Diagnose af lymfohistiocytose

De vigtigste laboratoriekarakteristika for lymfohistiocytose er: ændringer i det perifere blodbillede, nogle biokemiske parametre og moderat pleocytose af cerebrospinalvæsken af lymfocytisk-monocytisk natur. Anæmi og trombocytopeni påvises oftest. Anæmi er normalt normocytisk med utilstrækkelig retikulocytose forårsaget af intramedullær destruktion af røde blodlegemer og den hæmmende effekt af TNF. Trombocytopeni er et mere diagnostisk signifikant element, der giver os mulighed for at vurdere graden af syndromets aktivitet og behandlingens aktivitet. Antallet af leukocytter kan variere, men leukopeni med et neutrofilniveau på mindre end 1 tusind pr. μl påvises oftest; atypiske lymfocytter med hyperbasofil cytoplasma påvises ofte i leukocytformlen.

Perifer blodcytopeni er normalt ikke forbundet med hypocellularitet eller dysplasi i knoglemarven. Tværtimod er knoglemarven rig på cellulære elementer, eksklusive sene stadier af sygdommen. Ifølge G. Janka viser 2/3 ud af 65 patienter ingen ændringer i knoglemarven eller specifikke ændringer uden forstyrrelse af modning og hypocellularitet. Fænomenet hæmofagocytose påvises ikke hos alle patienter, og ofte tillader kun gentagne undersøgelser af knoglemarven og andre berørte organer at påvise hæmofagocytiske celler.

Ændringer i blodets biokemiske sammensætning er mere forskelligartede. De dominerende blandt dem er indikatorer, der karakteriserer forstyrrelser i lipidmetabolisme og leverfunktion. Således er forstyrrelser i lipidmetabolisme, der opdages hos 90-100% af patienterne, indikeret af hyperlipidæmi på grund af en stigning i niveauet af triglycerider, en stigning i andelen af prælipoproteiner med meget lav densitet af type IV eller V og et fald i lipoproteiner med høj densitet, hvilket sandsynligvis er forbundet med undertrykkelsen af TMF-syntese af lipoproteinlipase, som er nødvendig for implementering af lipidhydrolyse af triglycerider. Et forhøjet niveau af triglycerider er et pålideligt kriterium for sygdomsaktivitet.

Hyppigheden af hypertransaminæmi (5-10 gange normen) og hyperbilirubinæmi (op til 20 gange normen), stigende efterhånden som sygdommen skrider frem, påvises hos 30-90% af børn. Almindelige ændringer, der er karakteristiske for forskellige inflammatoriske processer, er ofte til stede, såsom forhøjede niveauer af ferritin, laktatdehydrogenase (LDH), hyponatriæmi og hypoproteinæmi/hypoalbuminæmi.

Af hæmostasesystemets parametre er et fald i fibrinogenniveauer diagnostisk signifikant, idet det opdages i de tidlige stadier af sygdommen hos 74-83% af børnene. Hypofibrinogenæmi er formodentlig forbundet med øget produktion af plasmagenaktivatorer af makrofager. Samtidig detekteres der normalt ikke abnormiteter i koagulogramparametre, der giver mistanke om DIC-syndrom eller mangel på protrombinkompleksfaktorer. Hæmoragisk syndrom ved hæmofagocytisk lymfohistiocytose er forårsaget af trombocytopeni og hypofibrinogenæmi.

Immunologiske lidelser er repræsenteret ved et fald i aktiviteten af cellulær cytotoksicitet, primært på grund af et fald i aktiviteten af NK-celler. Under remission kan deres funktion delvist normaliseres, men genoprettes først fuldt ud efter BMT. I sygdommens aktive fase bestemmes et øget antal aktiverede lymfocytter (CD25+HLA-DR+) og cytokiner (IFNy, TNF, opløselige receptorer IL-2, 1L-J, C-6) i blodet.

Patomorfologiske ændringer

Det morfologiske substrat for lymfohistiocytose er diffus lymfohistiocytisk infiltration med hæmofagocytose, hovedsageligt i knoglemarv, milt, lymfeknuder, centralnervesystem, lever og thymus.

Histiocytter bærer markører for modne almindelige makrofager og udviser ingen cytologiske tegn på malignitet eller øget mitotisk aktivitet. Hæmofagocytose er det primære, men uspecifikke patomorfologiske tegn på hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Histopatologisk vurdering er vanskelig hos 30-50% af patienterne på grund af fraværet af hæmofagocytose i de tidlige stadier af sygdommen eller dens forsvinden under påvirkning af terapi. Nogle forfattere forbinder graden af lymfohistiocytisk infiltration og tilstedeværelsen af hæmofagocytose med patientens alder og sygdommens varighed.

Som regel undersøges knoglemarven rettidigt i betragtning af tilstedeværelsen af cytopeni og splenomegali, som er obligatoriske tegn på hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Under den indledende undersøgelse af knoglemarven påvises hæmofagocytose kun hos 30-50% af patienterne. Trepanobiopsy er obligatorisk i tilfælde af negative resultater af knoglemarvspunktur, men dens diagnostiske muligheder er også begrænsede. I "fremskredne" stadier af sygdommen reduceres knoglemarvens cellularitet mærkbart, hvilket fejlagtigt kan fortolkes til fordel for regenerative blodsygdomme eller tages som en bivirkning af kemoterapi.

Hæmofagocytose påvises også sjældent i lymfeknuder, med undtagelse af sygdommens sene stadier. De diagnostiske muligheder for morfologisk undersøgelse af leveren er ret begrænsede: hæmofagocytose påvises sjældent, proliferation af Kupffer-celler er moderat, men det generelle histologiske billede, der minder om kronisk persisterende hepatitis, kan i nærvær af andre manifestationer af sygdommen blive et vigtigt yderligere kriterium for hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Hæmofagocytisk aktivitet påvises næsten altid i milten, men på grund af tekniske vanskeligheder udføres miltbiopsi ekstremt sjældent.

Med ret levende og hyppige neurologiske symptomer er dens morfologiske basis normalt repræsenteret ved lymfohistiocytisk infiltration af meninges og hjernesubstans. I sig selv er den blottet for specifikke tegn. Hæmofagocytose er ikke altid udtalt; i særligt alvorlige tilfælde detekteres flere foci af hjernesubstansnekrose uden udtalt vaskulær okklusion.

I andre organer opdages billedet af hæmofagocytose sjældent.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnostik

Som vist ovenfor er det ekstremt vanskeligt at objektivere den formodede diagnose af hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Vanskeligheden ved diagnosen er forbundet med manglen på specifikke kliniske og laboratoriemæssige symptomer. At stille en diagnose kræver en omhyggelig og omfattende vurdering af alle anamnestiske, kliniske, laboratoriemæssige og morfologiske data.

I betragtning af manglen på patognomoniske tegn på sygdommen foreslog International Society for the Study of Histiocytic Diseases følgende diagnostiske kriterier (1991).

Diagnostiske kriterier for hæmofagocytisk lymfohistiocytose, 1991.

Kliniske kriterier:

1. Feber over 7 dage > 38,5 grader.
2. Splenomegali 3 cm eller mere fra under ribbekanten.

Laboratoriekriterier:

1. 1. Perifer blodcytopeni med skade på mindst 2 bakterier i fravær af hypocellularitet eller myelodysplastiske forandringer i knoglemarven: (hæmoglobin mindre end 90 g/l, blodplader mindre end 100 x 109 ^/ l, neutrofiler mindre end 1,0 x 109 ^/ l).
2. 2. Hypertrigleciridæmi og/eller hypofibrinogenæmi (trigleciridæmi > 2,0 mmol/l; fibrinogen < 1,5 g/l).

Histopatologiske kriterier:

1. Hæmofagocytose i knoglemarv, milt eller lymfeknuder.
2. Ingen tegn på malignitet.

Bemærk: Diagnosen familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose stilles kun i nærværelse af en familiehistorie eller i blodsbesiddende ægteskaber.

Kommentarer: Tilstedeværelsen af mononukleær pleocytose i cerebrospinalvæsken, et histologisk billede i leveren af den kronisk persisterende hepatitis-type og nedsat aktivitet af naturlige dræbere kan anvendes som yderligere kriterier. Andre kliniske og laboratoriemæssige tegn, som i kombination med andre symptomer kan indikere til fordel for diagnosen hæmofagocytisk lymfohistiocytose, er følgende: neurologiske symptomer af meningoencephalitis-typen, lymfadenopati, gulsot, udslæt, forhøjede leverenzymer, hyperferritinæmi, hypoproteinæmi, hyponatriæmi. Hvis der ikke findes manifestationer af hæmofagocytose, er det nødvendigt at fortsætte søgningen efter morfologisk bekræftelse. Akkumuleret erfaring viser, at hvis punktur og/eller trefinbiopsi af knoglemarv ikke er diagnostisk, er det nødvendigt at udføre en punkturbiopsi af et andet organ (milt eller lymfeknude), og gentagne knoglemarvsundersøgelser er berettigede for at bekræfte diagnosen.

Ifølge disse diagnostiske kriterier kræves der 5 kriterier for at diagnosticere primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose: feber, cytopeni (i 2 ud af 3 linjer), splenomegali, hypertriglyceridæmi og/eller hypofibrinogenæmi og hæmofagocytose. En positiv familiehistorie eller et blodsbeslægtet ægteskab er påkrævet for at bekræfte sygdommens familiære form.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Differentialdiagnostik

Rækken af sygdomme, der adskiller sig fra hæmofagocytisk lymfohistiocytose, er ret bred. Disse er virusinfektioner, bakterieinfektioner, leishmaniasis; blodsygdomme - hæmolytisk og aplastisk anæmi, myelodysplastisk syndrom, kombinerede immundefekter. Hæmofagocytisk lymfohistiocytose kan også forekomme under dække af alvorlige CNS-læsioner.

Ved differentialdiagnose med histiocytose og andre typer bør man være mest opmærksom på varianten af Langerhans cellehistiocytose, som forekommer ved multisystemlæsioner. Både hæmofagocytisk lymfohistiocytose og multisystemvarianten af hæmofagocytisk lymfohistiocytose rammer spædbørn og små børn, men der er altid ingen familiehistorie med hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Af de kliniske forskelle er de mest karakteristiske knoglelæsioner ved hæmofagocytisk lymfohistiocytose, som aldrig findes ved hæmofagocytisk lymfohistiocytose, og et karakteristisk udslæt (som seborré), som heller ikke forekommer ved lymfohistiocytose. CNS-skade, som forekommer i 80% af tilfældene ved hæmofagocytisk lymfohistiocytose, er ekstremt sjælden ved hæmofagocytisk lymfohistiocytose. En af de mest pålidelige forskelle mellem PHHLH og LCH er de morfologiske og immunhistokemiske karakteristika. I infiltratet ved hæmofagocytisk lymfohistiocytose er der monoklonal proliferation af CL, der er ingen blanding af lymfocytter og histiocytter, samt tegn på lymfoid atrofi og hæmofagocytose. Cellerne indeholder CDla-antigen, S-100-protein, Brenbek-granuler.

[ 14 ], [ 15 ]