget af et hurtigt, dødelig kursus; De vigtigste kliniske symptomer på som omfatter feber, massiv splenomegali, bi- eller pancytopeni, gipofibrinogenemia, hypertriglyceridæmi, CNS-symptomer. Leveret lymphohistiocytosis to grupper - primære (familiære og sporadiske) fra autosomal recessiv nedarvning og sekundær, der er forbundet med en række infektioner, immundefekter, autoimmunsygdomme og andre .. International Society for Studiet af histiocytisk sygdom (Histiocyte Society) indbefatter primær hemophagocytic lymphohistiocytosis til en gruppe af makrofagcellelinie histiocytose.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiologi

Primær (familiær og sporadisk) hæmagocytisk lymfogystyocytose forekommer i forskellige etniske grupper og er spredt over hele verden. Incidensen af primær hæmofagocytisk lymfogystyocytose ifølge J.Henter er ca. 1,2 pr. 1.000.000 børn under 15 år eller 1 pr. 50.000 nyfødte. Disse indikatorer er sammenlignelige med forekomsten hos nyfødte af phenylketonuri eller galactosæmi.

Forholdet mellem syge drenge og piger, der lider af primær hæmagocytisk lymfogystyocytose, er omtrent ens. Hos 56-80% af børn udvikler sygdommen sig i det første år af livet, og i nogle af dem diagnosticeres ved fødslen, forekommer ca. 20% af børnene de første kliniske tegn på sygdommen efter 3 års levetid. Der er data om debut af sygdommen i en senere alder: 6, 8, 12, 25 år. Det er vigtigt at bemærke, at de berørte søskendes alder ofte er de samme. Ca. Halvdelen af sagerne har en positiv familiehistorie - syge søskende eller et nært beslægtet ægteskab.

[8], [9], [10], [11]

Årsager gemofagocitarnogo lymfogychiocytose

For første gang blev symptomkomplekset af lypho-histiocytose beskrevet af JWFarquhar og AEClaireaux i 1952. Forfatterne rapporterede en hurtigt progressiv, dødelig sygdom hos to nyfødte søskende. Det kliniske billede af både patienter, i mangel af infektion, domineret af feber, opkastning, diarré, irritabilitet og svær splenomegali, blev laboratorieændringer præsenteret normochromic anæmi, granulocytopeni og trombocytopeni. I begge tilfælde blev sygdommen dødelig. Obduktion blev afsløret betydelige histiocytisk proliferation i lymfeknuder, lever og nyre (knoglemarv blev ikke undersøgt) med aktiv fagocytose overvejende erythrocytter og lymfocytter og granulocytter. Senere blev en lignende sygdom diagnosticeret i fjerde barn i denne familie. Forfatterne tilskrives syndromet i en gruppe af histiocytose kaldet "familie hemophagocytic reticulosis, understreger dens forskel fra sygdommen Letterer-Siwe på flere punkter: i familier, mangel på knogledefekter og tilstedeværelsen hemophagocytosis i det påvirkede væv. Den næste fase i studiet af kliniske diagnostiske manifestationer lymphohistiocytosis børn var gennemgang G. Janka, blev offentliggjort i 1983 (123 tilfælde af sygdommen) og oprettelsen i 1996 af Det Internationale Register over hemophagocytic lymphohistiocytosis børn, hvor oprindeligt 122 børn blev inkluderet. Detaljeret undersøgelse af sygdommen hos en stor gruppe patienter fik lov til at formulere diagnostiske kriterier og foreslå en protokol til behandling af dette syndrom. Hidtil er den genetiske karakter af hæmofagocytisk lymfogenocytose blevet delvist dechifret, men nogle aspekter af patogenese er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt i dag.

[12], [13], [14], [15]

Patogenese

Den arvelige karakter af den primære hemophagocytic lymphohistiocytosis blev postuleret allerede i tidlige undersøgelser. Høj frekvens indavl i familier med hemophagocytic lymphohistiocytosis, flere tilfælde af vand generation på en sund forældre dekreterer aksel og autosomal recessiv arvegang, men kun med udviklingen af moderne teknikker til genetisk analyse blev delvist afkode tilblivelse familie hemophagocytic lymphohistiocytosis (SGLG).

De første forsøg på at lokalisere den genetiske defekt blev foretaget i begyndelsen af 90'erne baseret på koblingsanalyse af polymorfe markører associeret med gener involveret i reguleringen af aktivering af T-lymfocytter og makrofager. Dataene i dette arbejde ret til at udelukke fra listen over kandidater sådanne gener som STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. I 1999 som et resultat af en analyse af hundredvis af polymorfe markører i koblingen mere end tyve familier med familiær hemophagocytic lymphohistiocytosis, har identificeret to væsentlige locus: 9q21.3-22 og 10qHl-22. 9q21.3-22 locus er blevet kortlagt i analysen af de fire pakistanske familier, men i studiet af patienter fra andre etniske grupper, der ikke er blevet registreret inddragelsen af dette locus, hvilket indikerer en mulig "grundlæggervirkning"; kandidatgener placeret i dette område er ikke blevet identificeret til dato.

Patogenese af lymfogycytose

[16], [17], [18], [19], [20], [21],

Symptomer gemofagocitarnogo lymfogychiocytose

En indledende symptomer lymphohistiocytosis talrige og uspecifik: feber ledsaget af symptomer på gastrointestinal sygdom eller en virusinfektion, progressiv hepatosplenomegali, lymfadenopati, uspecifik udslæt, gulsot, ødem, CNS-symptomer, sjælden hæmoragisk syndrom.

Således kan symptomer som: langvarig hektisk feber med spontan regression hos nogle patienter, ildfast mod antibakteriel terapi; udvider hurtigt miltens størrelse, ofte i kombination med øget leverstørrelse. Alle andre manifestationer registreres signifikant mindre hyppigt, i gennemsnit hos en tredjedel af patienterne. Blandt dem: en forbigående makulopapulær udslæt, en udbredt lymfoacinopati med moderat sværhedsgrad, i fravær af konglomerater og adhæsion af lymfeknuder mellem sig og omgivende væv; neurologiske symptomer i form af øget excitabilitet, opkastning, anfald, tegn på intrakraniel hypertension og forsinket psykomotorisk udvikling.

Symptomer på lymfogycytose

[22], [23], [24]

Diagnosticering gemofagocitarnogo lymfogychiocytose

Fra laboratorium lymphohistiocytosis egenskaber er vigtigst: ændringer i mønstre af perifert blod, nogle biokemiske parametre og moderat pleocytose CSF lymfocytisk-monocytisk karakter. De mest almindelige er anæmi og trombocytopeni. Anæmi er normalt normocytisk, med utilstrækkelig reticulocytose på grund af intramedullær destruktion af røde celler og hæmmende virkning af TNF. Trombocytopeni er et diagnostisk mere signifikant element, der gør det muligt at estimere graden af aktivitet af syndromet og aktiviteten af behandlingen. Antallet af leukocytter kan være forskellige, men ofte detekteret leukopeni med neutrofilniveauer under 1 tusind om ml., På leukocytformuleringen ofte fundet med atypiske lymfocytter giperbazofilnoy cytoplasma.

Cytopeni af perifert blod er normalt ikke forbundet med hypocellularitet eller knoglemarvsdysplasi. Tværtimod er knoglemarven rig på celler med undtagelse af sygdoms sene stadier. Ifølge G.Janka har 2/3 af 65 patienter ingen ændringer i knoglemarven, eller der er specifikke ændringer uden forstyrrelse af modning og hypo-cellulens. Fænomenet hæmagocytose findes ikke hos alle patienter, og ofte kan kun gentagne undersøgelser af knoglemarv og andre berørte organer registrere hemophagocytiske celler.

Diagnose af lymfogycytose

[25], [26]

Behandling gemofagocitarnogo lymfogychiocytose

I de aller fleste tilfælde er sygdommen dødelig. I en af de første anmeldelser på hæmagocytisk lymfogystyocytose blev det rapporteret, at den gennemsnitlige forventede levetid fra det øjeblik de første tegn på sygdommen opstår, er ca. 6-8 uger. Før indførelsen af moderne protokoller for kemo- og immunosuppressiv terapi og TCM / TSCA var den gennemsnitlige forventede levetid 2-3 måneder.

Ifølge G. Janka, der blev fremlagt i en litteraturrevurdering i 1983, døde 40 af 101 patienter i sygdommens første måned, en anden 20 i den anden måned af sygdommen, kun 12% af patienterne boede mere end seks måneder, kun 3 børn overlevede.

Den første reelle terapeutiske succes i hæmagocytisk lymfogystyocytose var anvendelsen af epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) hos 2 børn, hvilket tillod fuldstændig remission (1980). I fremtiden udviklede begge børn imidlertid et tilbagefald med CNS-skader, hvilket endte med et dødbringende resultat efter 6 måneder og 2 år efter diagnosen. Som følge af, at VP-16 ikke trænger ind i hemato-zvecephalic barrieren. A. Fischeretal. I 1985 kombineret behandling af fire børn VP-16, steroider i kombination med intratekal administration af methotrexat eller kranial bestråling. Alle fire børn på tidspunktet for offentliggørelsen var i remission med en katamnesis på 13-27 måneder.

Behandling af lymfogycytose