Behandling af lymfohistiocytose

I langt de fleste tilfælde er sygdommen dødelig. En af de første oversigter over hæmofagocytisk lymfohistiocytose rapporterede, at den gennemsnitlige overlevelse fra sygdommens debut var cirka 6-8 uger. Før introduktionen af moderne kemo- og immunsuppressive behandlingsprotokoller og BMT/HSCT var den gennemsnitlige overlevelse 2-3 måneder.

Ifølge G. Jankas data, præsenteret i en litteraturgennemgang i 1983, døde 40 ud af 101 patienter i løbet af den første måned af sygdommen, yderligere 20 i den anden måned af sygdommen, kun 12% af patienterne levede mere end seks måneder, kun 3 børn overlevede.

Den første virkelige terapeutiske succes inden for hæmofagocytisk lymfohistiocytose var brugen af epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) hos 2 børn, hvilket muliggjorde fuldstændig remission (1980). Senere udviklede begge børn dog et tilbagefald med CNS-skade, som endte med døden 6 måneder og 2 år efter diagnosen. Baseret på det faktum, at VP-16 ikke trænger ind i blod-hjerne-barrieren, udførte A. Fischer et al. i 1985 en kombineret behandling af fire børn med VP-16, steroider i kombination med intratekal methotrexat eller kraniel bestråling. Alle fire børn var i remission på tidspunktet for offentliggørelsen med en opfølgning på 13-27 måneder.

Brugen af høje doser af epipodophyllotoxin-derivater på grund af muligheden for at udvikle sekundære tumorer er genstand for diskussion, men til dato er der kun én rapport i litteraturen om udviklingen af myelodysplastisk syndrom (MDS) hos et barn med primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose, der modtog i alt 6,9 g/m2 etoposid administreret intravenøst og 13,6 g/m2 oralt, samt 3,4 g/m2 ^teniposid. Derudover er risikoen for at dø af hæmofagocytisk lymfohistiocytose meget højere end muligheden for at udvikle en sekundær tumor i fremtiden, så etoposid forbliver det grundlæggende lægemiddel til behandling af lymfohistiocytose.

I 1993 rapporterede JL Stephan om succesfuld brug af immunsuppressive lægemidler, angiotensin-deficient globulin (ATG) og cyclosporin A, hos patienter med primær lymfohistiocytose. Remission blev opnået hos 5 ud af 6 børn, der fik ATG og cyclosporin A, og én patient døde af alvorlig progressiv CNS-skade. Yderligere forbedring af behandlingsprotokoller var forbundet med inkluderingen af immunsuppressive lægemidler - cyclosporin A og ATG, inklusive sidstnævnte - som en af komponenterne (sammen med busulfan og cyclophosphamid) i prætransplantationsbehandlingen.

Det skal bemærkes, at på trods af den høje sandsynlighed for at opnå klinisk remission ved brug af kombineret immunsuppressiv behandling, forbliver individuelle kliniske eller biologiske tegn på sygdommen altid til stede (hepato- eller splenomegali, anæmi, hypertriglyceridæmi, nedsat aktivitet af NK-celler, forhøjet niveau af aktiverede lymfocytter i blodet osv.), hvilket ikke tillader os at tale om fuldstændig, men kun delvis remission af hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Den eneste radikale behandlingsmetode er knoglemarvstransplantation fra en allogen donor.

I øjeblikket foreslås to terapeutiske muligheder til induktion af remission ved primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose: HLH-94-protokollen, inklusive etoposid, dexamethason, cyclosporin A og intratekal methotrexat, eller protokollen foreslået i 1997 af N. Oabado fra Necker Hospital i Paris (protokol anbefalet af ESID/EBMT-arbejdsgruppen), inklusive methylprednisolon, cyclosporin A, ATG og intratekal methotrexat og depomedrol. Begge protokoller indebærer efterfølgende obligatorisk allogen BMT/HSCT fra en beslægtet kompatibel eller alternativ - inkompatibel beslægtet eller kompatibel ubeslægtet - donor.

HLH Therapy Protocol (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Siden diagnosen:

1. Methylprednisolon:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/dag i 2 administrationer (48 timer);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/d (48 timer);
• d 4: 2 mg/kg/d,
• derefter gradvis reduktion indtil ophør, hvis sygdommen er under kontrol (inden for 1 måned).

2. ATG-kanin:

• 10 mg/kg/dag dagligt i 5 dage;
• som en intravenøs infusion over 6-8 timer (50 ml 5% glukose pr. 25 mg ATG), startende på D1.

3. Cyclosporin A:

• debut 48-72 timer efter påbegyndelse af ATG;
• 3 mg/kg/dag som kontinuerlig intravenøs infusion indtil et cyclosporinæminiveau på 200 ng/ml er opnået; oral behandling hvis muligt.

4. Intratekal MTX:

Doser: Alder:

6 mg / 0-1 år

8 mg / 1-2 år

10 mg / 2-3 år

12 mg / 3 år

+ Depomedrol 20 mg eller dexa i den passende dosis

4. Intratekal behandlingsregime:

• når centralnervesystemet er involveret:
  • 2 gange om ugen i 2 uger
  • 1 gang om ugen i 1 uge
  • Tilpas derefter afhængigt af responsen: som regel én gang om ugen indtil HSCT;
• i mangel af CNS-involvering:
  • En gang hver 6. uge, op til HSCT
  • Intratekal behandling seponeres, hvis HSCT ikke er planlagt i den nærmeste fremtid.
  • Ikke mere end 8 IT-injektioner.

I 2002 opsummerede International Society for the Study of Histiocytic Diseases resultaterne af protokollen. Hos 88 ud af 113 analyserede patienter var behandlingen effektiv: patienterne overlevede indtil HSCT eller forblev i remission på tidspunktet for den sidste observation. Imponerende data blev offentliggjort i 2006 af Chardin M et al. (en fransk forskergruppe ledet af A. Fischer fra Necker-Enfants Malades hospitalet) vedrørende analysen af resultaterne af HSCT hos 48 patienter med HLH fra både beslægtede og alternative donorer, som blev udført på deres center. Den samlede overlevelse var 58,5% (median opfølgningstid 5,8 år, maksimal opfølgningsperiode 20 år). Ifølge forfatterne har patienter i den aktive fase af sygdommen, der modtager HSCT fra en haploidentisk donor, en dårligere prognose, da HLH under disse tilstande er forbundet med en højere hyppighed af transplantatafstødning. Tolv patienter modtog 2 transplantationer hver på grund af afstødning (n = 7) eller sekundært transplantattab, der førte til HLH-tilbagefald (n < 5). Stabil remission blev opnået hos alle patienter med donorkimærisme >20% (af leukocytter). Det er også gentagne gange tidligere blevet understreget, at for patienter med HLH (i modsætning til de fleste andre indikationer for HSCT) er blandet kimærisme tilstrækkelig til at opretholde remission og forhindre tilbagefald af lymfocyt-/makrofagaktiveringssyndrom. Hvad angår de sene effekter efter HSCT, havde kun 2 ud af 28 overlevende patienter (7%) milde neurologiske lidelser. Denne undersøgelse bekræfter lægernes opfattelse af, at HSCT i øjeblikket er den eneste radikale metode til HLH-behandling, uanset tilstedeværelsen eller fraværet af en "ideel", dvs. HLA-kompatibel, beslægtet donor.